《2022中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者生殖與妊娠管理指南》解讀

田新平，趙久良，李夢(mèng)濤，宋亦軍，劉俊濤，曾小峰

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院 1風(fēng)濕免疫科 國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心疑難重癥及罕見(jiàn)病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 2產(chǎn)科中心 國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100730

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以育齡期女性為主要發(fā)病人群的系統(tǒng)性自身免疫病。近年來(lái)，隨著SLE診治水平的不斷提升，SLE 患者的存活率顯著改善，患病20年的存活率已超過(guò)60%，我國(guó)SLE 患者的長(zhǎng)期存活率與國(guó)際水平相當(dāng)，這使其婚嫁和生育成為臨床醫(yī)生無(wú)法回避的重大臨床問(wèn)題之一，生兒育女享受家庭幸福生活亦成為廣大SLE 患者的強(qiáng)烈需求。但由于妊娠與SLE病情之間復(fù)雜的相互作用，導(dǎo)致SLE患者妊娠期易出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)或加重，SLE 患者妊娠后發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胚胎停育、早產(chǎn)、胎兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯(congenital heart block，CHB)、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)、胎死宮內(nèi)等均顯著高于非SLE患者，且與非SLE患者相比，SLE孕產(chǎn)婦的病死率升高超過(guò)20倍[1-2]。因此，如何提高妊娠成功率、改善母胎轉(zhuǎn)歸是SLE患者管理所面臨的重要挑戰(zhàn)之一。為加強(qiáng)SLE患者的生殖與妊娠管理，規(guī)范SLE患者圍妊娠期的監(jiān)測(cè)與治療，提高其妊娠成功率、降低母嬰病死率，在國(guó)家皮膚與免疫疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、國(guó)家婦產(chǎn)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、中國(guó)風(fēng)濕免疫病相關(guān)生殖及妊娠研究委員會(huì)、國(guó)家風(fēng)濕病數(shù)據(jù)中心、中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組共同組織和領(lǐng)導(dǎo)下，2022年11月我國(guó)發(fā)布了首部“中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者生殖與妊娠管理指南”[3]。該指南緊密圍繞SLE妊娠相關(guān)重要臨床問(wèn)題和場(chǎng)景，以循證證據(jù)為基礎(chǔ)，以多學(xué)科協(xié)作方式，嚴(yán)格按照指南制訂程序，共形成13條推薦意見(jiàn)，涉及孕前準(zhǔn)備、妊娠期疾病監(jiān)測(cè)與治療、胎兒監(jiān)測(cè)與并發(fā)癥診治、產(chǎn)后隨訪與哺乳注意事項(xiàng)及新生兒監(jiān)護(hù)的母嬰全程管理。本文將對(duì)該指南的主要推薦內(nèi)容進(jìn)行解讀，以使讀者更好地理解和掌握其核心內(nèi)容。

1 孕前準(zhǔn)備

由于SLE患者妊娠過(guò)程中并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于同齡非SLE女性，總體而言，SLE患者的妊娠屬于病理性妊娠。因此，SLE患者的妊娠必須是有計(jì)劃的，計(jì)劃妊娠、孕前全面細(xì)致的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及危險(xiǎn)分層是成功妊娠的關(guān)鍵。一般來(lái)說(shuō)，SLE患者的孕前準(zhǔn)備工作應(yīng)始于避孕措施的選擇。

1.1 SLE患者避孕措施的選擇

所有育齡期SLE患者無(wú)論有無(wú)生育需求，在計(jì)劃妊娠前均應(yīng)采取嚴(yán)格的避孕措施，以避免非計(jì)劃妊娠。SLE患者可采取的避孕措施包括宮內(nèi)節(jié)育器、工具避孕、口服避孕藥及皮下埋植避孕藥等。工具避孕可作為所有SLE患者的基礎(chǔ)避孕措施，但單獨(dú)工具避孕通常達(dá)不到嚴(yán)格避孕的效果，應(yīng)配合其他避孕措施同時(shí)使用。病情穩(wěn)定的SLE患者服用含雌、孕激素的復(fù)合口服避孕藥并不增加SLE病情的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于抗磷脂抗體(antiphospholipid antibodies，APLs)陽(yáng)性、腎病綜合征及既往有血栓病史的患者，不建議口服含雌激素成分的避孕藥。

1.2 孕前妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

有生育需求的SLE患者應(yīng)常規(guī)接受孕前咨詢及妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。孕前評(píng)估內(nèi)容不僅包括既往妊娠史和既往妊娠轉(zhuǎn)歸(如妊娠合并癥的發(fā)生情況)等，還包括與妊娠轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)的合并疾病相關(guān)表現(xiàn)，如是否出現(xiàn)抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)相關(guān)臨床表現(xiàn)等。目前，患者SLE疾病活動(dòng)情況、一些與妊娠和胎兒轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)的特殊抗體及用藥情況，是否合并存在其他影響妊娠轉(zhuǎn)歸的共患疾病如高血壓、糖尿病和甲狀腺疾病等均是孕前疾病評(píng)估與妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要內(nèi)容。對(duì)這些風(fēng)險(xiǎn)因素的正確評(píng)估不僅為制訂合理的妊娠計(jì)劃提供了依據(jù)，也為患者及家屬理解可能發(fā)生的不良事件提供了依據(jù)。

由于一些治療SLE的藥物存在致畸風(fēng)險(xiǎn)，在備孕之前患者需停用一定的時(shí)間，才能將其致畸風(fēng)險(xiǎn)降至最低。因此，指南建議女性SLE患者在備孕期應(yīng)停用沙利度胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺、來(lái)氟米特等藥物，其中沙利度胺、甲氨蝶呤和嗎替麥考酚酯應(yīng)停用3 個(gè)月，環(huán)磷酰胺應(yīng)停用6個(gè)月[4-5]。來(lái)氟米特可經(jīng)肝腸循環(huán)被再吸收，停藥后2年方可自然消除，因此建議應(yīng)用螯合劑消膽胺(8 g，3 次/d，連續(xù)11 d)清除后停藥6 個(gè)月方可備孕[6]。指南對(duì)男性SLE患者備孕前藥物停用也給出了詳細(xì)推薦，如男性SLE患者在備孕前應(yīng)停用環(huán)磷酰胺至少12周，停用沙利度胺至少4周。男性SLE患者在備孕期推薦使用的藥物為羥氯喹和硫唑嘌呤。

1.3 可選擇的輔助生殖措施

藥物暴露、環(huán)境因素及重要器官損害等多種因素可能導(dǎo)致SLE患者的生育能力衰減，因此一些低生育能力的SLE患者希望通過(guò)輔助生殖措施助孕。研究顯示，使用輔助生殖技術(shù)可增加低生育能力SLE患者的妊娠成功率，其獲益高于風(fēng)險(xiǎn)。因此，指南指出SLE患者使用輔助生殖技術(shù)的適應(yīng)證包括：(1)符合不育癥診斷標(biāo)準(zhǔn)者；(2)符合體外受精胚胎移植指征者。但進(jìn)行體外受精胚胎移植時(shí)采取的控制性卵巢刺激措施會(huì)使血清雌二醇水平明顯高于生理狀態(tài)，可能誘發(fā)SLE活動(dòng)及增加動(dòng)靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。因此在使用該輔助生殖技術(shù)期間，對(duì)于APLs陽(yáng)性但不滿足2006年悉尼修訂APS分類標(biāo)準(zhǔn)的患者，建議使用預(yù)防劑量的低分子肝素治療；對(duì)于符合APS分類標(biāo)準(zhǔn)的患者，建議使用治療劑量的低分子肝素治療。指南建議在刺激卵巢時(shí)使用低分子肝素，在取卵前24～36 h停用低分子肝素，取卵后繼續(xù)使用低分子肝素。若未發(fā)生妊娠，該治療方案一直持續(xù)至血清雌二醇水平恢復(fù)或接近生理狀態(tài)。

2 妊娠時(shí)機(jī)選擇

SLE患者妊娠的最佳時(shí)機(jī)選擇和禁忌證是避免妊娠期SLE疾病活動(dòng)、實(shí)現(xiàn)成功妊娠的重要因素。根據(jù)被廣泛認(rèn)可的臨床專家共識(shí)，指南推薦SLE 患者在同時(shí)滿足下述條件時(shí)方可考慮妊娠：SLE 病情穩(wěn)定≥6個(gè)月、口服潑尼松≤15 mg/d(或等效劑量的非含氟類糖皮質(zhì)激素)、停用可能致畸的藥物(如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、來(lái)氟米特、雷公藤等)至所需時(shí)間、24 h 尿蛋白定量≤0.5 g且無(wú)重要臟器損害。

SLE患者妊娠前合并晚期腎病(慢性腎臟?、簟跗?，妊娠后將增加腎功能進(jìn)一步惡化的風(fēng)險(xiǎn)，有可能導(dǎo)致患者在妊娠期或產(chǎn)后接受腎臟替代治療[7]。SLE患者合并嚴(yán)重肺間質(zhì)病變將導(dǎo)致肺活量顯著降低，當(dāng)用力肺活量<1 L時(shí)發(fā)生妊娠期不良事件顯著增加?；谂R床共識(shí)建議，當(dāng)用力肺活量<1 L時(shí)，建議患者避免妊娠或考慮終止妊娠[8]。心力衰竭失代償期顯著增加孕婦死亡風(fēng)險(xiǎn)，因此，指南指出存在下述任意情況之一者則不推薦妊娠：肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)、重度限制性肺疾病[如用力肺活量<1 L、嚴(yán)重心力衰竭、慢性腎衰竭(血肌酐≥247 μmol/L)]、既往嚴(yán)重子癇或子癇前期以及難以控制的HELLP 綜合征導(dǎo)致胎兒丟失、既往6 個(gè)月曾出現(xiàn)SLE疾病活動(dòng)、卒中等。

3 妊娠后隨訪與病情監(jiān)測(cè)

鑒于SLE患者妊娠期間病情的復(fù)雜多變性，由風(fēng)濕免疫科醫(yī)師主導(dǎo)的多學(xué)科協(xié)作更利于SLE患者的妊娠管理。指南推薦妊娠28周前每4周隨診1次，自第28周始每2周隨診1次；在明確妊娠后，需行胎兒彩色多普勒超聲檢查，明確胎兒的確切胎齡。風(fēng)濕免疫科隨訪的目的是及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化和臟器損害，對(duì)SLE患者的病情進(jìn)行準(zhǔn)確判斷；產(chǎn)科隨訪的目的是監(jiān)測(cè)胎兒的生長(zhǎng)情況及是否發(fā)生畸形。這里需強(qiáng)調(diào)的是，如果風(fēng)濕免疫科或產(chǎn)科醫(yī)生判斷患者病情發(fā)生變化或并發(fā)癥的潛在風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，則應(yīng)縮短隨訪時(shí)間間隔，以盡早發(fā)現(xiàn)病情變化及并發(fā)癥，并給予積極治療。表1列出了風(fēng)濕免疫科和產(chǎn)科在SLE患者不同孕周的隨訪頻率和隨訪內(nèi)容，為制訂個(gè)體化隨訪計(jì)劃提供了詳細(xì)指導(dǎo)。

表1 SLE患者妊娠期隨訪頻率和隨訪內(nèi)容

4 妊娠期間藥物使用原則

大多數(shù)SLE患者在備孕和妊娠期間均需使用一定的藥物維持病情穩(wěn)定，因此如何選擇對(duì)胎兒安全的藥物十分重要。妊娠期間使用的藥物涉及糖皮質(zhì)激素、傳統(tǒng)合成的免疫抑制劑及近年來(lái)逐漸開(kāi)始在臨床使用的生物制劑類免疫抑制劑(表2)。

糖皮質(zhì)激素是控制SLE病情的基礎(chǔ)藥物，大多數(shù)SLE患者使用低劑量的非含氟類糖皮質(zhì)激素使病情得到控制后進(jìn)入妊娠階段，糖皮質(zhì)激素的合理使用對(duì)患者和胎兒獲得良好妊娠結(jié)局至關(guān)重要。胎盤中的11β-羥類固醇脫氫酶可降解非含氟類糖皮質(zhì)激素，因此醋酸潑尼松劑量小于20 mg/d時(shí)基本不進(jìn)入胎兒循環(huán)，妊娠期使用小劑量糖皮質(zhì)激素是安全的[9-10]。但糖皮質(zhì)激素可增加妊娠期高血壓、糖尿病、感染、胎兒發(fā)育遲緩、胎膜早破等風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)盡量使用可控制病情的最小劑量，建議潑尼松維持劑量≤15 mg/d(或等效其他非含氟類糖皮質(zhì)激素)。對(duì)于孕前病情穩(wěn)定的SLE患者，妊娠后無(wú)需額外增加糖皮質(zhì)激素劑量。

羥氯喹可降低SLE妊娠患者的疾病活動(dòng)度及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，改善其妊娠結(jié)局，并在預(yù)防子癇前期及胎兒心臟傳導(dǎo)阻滯方面發(fā)揮作用，且對(duì)胎兒及新生兒無(wú)明顯不良影響[11-15]。因此，如無(wú)禁忌，妊娠期間可安全使用，建議使用劑量為0.2 g，每日2次。

SLE患者妊娠期間使用硫唑嘌呤和鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素A、他克莫司)可降低疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，有助于控制病情并改善胎兒結(jié)局，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)其致胎兒畸形，如病情需要可考慮使用。妊娠中晚期使用環(huán)磷酰胺并未顯著增加胎兒致畸風(fēng)險(xiǎn)[16]，在SLE病情重度活動(dòng)或危及生命且常規(guī)治療效果不佳時(shí)，經(jīng)與患者及其家屬充分溝通后可考慮應(yīng)用。

貝利尤單抗、泰它西普和利妥昔單抗的妊娠期安全性相關(guān)研究數(shù)據(jù)有限，妊娠期間應(yīng)盡量避免使用，僅當(dāng)對(duì)患者的潛在獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，仔細(xì)權(quán)衡利弊后方可考慮應(yīng)用。

5 妊娠期間疾病復(fù)發(fā)或加重的治療

妊娠期間雌激素水平顯著升高可增加SLE患者的病情復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)或使原有疾病加重。SLE患者妊娠期及產(chǎn)后3個(gè)月病情復(fù)發(fā)比例明顯增加，復(fù)發(fā)率為25%～65%[17-18]，顯著高于非妊娠期SLE患者，因此在妊娠期間和產(chǎn)后1年內(nèi)不僅需對(duì)患者病情進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，還需對(duì)疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重程度進(jìn)行準(zhǔn)確判斷，此二者是決定選擇恰當(dāng)治療的關(guān)鍵。SLE患者出現(xiàn)下述情況中的任何一項(xiàng)均提示疾病活動(dòng)：(1)原有臟器損害加重；(2)新發(fā)臟器受損；(3)須增加糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑的劑量和種類以控制病情。因此，指南建議SLE患者妊娠期間應(yīng)遵循以下原則對(duì)疾病進(jìn)行管理。

5.1 按照病情嚴(yán)重程度分層治療

雖然妊娠期間大多數(shù)患者的病情復(fù)發(fā)為輕度，表現(xiàn)為皮疹、關(guān)節(jié)炎、輕度貧血、輕度血小板減少、少量尿蛋白、補(bǔ)體減低等，但近30%的患者可出現(xiàn)嚴(yán)重復(fù)發(fā)，尤其是一些重要臟器受累，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局，因此根據(jù)疾病復(fù)發(fā)或加重的嚴(yán)重程度分層精準(zhǔn)治療是提高SLE患者妊娠成功率、減少藥物不良反應(yīng)的關(guān)鍵。指南指出：(1)對(duì)于病情輕度活動(dòng)者，推薦使用小劑量非含氟類糖皮質(zhì)激素(潑尼松≤20 mg/d)治療，可聯(lián)用免疫抑制劑，以減少糖皮質(zhì)激素在妊娠期的累積劑量，降低發(fā)生長(zhǎng)期不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；(2)對(duì)于病情中重度活動(dòng)者，推薦使用相當(dāng)于潑尼松1 mg/(kg·d)的非含氟類糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊治療，同時(shí)聯(lián)合免疫抑制劑治療。與常規(guī)治療劑量的糖皮質(zhì)激素相比，大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療可快速控制病情，其不良反應(yīng)發(fā)生率并未顯著升高。因此，使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑時(shí)應(yīng)根據(jù)患者疾病活動(dòng)度、妊娠周數(shù)等對(duì)劑量進(jìn)行酌情調(diào)整。大于10 mg/d潑尼松(或相當(dāng)劑量)的糖皮質(zhì)激素劑量可增加早產(chǎn)、胎膜早破和FGR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]，因此病情控制后應(yīng)盡快將糖皮質(zhì)激素減至最小有效劑量。靜脈注射用人免疫球蛋白(intravenous immune globulin，IVIG)是妊娠期可選擇應(yīng)用的治療方案，以改善部分SLE患者的血液系統(tǒng)及腎臟損害。

5.2 妊娠期狼瘡腎炎的治療

狼瘡腎炎是妊娠期疾病復(fù)發(fā)時(shí)最常出現(xiàn)的臟器損害。75%妊娠期復(fù)發(fā)的SLE患者可合并狼瘡腎炎，妊娠期間及產(chǎn)后1年內(nèi)發(fā)生狼瘡腎炎的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高，復(fù)發(fā)率約為30%[20]，既往患有狼瘡腎炎的患者，妊娠期間狼瘡腎炎的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高?；顒?dòng)性狼瘡腎炎是預(yù)測(cè)不良妊娠結(jié)局的重要指標(biāo)。妊娠期間出現(xiàn)活動(dòng)性狼瘡腎炎者，其狼瘡病情惡化、胎兒丟失、子癇前期或子癇、早產(chǎn)、FGR等不良妊娠發(fā)生率均明顯升高。

指南推薦：對(duì)于輕度狼瘡腎炎活動(dòng)者，應(yīng)使用相當(dāng)于潑尼松<0.5 mg/(kg·d)的非含氟類糖皮質(zhì)激素，可聯(lián)合使用妊娠期可使用的傳統(tǒng)免疫抑制劑；對(duì)于中重度狼瘡腎炎活動(dòng)者，可口服或靜脈輸注大劑量糖皮質(zhì)激素或甲潑尼龍沖擊治療、IVIG及聯(lián)合使用妊娠期可使用的傳統(tǒng)免疫抑制劑，同時(shí)可予β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑控制血壓，但血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物可能導(dǎo)致不可逆性胎兒腎功能損傷、胎兒丟失及潛在的致畸作用，妊娠期應(yīng)禁用。

5.3 妊娠期合并血小板減少的治療

SLE患者妊娠期血小板減少的發(fā)生率為23%～54%，可發(fā)生于妊娠各個(gè)時(shí)期，包括產(chǎn)后。除SLE疾病活動(dòng)、血栓性微血管病可導(dǎo)致妊娠期發(fā)生血小板減少外，妊娠期高血壓性疾病(子癇前期/子癇、HELLP綜合征)、感染及藥物因素亦可造成患者血小板減少。因此，指南建議結(jié)合患者的血小板減少程度和是否出現(xiàn)出血相關(guān)的臨床表現(xiàn)、孕齡、SLE 疾病活動(dòng)度及既往藥物治療史等綜合判斷后予以治療。糖皮質(zhì)激素、IVIG可作為一線治療，IVIG推薦用法為400 mg/(kg·d)，用藥3～5 d，如有必要，2周后可重復(fù)應(yīng)用。對(duì)于重度血小板減低合并嚴(yán)重、危及生命的出血風(fēng)險(xiǎn)，可考慮靜脈輸注甲潑尼龍沖擊治療；對(duì)糖皮質(zhì)激素依賴或抵抗者，可考慮重組人血小板生成素或聯(lián)合鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(環(huán)孢素A、他克莫司)、硫唑嘌呤等妊娠期可應(yīng)用的免疫抑制劑。

值得注意的是，SLE相關(guān)血小板減少的治療目標(biāo)是維持安全水平的血小板計(jì)數(shù)以防止發(fā)生出血，而非使血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，有時(shí)也很難通過(guò)治療使血小板達(dá)到正常水平。通常血小板計(jì)數(shù)>50×109/L時(shí)，經(jīng)陰道分娩是安全的；SLE患者臨近分娩需硬膜外麻醉下行剖宮產(chǎn)時(shí)，在應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案治療后，如血小板計(jì)數(shù)仍低于安全手術(shù)要求，可考慮術(shù)前輸注血小板至安全水平后再行手術(shù)治療。

5.4 妊娠期出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓或原有肺動(dòng)脈高壓加重的治療

近年來(lái)，盡管對(duì)PAH的深入認(rèn)識(shí)及靶向藥物的廣泛應(yīng)用，妊娠合并PAH的病死率有所降低，但仍高達(dá)5%～23%[21]，且妊娠期并發(fā)癥多發(fā)，因此建議合并PAH者避免妊娠。妊娠期間雌激素水平升高對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響為PAH患者圍產(chǎn)期極易發(fā)生心源性休克，因此妊娠期間出現(xiàn)PAH或原有PAH加重的SLE患者，其妊娠期病死率顯著升高[22]，主要死因?yàn)橛倚乃ソ摺⑿脑葱遭?、PAH危象、子癇前期和感染。因此，指南建議妊娠期出現(xiàn)PAH或原有PAH加重者應(yīng)在孕22周前終止妊娠；如繼續(xù)妊娠，建議轉(zhuǎn)至專業(yè)的PAH診治中心進(jìn)行評(píng)估、治療和密切隨訪。指南推薦妊娠期間治療PAH可考慮使用的藥物包括：前列環(huán)素類似物和/或磷酸二酯酶5抑制劑(西地那非、他達(dá)拉非)及前列環(huán)素類似物(伊洛前列素、曲前列尼爾)。內(nèi)皮素受體拮抗劑、鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑等具有明確致畸風(fēng)險(xiǎn)，不建議妊娠期應(yīng)用。

6 合并抗磷脂抗體陽(yáng)性或產(chǎn)科抗磷脂抗體綜合征的妊娠期管理

APLs陽(yáng)性對(duì)SLE患者的妊娠轉(zhuǎn)歸具有深遠(yuǎn)影響，不僅與早期復(fù)發(fā)流產(chǎn)密切相關(guān)，也與妊娠中晚期胎盤功能障礙和胎兒死亡關(guān)系密切，因此在SLE患者妊娠過(guò)程中對(duì)APLs陽(yáng)性患者進(jìn)行分層管理是妊娠成功的關(guān)鍵之一。對(duì)于APLs 陽(yáng)性的SLE 患者，其妊娠期管理應(yīng)根據(jù)既往有無(wú)病理性妊娠史、血栓史及APLs 陽(yáng)性類型進(jìn)行分層，制訂個(gè)體化治療方案，推薦使用低劑量阿司匹林和/或低分子肝素進(jìn)行治療；若無(wú)禁忌證或不耐受，推薦妊娠期全程服用羥氯喹。指南推薦的分層治療方案如下：(1)既往無(wú)血栓病史的早期反復(fù)流產(chǎn)或晚期妊娠丟失的APLs 陽(yáng)性SLE患者，建議在嘗試受孕時(shí)開(kāi)始應(yīng)用低劑量阿司匹林治療(50～100 mg/d)，并在證實(shí)宮內(nèi)孕后開(kāi)始使用預(yù)防劑量的低分子肝素治療；(2)既往無(wú)血栓病史但出現(xiàn)胎盤功能不全相關(guān)早產(chǎn)的APS 患者，建議妊娠早期開(kāi)始使用阿司匹林(50～100 mg/d)，同時(shí)聯(lián)用預(yù)防劑量低分子肝素治療并持續(xù)整個(gè)妊娠期，當(dāng)阿司匹林治療失敗或當(dāng)胎盤檢查提示大量蛻膜細(xì)胞炎癥或血管病變和/或血栓形成時(shí)，建議阿司匹林聯(lián)合治療劑量的低分子肝素抗凝治療；(3)既往有血栓病史的APS患者，在妊娠期應(yīng)接受治療劑量的低分子肝素抗凝治療，如合并病理性妊娠史，建議在妊娠期采用治療劑量的低分子肝素聯(lián)合阿司匹林治療；(4)對(duì)于臨床無(wú)相關(guān)表現(xiàn)的APLs陽(yáng)性SLE患者，建議單用阿司匹林(50～100 mg/d)治療即可；(5)對(duì)于經(jīng)規(guī)范的阿司匹林聯(lián)合低分子肝素抗凝治療后仍發(fā)生不良妊娠結(jié)局的難治性產(chǎn)科APS 患者，建議妊娠前使用阿司匹林和羥氯喹聯(lián)合治療，妊娠前3個(gè)月可考慮加用小劑量(≤10 mg/d)潑尼松或同等劑量的非含氟類糖皮質(zhì)激素。靜脈應(yīng)用丙種球蛋白、治療性血漿置換可能為有效治療手段，但大劑量糖皮質(zhì)激素和其他細(xì)胞毒性藥物(如環(huán)孢素A等)等對(duì)此類人群無(wú)效，且在一些患者中還存在副作用，不推薦應(yīng)用。

對(duì)于臨床表現(xiàn)未達(dá)到2006年悉尼修訂的APS分類標(biāo)準(zhǔn)者，如存在連續(xù)2次不明原因流產(chǎn)、3次及以上非連續(xù)不明原因流產(chǎn)、晚發(fā)型子癇前期、胎盤早剝、晚期早產(chǎn)，具有符合產(chǎn)科APS分類標(biāo)準(zhǔn)的APLs實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果的非標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)科APS患者，存在再次出現(xiàn)病理性妊娠的風(fēng)險(xiǎn)，建議參照產(chǎn)科APS標(biāo)準(zhǔn)治療(阿司匹林聯(lián)合低分子肝素)，以改善患者妊娠結(jié)局。

7 SLE患者胎兒心臟損害的識(shí)別和防治

超過(guò)半數(shù)的SLE患者體內(nèi)可檢測(cè)到抗SSA抗體和/或抗SSB抗體，一些患者體內(nèi)還可檢測(cè)到抗RNP抗體。自妊娠16周起，這些抗體即可通過(guò)胎盤的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，透過(guò)胎盤屏障進(jìn)入胎兒循環(huán)系統(tǒng)，造成抗體介導(dǎo)的胎兒心臟損害，其對(duì)心臟的損害包括心律失常、心內(nèi)膜彈力纖維增生、瓣膜損害、擴(kuò)張型心肌病等[22]。心律失常中最常見(jiàn)的表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯(atrioventricular block，AVB)，部分Ⅰ度和Ⅱ度AVB經(jīng)治療后可恢復(fù)，部分患者可進(jìn)展至Ⅲ度AVB，其預(yù)后不良，10%～29%的Ⅲ度AVB胎兒發(fā)生宮內(nèi)死亡，63%～93%的胎兒出生后需植入永久性心臟起搏器[23]。抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽(yáng)性的SLE患者首次妊娠發(fā)生胎兒心臟損害的概率為1%～2%，合并甲狀腺功能減低者更易出現(xiàn)?？筍SA抗體和/或抗SSB抗體陽(yáng)性孕婦的胎兒均應(yīng)視為發(fā)生心臟異常的高危胎兒，應(yīng)進(jìn)行篩查。胎兒超聲心動(dòng)圖能夠早期識(shí)別并診斷胎兒心臟損害，是目前最常用且有效的篩查方式。推薦對(duì)抗SSA抗體和/或抗SSB抗體陽(yáng)性的孕婦，自妊娠16周起常規(guī)行胎兒心臟超聲心動(dòng)圖檢查，每2周1次，直至26～28周。推薦采用頻譜多普勒測(cè)量房室傳導(dǎo)時(shí)間(即AV間期)，如AV 間期≥140 ms則提示可能出現(xiàn)傳導(dǎo)異常，可考慮給予干預(yù)或密切監(jiān)測(cè)，縮短至每周行超聲心動(dòng)圖檢查；如AV間期≥150 ms則可診斷為Ⅰ度AVB，需積極治療，以免進(jìn)展至Ⅲ度AVB。對(duì)于胎兒超聲心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)為Ⅰ度AVB者，建議予以地塞米松口服治療，每日4～8 mg，治療1～2周。如進(jìn)展為Ⅲ度AVB則停用地塞米松；如恢復(fù)竇性心律或維持穩(wěn)定，則考慮地塞米松減量至每日4 mg 維持，以防病情進(jìn)展。對(duì)于Ⅲ度AVB者，多項(xiàng)關(guān)于胎兒AVB的回顧性研究顯示地塞米松治療無(wú)效，因此不推薦使用。發(fā)生過(guò)妊娠期胎兒心臟損害的女性，后續(xù)妊娠再次發(fā)生胎兒心臟損害的概率顯著增至17%～19%，羥氯喹可在一定程度上預(yù)防CHB的發(fā)生。因此，指南建議SLE患者妊娠前服用羥氯喹以降低抗SSA抗體和/或抗SSB抗體相關(guān)胎兒心臟損害的發(fā)生率及再發(fā)生率，推薦劑量為400 mg/d。

8 早期識(shí)別妊娠期并發(fā)癥

SLE患者的重要妊娠并發(fā)癥包括胎膜早破、早產(chǎn)、FGR、子癇前期/子癇、產(chǎn)褥期感染等，其發(fā)生率較普通人群高2倍；血栓事件、血小板減少、妊娠期糖尿病、高血壓、PAH、腎功能受損等并發(fā)癥亦均顯著高于普通人群，因此提前預(yù)警、早期識(shí)別、及時(shí)干預(yù)是防治嚴(yán)重妊娠期并發(fā)癥的關(guān)鍵。SLE妊娠患者早產(chǎn)的發(fā)生率為20.8%，胎膜早破是早產(chǎn)的主要原因[24]，狼瘡腎炎和SLE疾病活動(dòng)是發(fā)生早產(chǎn)最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因素[25]，高血壓、蛋白尿及APLs陽(yáng)性亦與早產(chǎn)相關(guān)。FGR在SLE患者妊娠期間較為常見(jiàn)，發(fā)生率為11%～29%，尤其是狼瘡腎炎患者[26]。FGR與圍產(chǎn)期胎兒病死率、兒童短期和長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[27]。胎兒臍動(dòng)脈血流超聲檢查有助于早期識(shí)別FGR，并預(yù)測(cè)其轉(zhuǎn)歸。子癇前期和子癇是嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥，SLE患者子癇前期和子癇的發(fā)生率均顯著高于普通人群，已知狼瘡腎炎、血小板減少、補(bǔ)體水平降低、補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白基因突變及APLs陽(yáng)性均是SLE患者發(fā)生子癇前期的危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)納入32 217例妊娠女性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究顯示，子癇前期發(fā)病的高風(fēng)險(xiǎn)患者妊娠期應(yīng)用阿司匹林可使子癇前期風(fēng)險(xiǎn)降低24%[28]。因此，指南推薦合并上述高危因素的SLE患者，妊娠16周前開(kāi)始服用阿司匹林以降低子癇前期的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，建議特定情況下(高齡產(chǎn)婦、多個(gè)APLs陽(yáng)性或LAC陽(yáng)性、輔助生殖妊娠等)，除阿司匹林外亦可使用低分子肝素，劑量和療程應(yīng)根據(jù)患者個(gè)體情況制訂。

9 分娩方式選擇及相關(guān)糖皮質(zhì)激素劑量調(diào)整

SLE 疾病本身并非剖宮產(chǎn)指征，分娩方式的選擇應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體情況由產(chǎn)科醫(yī)生決定。對(duì)于病情穩(wěn)定的患者，如果胎兒已發(fā)育成熟，指南建議孕39周即終止妊娠，如無(wú)剖宮產(chǎn)指征，建議采取陰道試產(chǎn)；接受阿司匹林治療的患者在孕36周后考慮停藥，以降低阿司匹林相關(guān)圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)；接受低分子肝素治療的患者建議在分娩前12～24 h停藥，分娩后如無(wú)明顯出血，應(yīng)盡早恢復(fù)原劑量低分子肝素治療。

SLE疾病活動(dòng)可誘發(fā)妊娠期高血壓，尤其合并狼瘡腎炎者。當(dāng)高血壓控制欠佳，進(jìn)展為重度妊娠期高血壓、子癇前期/子癇或HELLP 綜合征時(shí)，及時(shí)終止妊娠可挽救母體生命。當(dāng)SLE患者并發(fā)肺部疾患、神經(jīng)精神異常時(shí)，亦可顯著增加不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，當(dāng)出現(xiàn)母體彌漫性肺部受累以致呼吸衰竭或出現(xiàn)神經(jīng)精神異常、腦血管意外事件時(shí)，母親病死率顯著升高[29]，故應(yīng)考慮及時(shí)終止妊娠。SLE合并PAH者在妊娠期病情可進(jìn)一步惡化，尤其在妊娠中晚期。同時(shí)，SLE患者可在妊娠期新發(fā)PAH，當(dāng)病情進(jìn)展至中重度時(shí)，母親病死率則顯著升高。當(dāng)尿蛋白進(jìn)行性升高或24 h尿蛋白定量≥3 g時(shí)，均提示SLE病情難以控制，可能導(dǎo)致不良母胎結(jié)局，應(yīng)考慮及時(shí)終止妊娠，以緩解SLE 疾病活動(dòng)對(duì)母體產(chǎn)生的不良影響。

因此，指南建議出現(xiàn)下述任一情況時(shí)，應(yīng)盡早終止妊娠：妊娠前3個(gè)月即出現(xiàn)明顯的SLE疾病活動(dòng)、SLE 病情嚴(yán)重危及母體安全、妊娠期監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)胎盤功能低下危及胎兒健康、重度妊娠期高血壓、精神和/或神經(jīng)異常、腦血管意外事件、彌漫性肺部疾病伴呼吸衰竭、重度PAH、24 h 尿蛋白定量≥3 g。

由于大多數(shù)SLE患者使用糖皮質(zhì)激素維持病情穩(wěn)定后進(jìn)入妊娠過(guò)程，因此在因病情變化需提前終止妊娠或病情穩(wěn)定自然分娩時(shí)，均需對(duì)糖皮質(zhì)激素劑量進(jìn)行調(diào)整。如患者因病情需要在妊娠34周前、預(yù)計(jì)1周內(nèi)計(jì)劃分娩時(shí)，均應(yīng)接受含氟類糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟治療，建議分娩前>24 h應(yīng)用地塞米松5 mg或6 mg肌肉注射，每12小時(shí)1次，連續(xù)4次，或倍他米松12 mg，肌內(nèi)注射，每天1次，連續(xù)2 d[30]。對(duì)于病情穩(wěn)定且口服糖皮質(zhì)激素劑量≤潑尼松5 mg/d(或等效劑量其他糖皮質(zhì)激素)的患者，行人工流產(chǎn)、中期引產(chǎn)、正常分娩或剖宮產(chǎn)手術(shù)時(shí)，建議繼續(xù)使用原劑量糖皮質(zhì)激素[31]。當(dāng)長(zhǎng)期口服糖皮質(zhì)激素劑量大于潑尼松5 mg/d(或等效劑量其他糖皮質(zhì)激素)或存在臨床庫(kù)欣綜合征時(shí)，建議根據(jù)手術(shù)對(duì)人體產(chǎn)生的應(yīng)激程度補(bǔ)充圍術(shù)期糖皮質(zhì)激素劑量，以預(yù)防腎上腺皮質(zhì)功能不全。對(duì)于行人工流產(chǎn)、中期引產(chǎn)手術(shù)或正常分娩者，在原糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上，手術(shù)當(dāng)日或產(chǎn)程啟動(dòng)時(shí)服用潑尼松5 mg或靜脈注射氫化可的松25 mg，次日恢復(fù)原口服劑量即可；對(duì)于行剖宮產(chǎn)術(shù)者，在原糖皮質(zhì)激素劑量的基礎(chǔ)上，手術(shù)當(dāng)日于術(shù)前或術(shù)中增加靜脈注射氫化可的松50～75 mg，術(shù)后次日改為增加靜脈注射氫化可的松20 mg，每8小時(shí)1次，術(shù)后第3天恢復(fù)原口服維持劑量即可[32]。

10 SLE 患者哺乳注意事項(xiàng)

哺乳對(duì)母嬰的益處已眾所周知，指南推薦SLE患者本人有意愿且無(wú)禁忌證時(shí)，鼓勵(lì)哺乳。但SLE患者產(chǎn)后1年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，因此建議產(chǎn)后繼續(xù)應(yīng)用分娩前的治療藥物，以減少產(chǎn)后疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。一般來(lái)說(shuō)，妊娠期間可安全使用的藥物也可以在哺乳期使用(表2)?？诜┝刻瞧べ|(zhì)激素不會(huì)對(duì)嬰兒造成不良影響，建議口服潑尼松<20 mg/d(或同等劑量糖皮質(zhì)激素)者正常母乳喂養(yǎng)；如口服潑尼松≥20 mg/d(或同等劑量糖皮質(zhì)激素)時(shí)，母乳中可能會(huì)檢測(cè)到極少量糖皮質(zhì)激素存在，為減少嬰兒糖皮質(zhì)激素暴露的風(fēng)險(xiǎn)，建議將服藥4 h內(nèi)的乳汁棄去，服藥4 h后再行哺乳。服用羥氯喹、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A和他克莫司的產(chǎn)婦可以哺乳，必要時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度。但環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、來(lái)氟米特、甲氨蝶呤對(duì)嬰兒發(fā)育可能產(chǎn)生影響，且缺乏相關(guān)安全性研究數(shù)據(jù)，建議哺乳期禁用。利妥昔單抗、貝利尤單抗等生物制劑的相關(guān)研究數(shù)據(jù)有限，哺乳期應(yīng)盡量避免應(yīng)用。

11 新生兒狼瘡綜合征的識(shí)別與治療

新生兒狼瘡綜合征(neonatal lupus syndromes，NLS)是一種少見(jiàn)的被動(dòng)獲得性自身免疫病，發(fā)生在血清抗SSA抗體、抗SSB抗體或抗U1核糖核蛋白抗體陽(yáng)性的SLE女性所生的后代，可引起皮膚損害、心臟損害、肝膽系統(tǒng)受損和血細(xì)胞減少等。絕大多數(shù)患兒病變較輕且具有自限性，隨著患兒年齡增大，來(lái)自母體的自身抗體逐漸被清除，除心臟傳導(dǎo)阻滯外的其他癥狀及體征可逐漸消失，無(wú)需治療。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，出生后9個(gè)月僅10%的NLS患兒仍存在抗SSA抗體。皮膚、肝膽、血液和神經(jīng)系統(tǒng)受累者，多數(shù)患兒在6～8個(gè)月內(nèi)癥狀可自行好轉(zhuǎn)，無(wú)需進(jìn)一步治療，其并發(fā)癥不常見(jiàn)。對(duì)于發(fā)生心臟異常的嬰幼兒，建議轉(zhuǎn)入兒童心臟病專科醫(yī)院及時(shí)診治；對(duì)于發(fā)生Ⅲ度CHB的患兒，絕大多數(shù)需植入永久性心臟起搏器；對(duì)于發(fā)生皮膚病變的患兒，可使用防曬霜，避免暴露于紫外線。當(dāng)患兒肝膽系統(tǒng)受損嚴(yán)重或持續(xù)時(shí)，可予糖皮質(zhì)激素1～2 mg/(kg·d)，5 d后逐漸減量；當(dāng)患兒出現(xiàn)貧血或血小板減少且伴有癥狀時(shí)，可輸注血制品予以糾正；當(dāng)患兒出現(xiàn)難治性貧血或血小板減少時(shí)，可予糖皮質(zhì)激素1～2 mg/(kg·d)，持續(xù)用藥5 d，或IVIG 1 g/(kg·d)，持續(xù)用藥1～2 d。

12 產(chǎn)后監(jiān)測(cè)

由于SLE患者產(chǎn)后疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，產(chǎn)后6周即有疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，而產(chǎn)后6個(gè)月和12個(gè)月的疾病活動(dòng)度更高，因此指南建議在產(chǎn)后6～12個(gè)月內(nèi)密切隨訪和控制疾病活動(dòng)度[33]。分娩前服用糖皮質(zhì)激素、羥氯喹、硫唑嘌呤、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的患者，分娩后應(yīng)繼續(xù)用藥，并根據(jù)SLE病情酌情調(diào)整用藥，以防止或減少疾病復(fù)發(fā)。對(duì)于分娩時(shí)病情穩(wěn)定的患者，指南推薦產(chǎn)后維持原治療方案，產(chǎn)后4～6周隨訪，行SLE病情評(píng)估后酌情調(diào)整治療方案，并密切隨診至產(chǎn)后6～12個(gè)月。

由于SLE患者產(chǎn)后血液處于高凝狀態(tài)，其產(chǎn)褥期為發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的高風(fēng)險(xiǎn)期，應(yīng)根據(jù)患者APLs情況、血栓風(fēng)險(xiǎn)、既往血栓史和分娩方式等進(jìn)行全面評(píng)估，根據(jù)患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)制訂治療策略。因此，指南建議APLs陽(yáng)性者應(yīng)在產(chǎn)后12～24 h重新啟動(dòng)抗凝治療，預(yù)防性抗凝治療持續(xù)至產(chǎn)后4～6周；既往有血栓病史者恢復(fù)原長(zhǎng)期抗凝治療方案。

13 新生兒疫苗接種計(jì)劃

SLE 患者所生新生兒的免疫系統(tǒng)可能受母親所接受的免疫抑制劑、生物制劑及母體所攜帶的自身抗體影響，使其免疫系統(tǒng)處于一定程度的抑制狀態(tài)，其能否如期接種疫苗實(shí)現(xiàn)人工主動(dòng)免疫是非常重要的臨床問(wèn)題。本指南參照“國(guó)際新生兒疫苗接種指南”和“我國(guó)特殊健康狀態(tài)兒童預(yù)防接種專家共識(shí)”相關(guān)內(nèi)容[34]，建議SLE患者所生新生兒在無(wú)合并先天性免疫缺陷且無(wú)疫苗成分過(guò)敏等禁忌證時(shí)，考慮常規(guī)接種滅活疫苗，無(wú)需延遲；建議孕中晚期、哺乳期接受生物制劑治療的SLE患者所生新生兒，應(yīng)在出生后至少6個(gè)月內(nèi)避免接種減毒活疫苗，包括口服輪狀病毒疫苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、麻風(fēng)腮三聯(lián)疫苗、卡介苗等，以免發(fā)生播散性感染。

14 小結(jié)

綜上，《2022中國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者生殖與妊娠管理指南》對(duì)SLE患者妊娠所有階段的相關(guān)事項(xiàng)均給出了詳實(shí)的指導(dǎo)意見(jiàn)和推薦建議，涉及內(nèi)容廣泛，密切結(jié)合臨床實(shí)際，可操作性強(qiáng)，適合我國(guó)國(guó)情，必將對(duì)規(guī)范我國(guó)SLE患者圍妊娠期管理發(fā)揮重要指導(dǎo)作用。

作者貢獻(xiàn)：田新平、趙久良、李夢(mèng)濤、宋亦軍、劉俊濤負(fù)責(zé)文獻(xiàn)查閱、資料收集及論文撰寫；曾小峰負(fù)責(zé)組織選題及論文審校。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突