伊尼妥單抗聯(lián)合吡咯替尼、長春瑞濱治療原發(fā)耐藥的HR+/HER2+晚期乳腺癌1例報道

桂秀娟，趙健麗，丁林瀟瀟，柴潔，姚和瑞，汪穎

（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院乳腺腫瘤中心，廣州 510220）

人表皮生長因子受體2陽性（human epidermal growth factor receptor 2 positive，HER2+）乳腺癌占所有乳腺癌的15%～20%，其惡性程度高，易發(fā)生侵襲轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差［1］。HER2+乳腺癌中50%患者為激素受體陽性（hormone receptor positive，HR+），即雙陽性或三陽性乳腺癌［2］。目前，美國臨床腫瘤學(xué)會臨床實踐指南［3］對HR+/HER2+轉(zhuǎn)移乳腺癌優(yōu)先推薦抗HER2靶向聯(lián)合化療。盡管抗HER2靶向藥物使患者的預(yù)后得到改善，但大部分患者仍會發(fā)生耐藥而導(dǎo)致疾病進(jìn)展［4］。

伊尼妥單抗（賽普汀）是我國自主研發(fā)的抗HER2人源化單克隆抗體，具有與曲妥珠單抗相同的HER2抗原結(jié)合親和力和更強(qiáng)的依賴于抗體細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（antibody-dependent cellular cytotoxicity，ADCC）。我院1例晚期HR+/HER2+乳腺癌患者采用伊尼妥單抗聯(lián)合吡咯替尼、長春瑞濱治療后達(dá)到臨床完全緩解（complete response，CR），治療效果顯著，現(xiàn)報道如下：

1 臨床資料

患者，女，55歲，2019年12月4日因“右乳腺癌術(shù)后4年余，胸悶伴氣促1周”于我院乳腺腫瘤中心住院治療。查體結(jié)果：ECOG評分2分；右乳缺如，右側(cè)胸壁可見長約13 cm手術(shù)切口，愈合可；左乳未觸及腫物，雙側(cè)腋窩、鎖骨上下未觸及腫大淋巴結(jié)。右下肺叩診呈濁音，右下肺未聞及明顯呼吸音，左肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。既往有高血壓病史10余年，否認(rèn)腫瘤家族史。

2015年11月10日因“乳腺癌”在外院行右乳腺癌改良根治術(shù)+右側(cè)腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后病理結(jié)果顯示右乳浸潤性導(dǎo)管癌Ⅱ級，腫物最大徑2.0 cm，右側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（3/10）。免疫組化結(jié)果顯示，ER（+）、PR（+）、HER2（3+）、ki67（30%）。術(shù)后給予TCbH方案（脂質(zhì)體紫杉醇175 mg/m2；卡鉑AUC=6；曲妥珠單抗首次8 mg/kg，后續(xù)6 mg/kg）化療，共6個療程。后序貫曲妥珠單抗輔助治療滿1年（末次使用時間2016年12月），并行右胸壁+右鎖骨區(qū)輔助放療（50 Gy/25 F）及來曲唑輔助內(nèi)分泌治療（2016年5月至2019年12月）。

我院檢查結(jié)果顯示，胸部X線顯示右側(cè)胸腔積液、積氣，右肺壓縮30%（圖1A）。白蛋白28 g/L；CA153 253.8 U/mL，CA125 49.7 U/mL。右側(cè)胸腔閉式引流、補(bǔ)充白蛋白后氣促癥狀好轉(zhuǎn)。12月6日復(fù)查結(jié)果顯示，右側(cè)肺、胸膜多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移，右側(cè)胸腔少量積液（圖1B）。骨掃描及頭MR檢查未見異常。

圖1 胸部X片及胸腹部CT影像結(jié)果

建議患者行胸膜結(jié)節(jié)穿刺活檢，患者拒絕。綜合外院右側(cè)乳腺癌手術(shù)標(biāo)本病理結(jié)果［右側(cè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌，Ⅱ級，未見明確脈管內(nèi)癌栓及神經(jīng)侵犯；右側(cè)腋窩淋巴結(jié)見癌轉(zhuǎn)移（3/10）］及免疫組化結(jié)果［ER約30%（+）、PR約10%（+）、P53（-）、CerbB2（3+）、Ki-67約20%（+）、E-cadherin膜（+）］，患者診斷為右側(cè)乳腺癌術(shù)后多發(fā)肺、胸膜轉(zhuǎn)移，Ⅳ期，HR+/HER2+型。患者無病生存期（disease-free survival，DFS）為4年。遵循中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南［5］推薦制定出一線治療方案——TXH方案（多西他賽+卡培他濱+曲妥珠單抗，多西他賽75 mg/m2；希羅達(dá)1 000 mg/m2，2次/d，第1天至第14天；曲妥珠單抗首次8 mg/kg，然后6 mg/kg）。治療3個療程后，肺、胸膜轉(zhuǎn)移病灶明顯減少、縮?。▓D2A、2B），療效評估為部分緩解（partial response，PR）；6個療程后持續(xù)PR（圖2C）。然后繼續(xù)卡培他濱聯(lián)合曲妥珠單抗維持治療至2020年12月，期間評估仍為PR。

圖2 患者治療期間療效評估影像結(jié)果

由于患者使用卡培他濱期間反復(fù)出現(xiàn)Ⅲ級手足綜合征，不能耐受其不良反應(yīng)，并拒絕繼續(xù)靜脈用藥，故2020年12月20日開始給予吡咯替尼（400 mg口服，1次/d）聯(lián)合氟維司群（500 mg 肌注）方案維持治療。2021年4月再次出現(xiàn)胸悶、氣促來我院就診。胸部CT結(jié)果顯示右側(cè)胸腔大量積液（圖3A）。CA153 238.3 U/mL，CA125 129.3 U/mL。2021年4月30日右側(cè)胸腔穿刺置管引流并胸水脫落細(xì)胞學(xué)檢查，涂片及切片見少量腺癌細(xì)胞（量少未能進(jìn)行免疫組化）。2021年5月6復(fù)查CT顯示右側(cè)肺、胸膜新發(fā)轉(zhuǎn)移瘤（圖3B）。療效評估結(jié)果顯示，一線無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為16個月?；颊卟≡钪饕诜渭靶啬?，ECOG評分1分，吡咯替尼聯(lián)合氟維司群維持4個月后出現(xiàn)進(jìn)展。制定的二線治療方案為伊尼妥單抗+吡咯替尼+長春瑞濱。

圖3 患者胸部CT檢查結(jié)果

患者于2021年5月7日開始伊尼妥單抗（首次8 mg/kg，后續(xù)6 mg/kg）+吡咯替尼（400 mg，1次/d）+長春瑞濱（25 mg/m2，第1天和第8天）方案治療。3個療程后復(fù)查顯示肺、胸膜轉(zhuǎn)移灶明顯減少、縮小，腫瘤指標(biāo)顯著下降，療效評估為PR。6個療程后評估肺、胸膜轉(zhuǎn)移病灶未見顯示，腫瘤指標(biāo)達(dá)正常，療效評估為CR?？紤]患者用藥便捷性，第9個療程開始調(diào)整長春瑞濱使用方法（25 mg/m2，靜脈給藥，第1天；80 mg/m2，口服，第8天）。然后定期復(fù)查，療效評估為持續(xù)CR，患者上述方案已治療18個療程，PFS達(dá)14個月，并且還在持續(xù)獲益中，見圖4、表1。不良反應(yīng)主要為Ⅰ度骨髓抑制及2級腹瀉，安全性及耐受性較好。

表1 患者治療期間腫瘤指標(biāo)比較

圖4 患者治療期間療效評估CT影像結(jié)果

2 討論

2020年全球癌癥統(tǒng)計［6］顯示乳腺癌新發(fā)病例高達(dá)230萬例，位居全球首位。HR+/HER2+乳腺癌約占所有轉(zhuǎn)移性乳腺癌的10%［7］。因同時受到HER2和雌激素兩條信號傳導(dǎo)通路的激活，且兩條通路存在交互作用，可能使腫瘤更易耐藥與進(jìn)展［8-9］。這類患者一般建議優(yōu)先考慮抗HER2靶向聯(lián)合化療，若不適合化療則考慮聯(lián)合內(nèi)分泌治療［3］。

曲妥珠單抗是首個獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)的抗HER2靶向藥物，2015年《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》對于臨床分期為Ⅱ期、ⅢA（僅T3、N1、M0）期、希望降期保乳的HER2+早期乳腺癌患者推薦曲妥珠單抗聯(lián)合化療的方案進(jìn)行新輔助治療。由于本例患者無保乳意愿并拒絕新輔助治療，故2015年11月行手術(shù)治療，術(shù)后采用標(biāo)準(zhǔn)的TCbH方案（曲妥珠單抗治療滿1年）輔助治療?；颊哂谛g(shù)后4年出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，屬于曲妥珠單抗敏感人群。SWAIN等［10］研究結(jié)果顯示曲妥珠聯(lián)合帕妥珠雙靶方案的總生存期（overall survival，OS）達(dá)57.1個月，較曲妥珠單靶方案提高了16.3個月（HR=0.69），因此，目前對于曲妥珠單抗敏感人群，曲帕雙靶聯(lián)合紫杉類方案是晚期HER2+乳腺癌的一線首選方案。

由于帕妥珠單抗藥物不可及及價格昂貴，2019年CSCO指南［5］對抗HER2一線治療的一級推薦為TXH方案。因此本研究患者一線采用了TXH方案，且療效達(dá)到PR。6個療程繼續(xù)XH方案（卡培他濱+曲妥珠單抗）維持治療半年，由于卡培他濱反復(fù)引起Ⅲ級手足綜合征，患者耐受性不佳，且患者拒絕靜脈用藥。歐洲晚期乳腺癌國際共識指南［11］指出，HR+/HER2+晚期乳腺癌一線治療有效后可考慮靶向聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案維持。吡咯替尼是我國研發(fā)的一類靶向作用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和HER2的不可逆雙重受體酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）。XU等［12］研究顯示，與拉帕替尼+卡培他濱相比，吡咯替尼+卡培他濱也可顯著延長PFS（12.5個月vs 6.8個月）。根據(jù)吡咯替尼優(yōu)越的療效及良好的安全性，2020年CSCO指南［13］推薦其用于晚期HER2+患者的二線治療。既往TOLANEY 等［14］研究證實阿貝西利+氟維司群+曲妥珠單抗與化療+曲妥珠單抗相比，可以顯著延長HR+/HER2+晚期乳腺癌患者的PFS（8.3個月vs 5.7個月，HR=0.673）。2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）公布了monarcHER研究的最終總生存結(jié)果，OS約延長1年（31.1個月vs 20.7個月，HR=0.71），安全性良好［15］，這提示內(nèi)分泌聯(lián)合抗HER2靶向治療模式在HR+/HER2+晚期乳腺癌中具有重要作用。既往有研究［16］顯示內(nèi)分泌治療與TKI靶向治療存在協(xié)同作用，2020年阿貝西利藥物還未在我國上市，因此為患者選擇了氟維司群聯(lián)合吡咯替尼的“免化療”維持治療方案，提高了患者的耐受性和依從性。

CORTéS等［17］發(fā)起的DESTINY-Breast 03研究是全球首個比較德喜曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）與恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）在既往接受過曲妥珠單抗和紫杉烷治療的HER2+轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗。結(jié)果顯示，T-DXd顯著提高了患者的PFS（25.1個月vs 7.2個月，HR=0.27）；OS數(shù)據(jù)尚未完整，但1年的生存率顯示出T-DXd有延長OS的明顯趨勢（94.1% vs 85.9%，HR=0.55），且不良反應(yīng)安全可控。基于該研究結(jié)果，2022年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［18］推薦T-DXd作為HER2+晚期乳腺癌二線治療標(biāo)準(zhǔn)方案。伊尼妥單抗是我國自主研發(fā)的創(chuàng)新抗HER2單抗，與曲妥珠單抗有相同的2個Fab段，F(xiàn)c段重鏈恒定區(qū)第359位、361位氨基酸優(yōu)化修飾。有研究［19］表明，伊尼妥單抗與曲妥珠單抗具有同樣抗HER2效果，同時具有更好的ADCC效應(yīng)。ADCC效應(yīng)是通過抗體Fab段識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞抗原表位，抗體Fc段與NK細(xì)胞的Fcγ受體結(jié)合、從而激活介導(dǎo)NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的一種免疫殺傷機(jī)制。RUGO等［20］研究顯示，Margetuximab與含曲妥珠單抗的治療相比，可降低24%疾病進(jìn)展風(fēng)險。該單抗同樣是對Fc段進(jìn)行了改構(gòu)，具有了更強(qiáng)的ADCC效應(yīng)并在一定程度上轉(zhuǎn)化為患者的生存獲益。邊莉等［21］發(fā)起的HOPES 研究顯示，伊尼妥單抗聯(lián)合化療一線治療HER2+復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效和安全性數(shù)據(jù)與曲妥珠單抗聯(lián)合化療的歷史研究數(shù)據(jù)相當(dāng)。2022年HOPES 研究［22］晚期一線亞組分析結(jié)果顯示，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移一線患者接受伊尼妥單抗聯(lián)合化療與化療比較，中位PFS顯著延長（11.1個月vs 3.3個月），疾病控制率（disease control rate，DCR）為93.8%，比對照組提高了34.4%。既往研究［23］顯示TKI靶向藥物可以顯著提高單抗的ADCC效應(yīng)。CURIGLIANO等［24］研究也證實圖卡替尼聯(lián)合曲妥珠單抗、卡培他濱方案與曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱方案相比可延長患者的PFS及OS，說明了小分子TKI聯(lián)合大分子單抗治療模式的優(yōu)效性。本例患者在接受吡咯替尼聯(lián)合氟維司群維持治療4個月后出現(xiàn)進(jìn)展，考慮其對吡咯替尼耐藥，但圖卡替尼藥物不可及；因此嘗試伊尼妥單抗+吡咯替尼+長春瑞濱二線方案，患者療效達(dá)到CR，PFS達(dá)14個月，且安全性可控，生活質(zhì)量得到保障。更強(qiáng)ADCC效應(yīng)的伊尼妥單抗聯(lián)合吡咯替尼分別結(jié)合腫瘤細(xì)胞內(nèi)外雙靶點來抑制HER2通路，起到協(xié)同增效作用，為吡咯替尼耐藥患者開拓了新的診療思路。

目前，臨床上對于HR+/HER2+復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療首選化療聯(lián)合抗HER2靶向治療，化療有效后可采用內(nèi)分泌聯(lián)合抗HER2靶向治療進(jìn)行維持，但對后線治療尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。臨床上強(qiáng)調(diào)個體化治療，即包括化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療等方案的組合序貫給藥?！癆DCC優(yōu)化伊尼妥單抗+吡咯替尼+化療”的治療模式可望成為HR+/HER2+乳腺癌二線治療的方案，其療效可期。隨著更多更強(qiáng)的抗HER2藥物（伊尼妥單抗、吡咯替尼、T-Dxd等）及內(nèi)分泌靶向藥物（CDK4/6抑制劑、PI3K抑制劑等）的出現(xiàn)，重新對藥物進(jìn)行排列組合以達(dá)到療效與安全性最大化顯得極為重要。最終哪種方案才是HR+/HER2+乳腺癌的最優(yōu)方案，需要更多的臨床研究進(jìn)一步論證。