罕見病指南的制訂：現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)與機(jī)遇

周 奇，李沁原，劉雅莉，羅征秀，張衛(wèi)社，陳 彤，李國保，商洪才，楊克虎，張 波0，陳耀龍，張抒揚(yáng)，2

1蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心，蘭州 730000 2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院循證評價(jià)與指南研究創(chuàng)新單元 蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000 3中華醫(yī)學(xué)會雜志社指南與標(biāo)準(zhǔn)研究中心，北京 100052 4國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 401122 5國家兒童醫(yī)學(xué)中心 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)中心，北京 100045 6中南大學(xué)湘雅醫(yī)院婦產(chǎn)科，長沙 410008 7復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院血液科，上海 200040 8國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 深圳市第三人民醫(yī)院肺病三科，深圳 518112 9北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院中醫(yī)內(nèi)科學(xué) 教育部和北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100700 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 10藥劑科 11心內(nèi)科 12疑難重癥及罕見病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

罕見病(rare diseases)又稱“孤兒病”，是指發(fā)病率極低，患病人口數(shù)量極少的一組臨床異質(zhì)性疾病[1-2]。雖然每種罕見病的患者數(shù)量很少，但7000多種罕見病卻影響著全球6%～8%的人群。罕見病患者中，約1/4的人群需等待5～30年才被確診，而確診人群中僅5%的罕見病具有美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的可用于治療的藥物[3-6]。2019年我國罕見病調(diào)查研究顯示，54.6%的罕見病患者存在不同程度的殘疾，成年患者就業(yè)率僅為40%，而其收入的80%用于疾病管理[7]，罕見病帶來的一系列醫(yī)療及社會問題已成為目前國家和政府推進(jìn)“健康中國2030”戰(zhàn)略所面臨的巨大挑戰(zhàn)[8-9]。

自21世紀(jì)以來，我國雖推行了一系列罕見病相關(guān)政策法規(guī)以確保罕見病的醫(yī)療衛(wèi)生保障[10-11]，但目前罕見病患者數(shù)量仍高達(dá)2000萬以上[12-13]。臨床實(shí)踐指南(下文簡稱“指南”)作為臨床醫(yī)生進(jìn)行疾病診斷、合理用藥等過程的指導(dǎo)性文件，能夠提高醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量，改善患者健康結(jié)局。通過傳播高質(zhì)量的罕見病指南與實(shí)施具有成本效果的醫(yī)療干預(yù)和衛(wèi)生保健策略是解決該公共衛(wèi)生問題的重要舉措[14]。因此，本文將系統(tǒng)闡述國內(nèi)外罕見病指南的研究現(xiàn)狀、面臨的挑戰(zhàn)以及當(dāng)前的機(jī)遇，并在此基礎(chǔ)上提出推動(dòng)我國罕見病指南發(fā)展的思考與建議。

1 罕見病指南制訂研究現(xiàn)狀

1.1 國際罕見病指南研究現(xiàn)狀

2017年，Pavan等[15]針對277部罕見病指南進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：發(fā)布語種方面，罕見病指南以英語(32%，88部)、法語(31%，86部)和德語(29%，80部)為主，而中文指南僅有1部；疾病主題方面，腫瘤性疾病(26%，72部)、發(fā)育性疾病(14%，39部)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病(12%，33部)、風(fēng)濕性疾病(9%，25部)和血液系統(tǒng)疾病(6%，17部)指南占比較大；患病率分布方面，約20%的指南關(guān)注患病率為(10～100)/10萬的罕見病，僅2%的指南關(guān)注患病率<0.1/10萬的罕見病，即極為罕見的疾病；制訂機(jī)構(gòu)方面，法國國家衛(wèi)生管理局(French National Authority for Health，HAS)、法國國家癌癥研究所(French National Cancer Institute，INCa)和德國醫(yī)學(xué)科學(xué)社團(tuán)聯(lián)合會(Association of the Scientific Medical Societies in Germany，AWMF)是制訂罕見病指南的主要機(jī)構(gòu)。

2015年，Cassis等[16]對遺傳性神經(jīng)代謝障礙領(lǐng)域的55部罕見病指南進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，雖然遺傳性神經(jīng)代謝障礙領(lǐng)域指南的發(fā)表數(shù)量呈逐年增長趨勢，但相對于涵蓋700多種罕見病的遺傳性神經(jīng)代謝障礙領(lǐng)域而言，指南制訂數(shù)量相對較少。正如Pavan等[15]的研究結(jié)果所示，針對7000多種罕見病，2012—2015年全球僅發(fā)布了277部罕見病指南。在方法學(xué)質(zhì)量方面，遺傳性神經(jīng)代謝障礙領(lǐng)域指南的質(zhì)量逐年提高。進(jìn)一步比較罕見病指南與國際及國內(nèi)其他領(lǐng)域指南的質(zhì)量水平，發(fā)現(xiàn)罕見病指南的質(zhì)量略高于國際指南[17]，遠(yuǎn)高于國內(nèi)指南[18](圖1)。

圖1 罕見病指南與國際及國內(nèi)其他領(lǐng)域指南質(zhì)量比較

1.2 我國罕見病指南研究現(xiàn)狀

自1993年我國發(fā)布首部指南以來，截至2018年底，共發(fā)布指南984部，但其中針對罕見病的指南僅10部(1%)，關(guān)注的主題分別為肝豆?fàn)詈俗冃浴⒑嗤㈩D病、特發(fā)性肺纖維化、系統(tǒng)性硬化癥、肌萎縮側(cè)索硬化、擴(kuò)張型心肌病、血友病、假肥大型肌營養(yǎng)不良癥、肌病型糖原累積病、神經(jīng)系統(tǒng)線粒體病[18-19]。在指南走過的1/4世紀(jì)(1993—2018)中，雖然我國指南的數(shù)量和質(zhì)量整體呈逐年上升趨勢，但在罕見病指南領(lǐng)域發(fā)展極其緩慢且不均衡[18-19]。

為解決上述問題，2019年2月28日，國家衛(wèi)生健康委官網(wǎng)發(fā)布了《罕見病診療指南(2019年版)》[20]，為罕見病診療實(shí)踐提供了更多行之有效的規(guī)范化文件。這是我國首部罕見病診療指南合集，涵蓋121種罕見病。該罕見病診療指南是根據(jù)國家衛(wèi)生健康委等5個(gè)部門印發(fā)的《第一批罕見病目錄》，由國家衛(wèi)生健康委罕見病診療與保障專家委員會辦公室(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)牽頭制訂[20]。除此之外，中國研究型醫(yī)院學(xué)會罕見病分會和中華醫(yī)學(xué)會也陸續(xù)針對Gitelman綜合征、苯丙酮尿癥、血友病等罕見病制定了規(guī)范臨床診療行為的實(shí)踐指南[21-24]。

2 罕見病指南制訂面臨的挑戰(zhàn)

2.1 缺乏適用于罕見病指南制訂的手冊

2011年，德國衛(wèi)生質(zhì)量與療效研究所(Institute for Quality and Efficiency in Health Care，IQWiG)的一份關(guān)于“在制訂罕見病臨床實(shí)踐指南時(shí)應(yīng)考慮哪些類型的證據(jù)？”的分析報(bào)告指出[25]，在62部指南制訂手冊中，僅2006年3月法國國家衛(wèi)生管理局(French National Authority for Health，HAS)發(fā)布的指南制訂手冊是針對罕見病的[26]，而該指南制訂手冊僅以法語形式發(fā)表，主要服務(wù)于法國衛(wèi)生環(huán)境體系下的指南制訂，且未在其他國家驗(yàn)證，其普適性有待進(jìn)一步考量。除此之外，2017年，Selva等[27]也對指南制訂手冊進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)68部手冊中尚無針對罕見病指南制訂的手冊。此后，雖然歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(European Academy of Neurology，EAN)、罕見病最佳實(shí)踐項(xiàng)目工作組(RARE-Bestpractices)、歐洲參照協(xié)作網(wǎng)(European Reference Networks，ERNs)也相繼研發(fā)了針對罕見病指南制訂的指導(dǎo)手冊，但其僅適用于高收入的發(fā)達(dá)國家[28-30]。因此，在中低收入國家中，罕見病指南的制訂仍面臨挑戰(zhàn)。

2.2 缺乏具有罕見病診治經(jīng)驗(yàn)的專家

2021年，Li等[31]針對中國臨床醫(yī)生開展的一項(xiàng)罕見病認(rèn)知行為調(diào)查顯示，224名臨床醫(yī)生(83.5%的醫(yī)生來自三級甲等醫(yī)院)中僅5.3%充分了解自己所在領(lǐng)域的罕見病，80.1%的醫(yī)生曾疑似接診(接診次數(shù)<3次)過罕見病患者。2020年，Ramalle-Gómara等[32]針對132名臨床醫(yī)生的調(diào)查顯示，僅26.5%的臨床醫(yī)生在醫(yī)學(xué)本科階段接受過罕見病知識培訓(xùn)，僅40.9%的臨床醫(yī)生在近5年的醫(yī)學(xué)繼續(xù)教育中接受過罕見病知識培訓(xùn)。由于罕見病患者數(shù)量較少，臨床醫(yī)生缺乏相關(guān)救治經(jīng)驗(yàn)，指南工作組很難招募到具有豐富罕見病診治經(jīng)驗(yàn)的專家。

2.3 罕見病領(lǐng)域臨床研究數(shù)量少且質(zhì)量低

2022年，Xiang等[33]針對我國2013—2021年開展的331項(xiàng)罕見病臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些臨床試驗(yàn)僅覆蓋31種罕見病，占我國首批121種罕見病的1/4(31/121)。2016年，Dechartres等[34]針對ClinicalTrials.gov臨床試驗(yàn)注冊平臺完成的802項(xiàng)罕見病臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示這些臨床試驗(yàn)僅涵蓋1531種罕見病，占7000多種罕見病的1/5。2014年，Bell等[35]針對ClinicalTrials.gov注冊平臺的24 088項(xiàng)干預(yù)性臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示罕見病臨床試驗(yàn)共2759項(xiàng)，僅占臨床試驗(yàn)數(shù)量總體的1/10；相對于21 329項(xiàng)非罕見病臨床試驗(yàn)，2759項(xiàng)罕見病臨床試驗(yàn)中單臂臨床試驗(yàn)的占比更高(63.0%比29.6%)，而采用雙盲(18.0%比35.1%)、實(shí)際招募樣本量>100人(16.7%比39.0%)、實(shí)際招募樣本量>500人(1.0%比8.1%)的臨床試驗(yàn)占比更低。其中，難以招募患者、缺乏對自然病程的了解、人群樣本量小、臨床異質(zhì)性大和缺少更為敏感的結(jié)局指標(biāo)是罕見病臨床研究數(shù)量少且質(zhì)量低的主要影響因素[36]。

2.4 罕見病相關(guān)研究證據(jù)檢索困難

2010年，美國國家醫(yī)學(xué)圖書館(National Library of Medicine，NLM)發(fā)布了What’sNewfor2011MeSH?[37]，文件指出NLM醫(yī)學(xué)主題詞表(Medical Subject Headings，MeSH)中收錄的罕見病術(shù)語很少。為此，NLM開始與美國罕見病研究辦公室(Office of Rare Diseases Research，ORDR)合作，共同推進(jìn)罕見病MeSH詞的研發(fā)。此外，在Orphadata網(wǎng)站收錄的9408個(gè)罕見病臨床實(shí)體(clinical entity)中，僅18.6%(1753個(gè))的臨床實(shí)體被MeSH詞匯表收錄[38]。除此之外，Leadley等[39]研究發(fā)現(xiàn)，在制作罕見病患病率的系統(tǒng)評價(jià)時(shí)，由于罕見病的疾病分類和命名不規(guī)范，缺少或僅部分映射了某些疾病的術(shù)語概念，導(dǎo)致罕見病的文獻(xiàn)檢索與篩選較為困難。

2.5 缺乏規(guī)范的共識過程

2018年，Resemann等[40]針對11部罕見病指南的Delphi方法進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在形成Delphi問卷時(shí)，8部(73%)指南進(jìn)行了文獻(xiàn)檢索，為制訂指南提供了文獻(xiàn)依據(jù)，其中僅2部指南(18%)報(bào)告采用了系統(tǒng)檢索方法；設(shè)計(jì)Delphi問卷評判依據(jù)時(shí)，3部(27%)指南未描述采用的評分量表，5部(45%)指南報(bào)告采用了李克特量表；確定Delphi調(diào)查專家共識度方面，6部(55%)指南報(bào)告了共識標(biāo)準(zhǔn)，共涉及3種共識標(biāo)準(zhǔn)；Delphi調(diào)查結(jié)束后，5部(45%)指南未收集專家反饋意見。截至2018年年末，我國發(fā)布的罕見病指南中[18-19]，僅《中國擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南》提及推薦意見的共識過程，其他罕見病指南均缺乏對共識過程的闡述；《中國擴(kuò)張型心肌病診斷和治療指南》雖提及推薦意見的共識過程，但缺乏明確的共識標(biāo)準(zhǔn)[41]。

3 罕見病指南制訂面臨的機(jī)遇

3.1 罕見病相關(guān)組織和機(jī)構(gòu)的成立

1997年，法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究所正式成立了Orphanet組織，其主要目的是收集和提高罕見病知識，改善罕見病患者的診斷、護(hù)理和治療，目前Orphanet已逐漸發(fā)展為由40個(gè)國家組成的聯(lián)盟[42]。2013年，為促進(jìn)罕見病臨床管理的最佳實(shí)踐和知識共享，歐盟委員會資助了為期4年的“罕見病最佳實(shí)踐項(xiàng)目”[43]，同時(shí)成立了致力于罕見病指南方法學(xué)研究與實(shí)踐的RARE-Bestpractices聯(lián)盟[44]。除此之外，隨著中國研究型醫(yī)院學(xué)會罕見病分會和中國罕見病聯(lián)盟的成立，我國罕見病指南的制訂同樣也迎來了新的發(fā)展契機(jī)[21]。

3.2 罕見病臨床研究方法學(xué)的發(fā)展

將受試者隨機(jī)分配至兩個(gè)或多個(gè)治療組的傳統(tǒng)隨機(jī)對照試驗(yàn)是驗(yàn)證干預(yù)措施療效的金標(biāo)準(zhǔn)，然而在罕見病研究中，由于可入組的患者數(shù)量少、異質(zhì)性大、招募困難等諸多因素，難以按照常規(guī)開展研究方案，導(dǎo)致許多罕見病缺乏有效的治療手段[45-46]。近年來，隨著臨床研究方法學(xué)的不斷突破，為推進(jìn)罕見病臨床試驗(yàn)研究提供了新的契機(jī)。目前，罕見病領(lǐng)域臨床研究改進(jìn)策略主要分為以下3個(gè)方面[47-48]：(1)采用析因設(shè)計(jì)、序貫設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、N-of-1設(shè)計(jì)和基于效果反應(yīng)的適應(yīng)性隨機(jī)化設(shè)計(jì)等研究設(shè)計(jì)，從而最大程度地降低罕見病受試者的參與人數(shù)；(2)采用復(fù)合結(jié)局、連續(xù)性結(jié)局和多次重復(fù)測量等指標(biāo)反映療效，從而最大化地收集結(jié)局信息；(3)關(guān)注高危人群和采用基于效果反應(yīng)的適應(yīng)性隨機(jī)化設(shè)計(jì)，促進(jìn)人員的招募和保留。

3.3 罕見病證據(jù)獲取與綜合策略的研發(fā)

2016 年，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院聯(lián)合國內(nèi)19家具有較高罕見病診療研究水平的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和高校共同組成研究團(tuán)隊(duì)，建立中國國家罕見病注冊系統(tǒng) (National Rare Diseases Registry System of China，NRDRS)，為罕見病的診療提供高質(zhì)量的本土化證據(jù)[49]。2019年RARE-Bestpractices工作組提出了可用于罕見病指南制訂的證據(jù)綜合框架，彌補(bǔ)了罕見病指南制訂過程中遇到的“證據(jù)鴻溝”問題[50]。

證據(jù)綜合框架包括4種方法：(1)利用系統(tǒng)化的觀察表格(systematic observation forms)收集基于專家的證據(jù)：臨床醫(yī)生在罕見病診療臨床實(shí)踐中積累了大量經(jīng)驗(yàn)，通過結(jié)構(gòu)化的觀察表格將專家的臨床經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為指南專家組可參考的研究結(jié)果——“基于專家的證據(jù)”，對于罕見病而言也是支持推薦意見形成的重要來源。(2)病例注冊登記方法：該方法可作為已發(fā)表研究的補(bǔ)充證據(jù)，其相關(guān)數(shù)據(jù)可用于識別和探索罕見病亞組人群的特點(diǎn)，也可快速地為罕見病影響因素、自然病史、干預(yù)措施的療效等提供研究證據(jù)。高質(zhì)量的病例注冊登記研究同樣需要全面深入地收集數(shù)據(jù)，相當(dāng)于一個(gè)高質(zhì)量的觀察性研究。(3)采用間接的研究證據(jù)：在某些情況下，指南制訂者可能無法獲取某一臨床問題公開發(fā)表的直接證據(jù)，可考慮在研究對象、干預(yù)措施、對比措施和/或結(jié)局指標(biāo)等方面較為相似的研究中獲得間接證據(jù)。在罕見病研究中，難以獲得直接證據(jù)的情況下，間接證據(jù)顯得非常重要。(4)定性研究方法：患者偏好與價(jià)值觀、可接受性、可行性和可實(shí)施性等作為影響指南推薦強(qiáng)度的主要因素，在罕見病患者數(shù)量較少的條件下，開展大樣本定量研究調(diào)查存在巨大挑戰(zhàn)，因此通過定性研究方法(結(jié)構(gòu)式訪談、焦點(diǎn)小組等)獲取上述指南證據(jù)的影響因素較為適宜。

3.4 高質(zhì)量罕見病循證指南的涌現(xiàn)

2013年RARE-Bestpractices工作組與GRADE(Grading of Recommendations，Assessment，Development and Evaluations)工作組在意大利羅馬舉行了系列研討會，并初步討論、形成了基于GRADE系統(tǒng)制訂罕見病臨床實(shí)踐指南的方法[44]。而形成的上述GRADE方法，已被加拿大麥克馬斯特大學(xué)、RARE-Bestpractices 工作組、美國國家血友病基金會(National Hemophilia Foundation，NHF)和美國血液病學(xué)會(American Society of Hematology，ASH)等機(jī)構(gòu)成功應(yīng)用于血友病護(hù)理模式指南[51]、災(zāi)難性抗磷脂綜合征(catastro-phic antiphospholipid syndrome，CAPS)診療指南[52]及鐮狀細(xì)胞性貧血癥(sickle cell disease，SCD)指南[53]的制訂。隨著這些高質(zhì)量罕見病循證實(shí)踐指南的涌現(xiàn)，給未來其他罕見病指南的制訂提供了一系列寶貴經(jīng)驗(yàn)。

4 推動(dòng)我國罕見病指南制訂的思考與建議

4.1 研發(fā)適用于我國罕見病指南制訂的指導(dǎo)手冊

國際上眾多指南制訂機(jī)構(gòu)(如世界衛(wèi)生組織)均發(fā)布了相應(yīng)的指南制訂手冊以規(guī)范指南的制訂過程[54-56]，我國也于2022年發(fā)布了最新版《中國制訂/修訂臨床診療指南的指導(dǎo)原則(2022版)》[57]。然而，相對于常見病，罕見病指南在整個(gè)制訂過程中存在較大差異(尤其是專家組的建立、證據(jù)來源與證據(jù)綜合等方面)，現(xiàn)有的指南制訂手冊并不能很好地指導(dǎo)罕見病指南的制訂。因此，有必要從國家層面建立適用于我國罕見病指南制訂的指導(dǎo)手冊。

4.2 加強(qiáng)高素質(zhì)罕見病人才培養(yǎng)

罕見病患者數(shù)量少，臨床醫(yī)生缺乏相關(guān)救治經(jīng)驗(yàn)，從而可能延誤其及時(shí)診斷和治療。因此，衛(wèi)生行政管理部門應(yīng)組織開展罕見病專業(yè)化培訓(xùn)，舉辦罕見病相關(guān)學(xué)術(shù)研討會，加強(qiáng)罕見病臨床案例分享交流，強(qiáng)化臨床醫(yī)生對罕見病的再認(rèn)識，提高我國罕見病的診療水平。除此之外，應(yīng)在罕見病人才隊(duì)伍中引入合作機(jī)制，鼓勵(lì)人才協(xié)作創(chuàng)新，全方位推動(dòng)罕見病事業(yè)的發(fā)展，從而更好地開展高水平的罕見病研究，制訂高質(zhì)量的循證實(shí)踐指南，形成罕見病人才規(guī)范化培養(yǎng)體系[58]。

4.3 推進(jìn)罕見病研究規(guī)范化建設(shè)

受罕見病診療復(fù)雜性、單病種人數(shù)少等因素的影響，罕見病臨床研究的開展、病歷資料的收集、生物樣本的采集等均面臨較大挑戰(zhàn)，而生產(chǎn)本土化的罕見病證據(jù)是制訂符合我國國情的臨床實(shí)踐指南的基石[45，58]。因此，在藥品研發(fā)方面，我國應(yīng)進(jìn)一步完善罕見病藥品研發(fā)、注冊和審批等過程的政策措施，并采用科學(xué)的臨床研究設(shè)計(jì)方法(析因設(shè)計(jì)、序貫設(shè)計(jì)、交叉設(shè)計(jì)、N-of-1設(shè)計(jì)等)優(yōu)化罕見病臨床研究的開展[7，10]；健康醫(yī)療大數(shù)據(jù)建設(shè)方面，應(yīng)結(jié)合高通量測序、多組學(xué)信息采集和人工智能等技術(shù)，推進(jìn)我國罕見病注冊登記系統(tǒng)(National Rare Diseases Registry System，NRDRS)的建設(shè)，完善罕見病生物組學(xué)、臨床表型組學(xué)等多維度健康數(shù)據(jù)的規(guī)范化收集和管理[49]，最終為我國罕見病精準(zhǔn)分型、診斷、治療和預(yù)防提供本土化證據(jù)。

4.4 建立罕見病指南利益相關(guān)者網(wǎng)絡(luò)

制訂高質(zhì)量的循證實(shí)踐指南，除招募多學(xué)科臨床專家外，同樣需召集方法學(xué)家、經(jīng)濟(jì)學(xué)家和患者代表等利益相關(guān)者，多學(xué)科、多層次人員的參與可保證指南的制訂過程更加客觀，也使推薦意見更加周密和全面，并可在一定程度上減少潛在的利益沖突[59]。因此，未來應(yīng)基于當(dāng)前已有的罕見病組織和機(jī)構(gòu)(如中國研究型醫(yī)院學(xué)會罕見病分會、中國罕見病聯(lián)盟、Orphanet等)，不斷完善罕見病指南制訂的利益相關(guān)者網(wǎng)絡(luò)，整合各方資源和力量，有組織、有秩序地引導(dǎo)利益相關(guān)者共同參與一系列高質(zhì)量罕見病指南的制訂[21，42]。

4.5 加大罕見病領(lǐng)域基金資助

相對于常見病，罕見病受到醫(yī)療和社會領(lǐng)域的關(guān)注度較低，缺乏針對罕見病的專項(xiàng)基金。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2008—2018年間，國家自然科學(xué)基金委資助的罕見病項(xiàng)目僅43項(xiàng)(年均4項(xiàng)左右)[13]。罕見病藥物研發(fā)及指南制訂均需高額的經(jīng)費(fèi)投入[52]，面臨“缺醫(yī)少藥”的困境，國家層面應(yīng)合理布局科研基金項(xiàng)目，加大對罕見病領(lǐng)域的投入，助力罕見病新藥研發(fā)和指南制訂。

5 小結(jié)與展望

我國作為全世界人口最多的國家，罕見病人群基數(shù)大，疾病負(fù)擔(dān)重，制訂和實(shí)施高質(zhì)量的罕見病指南是解決該問題的重要舉措[12，14]。而罕見病指南的制訂是一項(xiàng)復(fù)雜而又系統(tǒng)化的工程，為確保制訂出高質(zhì)量、可信賴且符合我國罕見病診治需求的指南，需各級衛(wèi)生部門政策法規(guī)的支持以及利益相關(guān)方的共同參與。

雖然目前我國罕見病指南的制訂處于起步階段，可用于罕見病診療的指南覆蓋率低，但鑒于臨床研究方法學(xué)的發(fā)展以及國內(nèi)外罕見病相關(guān)組織和機(jī)構(gòu)的成立，為我國罕見病指南的制訂帶來了新的契機(jī)。未來，我國罕見病指南的制訂不僅需充分利用和整合現(xiàn)有新技術(shù)、新方法和平臺資源，而且需克服當(dāng)前存在的重重困難，秉持方法學(xué)創(chuàng)新與開放合作理念，助推我國罕見病事業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展。

作者貢獻(xiàn)：周奇、李沁原負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)提取、整理及論文初稿撰寫；劉雅莉、羅征秀、張衛(wèi)社、陳彤、李國保、商洪才、楊克虎、張波、張抒揚(yáng)負(fù)責(zé)論文初稿修訂；陳耀龍負(fù)責(zé)文章選題、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、團(tuán)隊(duì)組建、數(shù)據(jù)核查及論文修訂。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突