我國霉菌感染流行病學(xué)分析：多中心回顧性研究

張 麗，康 梅，陳中舉，曹存巍，馬 玲，朱 敏，金 炎，夏 云，褚云卓，劉文恩0，郭大文，黃 穎，段金菊，王俊瑞，徐雪松，馬筱玲，李 彬，廖 康，朱鵬飛，王 瑤，徐英春，明 亮

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科，北京 100730 2四川大學(xué)華西醫(yī)院實驗醫(yī)學(xué)科，成都 610041 3華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院檢驗科，武漢 430030 4廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，南寧 530021 5華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院檢驗科，武漢 430022 6復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院皮膚科真菌室，上海 200040 7山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院檢驗科，濟南 250021 8重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科，重慶 400016 9中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科，沈陽 110001 10中南大學(xué)湘雅醫(yī)院檢驗科，長沙 410008 11哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院檢驗科，哈爾濱 110015 12安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科，合肥 230022 13山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，太原 030013 14內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院檢驗科，呼和浩特 010050 15吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院檢驗科，長春 130033 16中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)檢驗科，合肥 230001 17福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院檢驗科，福州 350001 18中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗科，廣州 510080 19鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科 河南省檢驗醫(yī)學(xué)重點實驗室，鄭州 450052

隨著激素、免疫抑制劑、廣譜抗菌藥物的廣泛使用，以及腫瘤及免疫缺陷患者人數(shù)的不斷增加，侵襲性真菌病已成為嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，在全球范圍內(nèi)每年真菌感染導(dǎo)致的死亡人數(shù)已超過150萬[1]。世界衛(wèi)生組織于2022年10月25日首次發(fā)布了構(gòu)成公共健康風(fēng)險的19種真菌病原體清單，其中包括煙曲霉、毛霉目、鐮刀菌屬和賽多孢霉等多種霉菌[2]。霉菌感染發(fā)生率呈逐年上升趨勢，為醫(yī)療系統(tǒng)和患者帶來了沉重負(fù)擔(dān)[3]，而目前國內(nèi)多數(shù)實驗室尚不具備霉菌檢測能力，霉菌感染流行病學(xué)數(shù)據(jù)相關(guān)報道較少，導(dǎo)致臨床診療缺乏參考依據(jù)[4]。因此，本研究基于中國醫(yī)院侵襲性真菌病監(jiān)測網(wǎng)，對不同地區(qū)代表性參與單位的霉菌感染患者資料進(jìn)行回顧性研究，分析我國霉菌感染的流行病學(xué)現(xiàn)狀，以期為臨床治療霉菌感染提供數(shù)據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年1月—2022年6月，中國醫(yī)院侵襲性真菌病監(jiān)測網(wǎng)中19家單位的霉菌監(jiān)測數(shù)據(jù)(所在地區(qū)包括北京、上海、重慶、河北省、山西省、遼寧省、吉林省、黑龍江省、安徽省、福建省、山東省、河南省、湖北省、湖南省、廣東省、四川省、內(nèi)蒙古自治區(qū)和廣西壯族自治區(qū))，對各單位的霉菌感染患者資料進(jìn)行菌種構(gòu)成及臨床感染情況等流行病學(xué)特征分析。

本研究已通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會審批(審批號：S-263)，并豁免患者知情同意。

1.2 研究方法

由各參與單位通過WHONET軟件導(dǎo)出微生物實驗室霉菌分離數(shù)據(jù)及霉菌感染患者相關(guān)臨床信息，并匯總至中心實驗室(北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科)進(jìn)行統(tǒng)一數(shù)據(jù)處理及分析，采用WHONET軟件對患者的性別、年齡、科室、標(biāo)本類型和菌種等字段統(tǒng)一相應(yīng)代碼，并剔除同一患者同一部位重復(fù)分離出的相同病原體及淺表病原真菌(如毛癬菌屬、小孢子菌屬及表皮癬菌屬等)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用WHONET 5.6軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計分析。計算霉菌感染患者的年齡、性別及科室分布構(gòu)成比；計算不同菌種整體構(gòu)成比和在不同類型標(biāo)本中的構(gòu)成比等。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共納入16 285例霉菌感染患者，其中男性(62.1%)多于女性(37.9%)。以老年患者為主，年齡中位數(shù)為60歲，年齡≥61歲患者占比49.3%(8023/16 285)。主要分布于內(nèi)科、ICU和外科，其中內(nèi)科患者占比最高，不同內(nèi)科科室患者占比分別為：呼吸內(nèi)科55.0%(4564/8297)，普通內(nèi)科10.8%(895/8297)，感染內(nèi)科7.5%(621/8297)，老年醫(yī)學(xué)科4.7%(386/8297)，血液內(nèi)科4.0%(335/8297)，風(fēng)濕免疫科3.5%(292/8297)，腎內(nèi)科3.0%(250/8297)，腫瘤內(nèi)科2.8%(234/8297)，其他內(nèi)科8.7%(720/8297)(表1)。

表1 16 285例霉菌感染患者一般臨床資料[n(%)]

2.2 霉菌菌種構(gòu)成及標(biāo)本分布情況

16 285株霉菌中，以曲霉屬占比最高為84.8%(13 806/16 285)；標(biāo)本類型以下呼吸道標(biāo)本為主，占比81.7%(13 305/16 285)(表2)。

表2 16 285株霉菌菌種構(gòu)成及標(biāo)本分布[n(%)]

2.2.1 曲霉屬菌種構(gòu)成及標(biāo)本分布情況

曲霉屬共13 806株，其菌種構(gòu)成情況見表3。曲霉屬在不同標(biāo)本中的占比分別為：下呼吸道標(biāo)本85.5%(11 806/13 806)，膿液及分泌物標(biāo)本7.3%(1003/13 806)，耳部標(biāo)本2.1%(296/13 806)，組織標(biāo)本1.1%(147/13 806)，眼部標(biāo)本0.5%(64/13 806)，其他標(biāo)本3.5%(490/13 806)。

表3 曲霉屬菌種構(gòu)成[n(%)]

2.2.2 毛霉目種屬構(gòu)成及標(biāo)本分布情況

毛霉目共206株，種屬構(gòu)成情況見表4。毛霉目在不同標(biāo)本中的占比分別為：下呼吸道標(biāo)本71.4%(147/206)，膿液及分泌物標(biāo)本11.2%(23/206)，組織標(biāo)本3.9%(8/206)，皮膚標(biāo)本3.9%(8/206)，尿液1.9%(4/206)，其他標(biāo)本7.8%(16/206)。

表4 毛霉目種屬構(gòu)成[n(%)]

2.2.3 鐮刀菌屬標(biāo)本分布情況

鐮刀菌屬共493株，在不同標(biāo)本中的占比分別為：膿液及分泌物標(biāo)本27.4%(135/493)，眼部標(biāo)本22.9%(113/493)，下呼吸道標(biāo)本22.1%(109/493)，皮膚標(biāo)本13.8%(68/493)，組織標(biāo)本4.7%(23/493)，血液標(biāo)本1.8%(9/493)，其他標(biāo)本7.3%(36/493)。

2.2.4 賽多孢霉標(biāo)本分布情況

賽多孢霉共57株，在不同標(biāo)本中的占比分別為：下呼吸道標(biāo)本61.4%(35/57)，膿液及分泌物標(biāo)本15.8%(9/57)，組織標(biāo)本8.8%(5/57)，血液標(biāo)本3.5%(2/57)，其他標(biāo)本10.5%(6/57)。

2.3 霉菌引起的常見感染性疾病菌種分布

2.3.1 下呼吸道感染霉菌菌種分布

下呼吸道感染霉菌共13 305株，其中曲霉屬占比88.7%(11 806/13 305)，包括煙曲霉、黃曲霉、黑曲霉、土曲霉、構(gòu)巢曲霉、雜色曲霉和其他曲霉屬等；毛霉目占比1.1%(147/13 305)，包括毛霉屬、根霉屬、橫梗霉屬、根毛霉屬、小克銀漢霉屬(圖1)。

圖1 下呼吸道感染霉菌菌種分布圖

2.3.2 耳部感染霉菌菌種分布

耳部感染霉菌共300株，曲霉屬占比高達(dá)98.7%(296/300)，其中最常見菌種為土曲霉，其次為黃曲霉及黑曲霉，煙曲霉及其他曲霉占比較低(圖2)。

圖2 耳部感染霉菌菌種分布圖

2.3.3 眼部感染霉菌菌種分布

眼部感染霉菌共207株，其中鐮刀菌屬占比最高，其次是曲霉屬，其中以煙曲霉最常見(圖3)。

圖3 眼部感染霉菌菌種分布圖

3 討論

本研究對國內(nèi)多家參與單位的霉菌感染患者資料進(jìn)行分析，獲得國內(nèi)霉菌感染的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，男性患者比例高于女性，這與目前已有報道結(jié)果一致，但具體原因尚不清楚[5-6]?；颊咭岳夏耆藶橹?，多數(shù)患者存在基礎(chǔ)疾病或免疫抑制，因此，霉菌感染的高發(fā)人群包括接受醫(yī)療干預(yù)者、因治療相關(guān)疾病或基礎(chǔ)疾病而導(dǎo)致免疫抑制者、患有細(xì)菌或病毒混合感染者及通過環(huán)境暴露導(dǎo)致感染的免疫功能正常者等[7]。

本研究對霉菌菌種進(jìn)行分析，結(jié)果顯示曲霉屬、青霉屬、鐮刀菌屬、毛霉目和賽多孢霉占比較高。一項針對亞洲5個國家的侵襲性霉菌感染回顧性分析結(jié)果顯示，常見種屬包括曲霉屬(71.6%)、毛霉目(10.2%)、鐮刀菌屬(2.3%)、其他種屬(8.0%)及混合感染(8.0%)[8]，曲霉屬占比與本研究結(jié)果相似，為臨床分離最常見的霉菌。而本研究中毛霉目分離比例(1.3%)明顯低于上述研究結(jié)果，一項關(guān)于中國大陸地區(qū)毛霉菌病的回顧性研究結(jié)果表明僅55.1%的病例獲得微生物檢測陽性結(jié)果，明顯低于其他國家，可能原因是取材困難及真菌實驗室檢測能力不足[8-10]。隨著COVID-19疫情不斷蔓延和擴散，合并肺毛霉菌病的發(fā)生率也明顯增加，如未在早期進(jìn)行診斷及治療，死亡率可高達(dá)80%，因此國內(nèi)真菌實驗室應(yīng)提高真菌感染的檢測能力，這對于COVID-19 患者的臨床綜合管理具有重要意義[11]。除曲霉屬及毛霉目外，鐮刀菌屬及賽多孢霉也是臨床需要關(guān)注的霉菌。鐮刀菌屬不僅可引起角膜炎，也會導(dǎo)致皮膚及傷口感染、肺炎、真菌血癥和播散性感染等，感染類型主要取決于患者自身的免疫狀態(tài)，多數(shù)實驗室常規(guī)檢測僅鑒定至屬水平，而通過基因檢測可將鐮刀菌屬分為7個復(fù)合群[12]。一項針對我國中原地區(qū)真菌性角膜炎分離的鐮刀菌屬基因型檢測結(jié)果顯示，以腐皮鐮刀菌種復(fù)合體最多，赤霉菌種復(fù)合體和尖孢鐮刀菌復(fù)合體次之[13]。國內(nèi)賽多孢霉檢出率偏低，一項回顧性分析提示其常見部位為眼、肺、顱內(nèi)、鼻竇、皮膚、關(guān)節(jié)等，感染類型以創(chuàng)傷后局部感染為主，其他類型包括溺水后感染、免疫功能明顯受損后感染及呼吸道內(nèi)定植感染等，臨床以尖端賽多孢霉感染為主[14-15]。

本研究對于霉菌引起的常見感染性疾病菌種分布進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，雖然霉菌菌種中最常見的是曲霉屬，但不同感染部位的霉菌菌種存在差異，呼吸道分離出的菌種以曲霉屬為主，最常見于煙曲霉，其與黃曲霉、黑曲霉和土曲霉的占比與其他研究結(jié)果相似[16]。肺部分離出的毛霉目種屬以毛霉屬和根霉屬為主，其次為橫梗霉屬和根毛霉屬，這與國內(nèi)外其他相關(guān)研究結(jié)果一致[9，17]。耳部分離出的菌種以土曲霉較常見(39.7%)，而煙曲霉占比偏低(1.3%)。國內(nèi)一項多中心研究顯示，耳部分離出的菌種中黑曲霉占比最高(36.2%)、土曲霉(15.9%)及黃曲霉(11.6%)次之、煙曲霉最低(2.9%)[18]，而伊朗一項研究表明耳部感染菌種依次為黑曲霉(65.1%)、黃曲霉(21.7%)、煙曲霉(9.3%)及土曲霉(1.3%)[19]。不同國家和地區(qū)所報道的耳部霉菌感染菌種構(gòu)成比存在明顯差異，因此對于臨床真菌感染的經(jīng)驗性診療應(yīng)參考本地區(qū)流行病學(xué)數(shù)據(jù)。眼部分離出的菌種以鐮刀菌屬為主，曲霉屬次之，鏈格孢屬占比較低，該結(jié)果與中國東南地區(qū)關(guān)于真菌性角膜炎的研究結(jié)果相似[20]。

本研究局限性：霉菌數(shù)據(jù)由不同單位提供，因此未能對菌種進(jìn)行復(fù)核鑒定，部分菌種如鐮刀菌屬及賽多孢霉僅分析至屬的水平。基于真菌監(jiān)測網(wǎng)將開展中國霉菌感染的主動監(jiān)測項目，旨在提供更加精準(zhǔn)的霉菌流行病學(xué)數(shù)據(jù)，為臨床診療提供重要的監(jiān)測數(shù)據(jù)。

作者貢獻(xiàn)：張麗負(fù)責(zé)研究方案設(shè)計、數(shù)據(jù)分析及論文撰寫；康梅、陳中舉、曹存巍、馬玲、朱敏、金炎、夏云、褚云卓、劉文恩、郭大文、黃穎、段金菊、王俊瑞、徐雪松、馬筱玲、李彬、廖康和朱鵬飛負(fù)責(zé)實驗操作和數(shù)據(jù)采集；王瑤、徐英春和明亮負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)審核及論文審校。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突