全腦加或不加同期推量放療對大于3個腦轉(zhuǎn)移瘤的療效

周 略，李子煌，樊 娟，龔 龍，盛 陽，楊紅麗，李先明，唐 娜

南方科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院，暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，深圳市人民醫(yī)院1腫瘤放療科，2病理科，廣東深圳518020

約30%的腫瘤患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移［1］。腦轉(zhuǎn)移是腫瘤患者預(yù)后差的一個主要因素［2-3］，全腦放療（WBRT）可使生存期延長至6月［4-5］。對小于3個病灶的腦轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)和立體定向外科放療（SRS）是標(biāo)準(zhǔn)的治療的方式，其較WBRT療效更優(yōu)［6-8］；而對于大于3個腦轉(zhuǎn)移病灶的患者，考慮顱內(nèi)其它部位轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，往往選擇WBRT［9］。而WBRT的療效仍不理想［10-11］。對小于3個腦轉(zhuǎn)移的患者行全腦加SRS可增加療效，但會帶來腦壞死等副作用。研究顯示，該類患者予以WBRT加局部病灶同步推量放療（SIB）在提高療效的同時，并未增加腦壞死等副作用［12-15］；而對于大于3個轉(zhuǎn)移病灶的患者，尚無關(guān)于采用WBRT 加局部病灶SIB 的大型隨機(jī)研究。本研究回顧性分析了深圳市人民醫(yī)院腫瘤放療科對大于3個腦轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行WBRT及WBRT加局部病灶SIB的療效。相較于傳統(tǒng)的WBRT，本研究嘗試對大于3個轉(zhuǎn)移病灶的腦轉(zhuǎn)移患者在WBRT的基礎(chǔ)上對轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行同期推量，提高腫瘤局部的劑量，以期提高腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果。通過觀察WBRT加同步推量與WBRT對大于3個腦轉(zhuǎn)移灶患者的治療，了解其是否有生存優(yōu)勢及對生活質(zhì)量的影響，同時觀察其對腫瘤標(biāo)志物的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年7月～2020年7月就診于深圳市人民醫(yī)院腫瘤放療科的118例腦轉(zhuǎn)移瘤患者（表1）。按照治療方法的不同，將患者分為WBRT 組（n=62）和WBRT+SIB組（n=56）。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲；所有患者經(jīng)行顱腦增強MRI掃描；轉(zhuǎn)移病灶4～10個；明確的腫瘤病理診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：Karnofsky評分<70分；診斷腦轉(zhuǎn)移時預(yù)計生存時間<3月；既往有腦放療病史；腦干轉(zhuǎn)移；腦膜轉(zhuǎn)移；顱外病灶未控。

表1 患者臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of patients(n)

1.2 治療方法

1.2.1 WBRT 采用西門子大孔徑CT定位，3 mm層厚掃描，無需增強。靶區(qū)設(shè)計：臨床靶區(qū)為顱內(nèi)腦組織，計劃靶區(qū)為臨床靶區(qū)外擴(kuò)3 mm。放療劑量為30 Gy/10 F，1次/d，5次/周。采用三維或調(diào)強放射治療。

1.2.2 WBRT+SIB 采用西門子大孔徑CT定位，3 mm層厚增強掃描，如轉(zhuǎn)移瘤小于5 mm，則掃描層厚選取1～1.5 mm。融合同體位增強MRI圖像。靶區(qū)設(shè)計：腫瘤區(qū)MRI T1增強相所見轉(zhuǎn)移病灶，瘤周水腫不需包括在靶區(qū)內(nèi)。臨床靶區(qū)等同腫瘤區(qū)，計劃靶區(qū)為臨床靶區(qū)外擴(kuò)3 mm。放療劑量為，全腦30 Gy/10 F，對于轉(zhuǎn)移病灶直徑大于3 cm者同期推量10 Gy/10 F，總量至40 Gy/10 F；直徑小于3 cm者同期推量15 Gy/10 F，總量至45 Gy/10 F，100%的處方劑量包括95%的計劃靶區(qū)體積，計劃靶區(qū)Dmax<110%處方劑量。均為1次/d，5次/周。均采用保護(hù)海馬技術(shù)。采用調(diào)強放射治療或容積調(diào)強放射治療技術(shù)，放療均采用CBCT圖像引導(dǎo)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

所有患者均采用顱腦增強MRI隨診復(fù)查。復(fù)查及隨訪時間：放療結(jié)束后6～8周，此后每3～4月隨訪1次及復(fù)查1次MRI。隨訪的內(nèi)容包括毒副反應(yīng)、局部控制率及總生存率。毒副反應(yīng)采用CTCAE V4.0版標(biāo)準(zhǔn)。放療后3月內(nèi)的副反應(yīng)定義為急性毒副反應(yīng)，3月后的副反應(yīng)定義為晚期毒副反應(yīng)。

采用SPSS23軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用COX回歸模型進(jìn)行多因素分析，排除混雜因素干擾。對生存率采用Kaplan-Meier分析。非正態(tài)分布的無序定性資料以n(%)表示，組間對比采用卡方檢驗，單向有序定性資料采用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Medcalc軟件計算樣本量，取α=0.05，β=0.2。

2 結(jié)果

2.1 WBRT+SIB與WBRT副反應(yīng)的比較

WBRT組只有1例III級嗜睡的急性毒副反應(yīng)，該患者放療前就存在II級的嗜睡，放療后加重，其余急性毒副反應(yīng)均集中在I～I(xiàn)I級。WBRT+SIB組1例患者出現(xiàn)III度的急性惡心、嘔吐反應(yīng)，2例出現(xiàn)III度急性頭痛、頭暈反應(yīng)，其中1例患者同時出現(xiàn)上述兩種反應(yīng)，經(jīng)過脫水降顱壓對癥處理后均緩解；1例患者放療期間出現(xiàn)肌力III度下降，兩組所有急性毒副反應(yīng)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。WBRT組未出現(xiàn)III度以上晚期毒副反應(yīng)；WBRT+SIB組只有1例III級頭痛、頭暈的晚期毒副反應(yīng)，其余均為I、II級晚期毒副反應(yīng)（表2～3）。

表2 急性毒副反應(yīng)Tab.2 early reaction(n)

表3 晚期毒副反應(yīng)Tab.3 Late reaction(n)

2.2 WBRT+SIB與WBRT生存預(yù)后的對比

COX 回歸分析顯示，放療方式（WBRT+SIB、WBRT）（HR=0.68，95%CI: 0.42～0.82）及RPA 評 分（HR=0.49，95%CI: 0.32～0.74）是影響預(yù)后的獨立因素。在生存率上，WBRT+SIB組優(yōu)于WBRT組，兩者中位生存時間分別為10.7月和7.8月，1年生存率分別為32%和13%（P=0.02，圖1）。RPA 1分和RPA 2分兩者的中位生存時間分別為12.5月和8.0月，1年生存率分別為43%和16%（P=0.01，圖2）。RPA 1分者WBRT+SIB和WBRT中位生存時間分別為13.6月和10.5月，1年生存率分別為51%和28%（P=0.01，圖3）；RPA 2 分者WBRT+SIB和WBRT中位生存時間分別為9.3月和6.8月，1年生存率分別為18%和11%（P=0.39，圖4）。

圖1 WBRT+SIB與WBRT生存曲線圖Fig.1 Survival curve of WBRT+SIB and WBRT.

圖2 PRA 1分與2分患者生存曲線圖Fig.2 Survival curve of PRA 1 point and PRA 2 points.

圖3 PRA 1分患者WBRT+SIB與WBRT生存曲線圖Fig.3 Survival curve of WBRT+SIB and WBRT in patients with PRA 1 point.

圖4 PRA 2分患者WBRT+SIB與WBRT生存曲線圖Fig.4 Survival curve of WBRT+SIB and WBRT in patient with PRA 2 points.

2.3 WBRT+SIB與WBRT 對腫瘤標(biāo)志物的影響

對比兩種放療方式于放療前后患者腫瘤標(biāo)志物的變化，結(jié)果顯示兩種放療方式所觀察指標(biāo)如癌胚抗原（CEA）、CA125、CA199下降的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05，表4）。

表4 兩種放療前后腫瘤標(biāo)志物下降幅度Tab.4 Decrease of tumor markers before and after two kinds of radiotherapy(%,Mean±SD)

3 討論

腫瘤腦轉(zhuǎn)移是患者致死的主要病因之一，由于血腦屏障的緣故，藥物控制腦轉(zhuǎn)移瘤的作用有限，放療是腦轉(zhuǎn)移瘤的重要治療手段。有學(xué)者研究了1～3個腦轉(zhuǎn)移患者采用WBRT和WBRT+SRS治療的療效，結(jié)果顯示W(wǎng)BRT+SRS對單個腦轉(zhuǎn)移有著延長生存時間的優(yōu)勢，表明加強腫瘤局部的劑量可以延長這類患者的生存時間，提高生存率［16］。對于大于3個腦轉(zhuǎn)移病灶者，既往常規(guī)使用WBRT，但WBRT劑量偏低腫瘤局部控制率低，療效欠佳。本研究試圖在WBRT的基礎(chǔ)上對轉(zhuǎn)移病灶予以同期局部推量，以提高腫瘤局部劑量，達(dá)到提高腫瘤控制率及提高生存率，我們對比分析了大于3個腦轉(zhuǎn)移患者采用傳統(tǒng)WBRT和WBRT+SIB治療的效果，結(jié)果顯示W(wǎng)BRT+SIB的平均生存優(yōu)于單純WBRT，兩者中位生存時間分別為10.7月和7.8月，1年生存率分別為32%和13%（P=0.02）。隨著腫瘤治療的進(jìn)步，腦轉(zhuǎn)移患者的生存時間不斷延長，對于顱腦放療的副反應(yīng)越來越受到關(guān)注，本研究中WBRT+SIB 和WBRT兩者無論是急性毒副反應(yīng)還是晚期毒副反應(yīng)，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。對于WBRT加轉(zhuǎn)移病灶同步推量的患者能否降低WBRT的劑量以減輕副反應(yīng)，尤其是晚期毒副反應(yīng)仍需進(jìn)一步探索。有研究采取降低WBRT的劑量加轉(zhuǎn)移病灶同步推量的方式對腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行治療，結(jié)果顯示該方式在延長患者的生存時間上并無差異，但減輕了腦認(rèn)知功能障礙［17］。WBRT+SIB如何尋求最佳的全腦和補量劑量組合將是今后的研究方向。

隨著腫瘤個體化治療的到來，篩選合適的患者予以最佳的治療是探索重點。有研究對腦轉(zhuǎn)移患者按預(yù)后制作了RPA評分系統(tǒng)，并根據(jù)評分等級制定相對應(yīng)的治療推薦[18]。隨著對腫瘤特征及分子生物學(xué)研究的進(jìn)一步發(fā)展，衍生出了不同瘤種的評分系統(tǒng)［10,19-20］。其中加入分子指標(biāo)的肺癌評分系統(tǒng)Lung-molGPA，其3.5～4分者中位生存時間達(dá)到了46.8 月［21］。本研究也顯示RPA 1分者WBRT+SIB和WBRT中位生存時間分別為13.6 月和10.5 月，1 年生存率分別為51%和28%（P=0.01），RPA 2分者WBRT+SIB和WBRT中位生存時間分別為9.3 月和6.8 月，1 年生存率分別為18%和11%（P=0.39），可見WBRT+SIB在預(yù)后好的RPA 1分組中優(yōu)勢更明顯，但在RPA 2分組并未體現(xiàn)出生存獲益。

對于大于3個腦轉(zhuǎn)移患者的放射治療，WBRT是當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)治療方式。隨著放療技術(shù)的發(fā)展，SRS已在腦轉(zhuǎn)移中廣泛應(yīng)用，其在1～3個腦轉(zhuǎn)移灶的治療效果已獲得證明[22]，對大于3個腦轉(zhuǎn)移SRS的研究也在進(jìn)行中[23]。但SRS在多發(fā)腦轉(zhuǎn)移中的副反應(yīng)不容忽視，有研究顯示其放射性腦壞死的發(fā)生率在5.6%～13%［24-25］，放射性腦壞死嚴(yán)重影響患者的生活治療，如何提高腦轉(zhuǎn)移患者的治療效果同時減輕治療相關(guān)副作用逐步受到重視。近年來，大分割放療開始應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤，且顯示了其良好的效果及相對低的毒副作用［26］。本研究顯示，WBRT+SIB相較于單純WBRT并未明顯增加治療相關(guān)的毒副反應(yīng)，且在整個觀察過程中也未出現(xiàn)放射性腦壞死。因此，對于大于3個腦轉(zhuǎn)移灶的患者WBRT+SIB是一種值得探索的治療選擇。

血液學(xué)腫瘤標(biāo)志物，包括CEA、CA125、CA199、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等廣泛應(yīng)用于預(yù)測肺癌、乳腺癌、消化道腫瘤的治療效果和預(yù)后［27-30］。而對于腦轉(zhuǎn)移患者，如是腦膜轉(zhuǎn)移，常伴隨血液腫瘤增高。而對于腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移，確診時血液學(xué)腫瘤標(biāo)志物常無明顯增高的變化過程［31-35］。這可能與血腦屏障相關(guān)，腦膜轉(zhuǎn)移可能導(dǎo)致血腦屏障的屏障作用減弱，使得腫瘤標(biāo)記物更易進(jìn)入腦脊液并隨之進(jìn)入血液［36-37］。研究顯示，放療可破壞血腦屏障，增加血腦屏障的通透性，但何種放療方式及放療劑量的作用最明顯尚無定論［38-40］。本研究顯示，無論是WBRT還是WBRT+SIB對降低血液腫瘤標(biāo)志物的幅度均有限，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，也同樣表明腦轉(zhuǎn)移瘤可能由于血腦屏障的作用，其腫瘤標(biāo)志物的變化與腫瘤負(fù)荷及治療療效并不能相應(yīng)的反應(yīng)于血液循環(huán)里。

綜上，本研究初步探討了WBRT+SIB在治療大于3個腦轉(zhuǎn)移瘤的應(yīng)用，相較于傳統(tǒng)的全腦放療，其存在生存獲益，尤其是對于RPA 1分的患者，其生存獲益更明顯，同時并未明顯增加早晚期毒副作用，但仍需進(jìn)一步的前瞻性、隨機(jī)對照研究進(jìn)行驗證。