基于數(shù)據(jù)挖掘探析錢英辨治肝硬化用藥規(guī)律

林穎，杜宇瓊，張子倩，張秋云，梁嘉俊，王瀚婧

首都醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院，北京 100069

肝硬化是各種慢性肝病進展至以肝內(nèi)彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增殖為特征的病理階段，患者常因多臟器功能衰竭而死亡[1]。肝硬化是亞太地區(qū)肝臟相關(guān)死亡的第一大原因，占比達48.2%，在中國，乙型肝炎感染死亡人數(shù)占肝硬化及其他肝臟疾病死亡人數(shù)的63%[2]。根據(jù)患者臨床特點，肝硬化可歸屬中醫(yī)學“癥積”“臌脹”“黃疸”等范疇[3]。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療肝硬化有其療效依據(jù)，如三棱、莪術(shù)能夠保護肝細胞[4]，大黃?蟲丸能夠促進肝纖維化恢復[5]。

中華中醫(yī)藥學會內(nèi)科肝病專業(yè)委員會主任委員、第三至五批全國老中醫(yī)藥專家學術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導老師錢英教授致力于慢性肝病臨床50余年，領(lǐng)銜制定了多種慢性肝病診療方案，推動了全國中醫(yī)藥防治慢性肝病的發(fā)展[6]。錢英教授治療肝硬化不只治肝，而且強調(diào)“肝腎同病”及后天之本，總結(jié)出“和血法”治療肝硬化。本研究通過收集整理部分錢英教授診治的肝硬化病案，運用古今醫(yī)案云平臺2.3.5分析錢英教授治療肝硬化的辨治思想及用藥特點，為肝硬化的治療提供思路與方法。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

①2007年2月－2022年1月北京同仁堂中醫(yī)醫(yī)院、首都醫(yī)科大學附屬北京佑安醫(yī)院于錢英教授處連續(xù)就診，西醫(yī)診斷為肝硬化，且經(jīng)治療后確有療效的紙質(zhì)版病歷資料；②2020年之前公開發(fā)表的文獻中錢英教授診治肝硬化的患者病案資料，檢索條件：（主題）=錢英AND（主題）=肝硬化。

1.2 納入標準

①依據(jù)《肝硬化診治指南》[1]明確診斷為代償期肝硬化或失代償期肝硬化的醫(yī)案；②醫(yī)案內(nèi)容詳實完整，包括病名、證型、臨床表現(xiàn)、用藥及具體劑量等信息；③根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]肝硬化療效標準判斷確有療效的醫(yī)案。

1.3 排除標準

①納入后未曾用藥或無任何可評價記錄的醫(yī)案；②通過外治法、飲食療法、導引按蹻等治療肝硬化的醫(yī)案；③重復收錄的醫(yī)案。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范

采用統(tǒng)一、規(guī)范的采集表采集醫(yī)案信息，采集人員每單位2名，共4名，提前進行統(tǒng)一培訓，并對原始資料拍照留存。將醫(yī)案基本信息分診次錄入Excel2003，按古今醫(yī)案云平臺2.3.5要求，對數(shù)據(jù)進行初步規(guī)范后導入平臺。并對錄入信息進行二次逐項核對，確保錄入的信息與原始資料保持一致。

利用古今醫(yī)案云平臺2.3.5醫(yī)案標準化的功能進行處理。對不能實現(xiàn)自動標準化的數(shù)據(jù)，根據(jù)系統(tǒng)自動模糊匹配標紅處理后，手動替換成標準數(shù)據(jù)，如“生軍”規(guī)范為“大黃”，“龍膽草”規(guī)范為“龍膽”，“耳環(huán)石斛”規(guī)范為“鐵皮石斛”。主要參考《中醫(yī)病證分類與代碼》[8]病名、《中醫(yī)癥狀鑒別診斷學（第2版）》[9]癥狀名、《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》所列證候名[10]及治法名[11]、《中華人民共和國藥典》[12]飲片名稱及功效等進行規(guī)范。

1.5 數(shù)據(jù)分析

利用古今醫(yī)案云平臺2.3.5的數(shù)據(jù)挖掘模塊，對導入的處方藥物進行頻次分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)分析、復雜網(wǎng)絡分析[13]，對用藥經(jīng)驗進行歸納總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次

共納入醫(yī)案185則，涉及患者66例、處方185首。對醫(yī)案進行中藥統(tǒng)計，得到266味中藥，總頻次2 621次，將中藥按使用頻次由高到低排列，頻次前20位的中藥見表1。

2.2 藥物屬性

對185首處方中的藥物性味歸經(jīng)進行統(tǒng)計，結(jié)果見圖1～圖3。藥性以微寒（649 次）、寒（564 次）、平（505次）、溫（469次）為主，藥味以苦（1 225次）、甘（1 156次）、辛（790次）為主，主要歸肝經(jīng)（1 604次），其次為脾經(jīng)（1 105次）、肺經(jīng)（892次）、心經(jīng)（846次）、胃經(jīng)（786次）、腎經(jīng)（751次）。

圖1 266味錢英教授治療肝硬化處方中藥藥性分布

圖2 266味錢英教授治療肝硬化處方中藥藥味分布

圖3 266味錢英教授治療肝硬化處方中藥歸經(jīng)分布

2.3 藥物功效

對266味藥物功效進行統(tǒng)計，得到最常用的功效為利水消腫（232次），其次為清熱解毒（185次）、清熱涼血（180次），藥物功效前10位見圖4。

圖4 266味錢英教授治療肝硬化處方中藥功效分布

2.4 藥物關(guān)聯(lián)分析

對185首處方中的藥物進行關(guān)聯(lián)分析，置信度能提示兩藥配伍的可能性，故以置信度≥0.5為標準，得出8個配伍組合，見表2?？梢姡t花子-莪術(shù)、當歸-白芍、水紅花子-郁金等為常用藥對。

表2 185首錢英教授治療肝硬化處方中藥配伍關(guān)聯(lián)（置信度≥0.5）

2.5 藥物聚類分析

對185首處方中使用頻次前30位的中藥進行聚類分析，可得2組藥物：①黃芪、丹參、郁金、莪術(shù)、水紅花子、葉下珠、槲寄生、白花蛇舌草、苦參；②白芍、當歸、生地黃、麥冬、牡丹皮、大黃、鱉甲、女貞子、三七、牡蠣、水牛角、桂枝、茯苓、白術(shù)等。聚類分析樹狀圖見圖5。

圖5 185首錢英教授治療肝硬化處方中藥聚類樹狀圖（頻次前30位）

2.6 藥物復雜網(wǎng)絡分析

設置邊權(quán)重≥100，得到錢英教授治療肝硬化的核心藥物網(wǎng)絡為丹參、郁金、黃芪、莪術(shù)、當歸、白芍。結(jié)果見圖6。

圖6 185首錢英教授治療肝硬化處方中藥復雜網(wǎng)絡分析（邊權(quán)重≥100）

2.7 中藥與證候關(guān)聯(lián)分析

對185則醫(yī)案的中醫(yī)證候與中藥進行關(guān)聯(lián)分析統(tǒng)計，以支持度≥0.05為頻繁項，得到配伍關(guān)聯(lián)18條，主要涉及肝腎陰虛證、瘀血阻絡證、水濕內(nèi)阻證、毒瘀內(nèi)結(jié)證、氣陰兩傷證，主要包括郁金、槲寄生、丹參、當歸、莪術(shù)等12味中藥。結(jié)果見表3。

表3 185則錢英教授治療肝硬化醫(yī)案中藥-證候關(guān)聯(lián)分析（支持度≥0.05）

3 討論

錢英教授總結(jié)秦伯未、關(guān)幼波、劉奉五先生的學術(shù)經(jīng)驗，認為“濕熱瘀毒纏未盡，肝腎脾胃氣血虛”是肝硬化的基本病機[14]，故標本兼治、攻補兼施為慢性肝病治療的基本原則。根據(jù)對錢英教授臨床用藥的分析，發(fā)現(xiàn)其所用藥物藥性以寒、平、溫為主，藥味以苦、甘、辛為主，主要歸肝經(jīng)、脾經(jīng)，其次歸肺經(jīng)、心經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng)。祛邪最常用利水消腫之法，其次為清熱解毒、涼血活血等法；扶正之法基于“肝無血養(yǎng)則失柔，木無水涵易枯萎”原則，強調(diào)慢性肝病扶正之法，不僅要重視養(yǎng)血以充肝體，也要重視調(diào)補脾腎功能，故用藥頻次前20位藥物中，55%的藥物能入血分，發(fā)揮補血養(yǎng)血之功，50%的藥物具有補腎、健脾、益氣等功能。

《黃帝內(nèi)經(jīng)》論述疾病的發(fā)生，強調(diào)“兩虛相得，乃客其形”。錢英教授認為，肝血不和是各種慢性肝病發(fā)生的重要基礎(chǔ)，血絡瘀滯是肝硬化發(fā)生的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)[15]，其中心在“血”，所以臨床診療遵循“在和血基礎(chǔ)上行血，在行血基礎(chǔ)上逐瘀”的原則[6]，或行氣以疏郁結(jié)，或養(yǎng)血以通瘀滯，以求脈道通利、血液暢通。據(jù)此，分析錢英教授常用的藥對：①血得運則瘀得去。“血非氣不運”，以郁金或與水紅花子配伍，或與莪術(shù)配伍，或與丹參配伍，以郁金辛散行氣助其他藥物活血之力。②血得養(yǎng)則瘀去而正不傷。以當歸與白芍配伍，酸收配以辛散，一收一散以養(yǎng)血柔肝；以莪術(shù)與丹參配伍，強力破瘀血，又輔以丹參生新血之功；以莪術(shù)與黃芪配伍，黃芪益氣以生血，亦損亦益，共助正還。

基于以上對肝硬化的基本認識，錢英教授在臨床選藥組方時注重性味合參，寒熱并用，強調(diào)以“和”為順：①強調(diào)調(diào)和氣與血的關(guān)系，血充氣行，方可“和”肝體以平肝用；②注重健脾固腎以調(diào)“柔”肝體，益肝用；③主張平衡邪實與正虛的失調(diào)[16]。本研究通過聚類分析得到2組核心方也支持以上觀點。第一組藥物為錢英教授臨床治療慢性肝病常用方劑槲芪方化裁，方以槲寄生、黃芪為君藥，重在健脾益腎以扶正，具有補肝體以“和”肝用之功；以丹參、郁金為臣藥，丹參可“破宿血，補新血”，郁金“入氣分而行氣疏肝解郁，入血分而活血涼血”，兩藥相須為用，涼血“和”血，行氣以化瘀；佐以白花蛇舌草、苦參、葉下珠，重在清熱解毒利濕，以祛邪實，三藥與君藥相合，調(diào)“和”邪實與正虛之間的平衡；水紅花子、莪術(shù)寒溫相合，加強活血化瘀、通絡消癥之功。全方扶正為主，祛邪為輔，既調(diào)補肝脾腎氣血，又利濕解毒活血通絡消癥[17]，體現(xiàn)錢英教授治療慢性肝病以“和”為順的治療思想。動物實驗顯示，槲芪方能預防或治療肝損傷[18]，可通過激活Hedgehog信號通路促進卵圓細胞增殖及向肝細胞分化，進而抑制大鼠肝癌前病變形成[19]?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，槲芪方能改善原發(fā)性肝癌患者中醫(yī)證候，提高患者生存率及生活質(zhì)量[20]。第二組藥物為和血調(diào)肝湯化裁，遵補虛和血、活血化瘀之法，能和血柔肝、通絡軟堅，改善乙型肝炎肝硬化代償期患者的臨床癥狀和指標，提高生活質(zhì)量。以上2組藥物均為錢英教授治療慢性肝病常用方劑，處方常為12味藥物組成，2日1劑。治療肝硬化以肝腎虛損見癥者用槲芪散（槲寄生30 g，黃芪30 g，丹參20 g，郁金10 g，白花蛇舌草30 g，苦參15 g，葉下珠20 g，水紅花子5 g，莪術(shù)6 g），以脈絡瘀阻見癥者用和血調(diào)肝湯（當歸15 g，丹參15 g，干地黃15 g，女貞子15 g，黃芪30 g，桃仁10 g，水紅花子5 g，郁金10 g，莪術(shù)6 g，葉下珠20 g，制鱉甲15 g，生牡蠣20 g）。

臨證中患者病情各異，病機錯綜復雜，或以陰虛見癥，或以毒瘀見癥。錢英教授在核心組方的基礎(chǔ)上增減藥物或調(diào)整君臣關(guān)系。如側(cè)重肝腎陰虛者，癥見口舌干燥、耳鳴、小便黃或大便干、舌紅少津或有裂紋、脈弦滑或弦數(shù)，重用郁金、丹參，再投以槲寄生補肝腎、強筋骨，郁金能于補劑中調(diào)理肝氣，氣降則火自降；瘀血阻絡顯著者，可見舌下絡脈增粗、延長、迂曲，肌膚甲錯，指端發(fā)黑[16]，以當歸、丹參、莪術(shù)為君藥，主以和血；若為毒瘀內(nèi)結(jié)，癥見身癢、脅痛或腹脹，重用黃芪，再加苦參、水紅花子、槲寄生，取槲芪散之意，槲寄生、黃芪補肝體，水紅花子、苦參益肝用，契合毒瘀內(nèi)結(jié)患者本虛標實，肝脾腎不足，痰濕毒積聚的情況；若見腹脹、下肢浮腫，證屬水濕內(nèi)阻者，再加茯苓、豬苓、茵陳利水滲濕；若發(fā)展至氣陰兩傷者，癥見煩躁、失眠、大便干或小便數(shù)，重用黃芪補氣，麥冬養(yǎng)陰。

本研究通過數(shù)據(jù)挖掘總結(jié)錢英教授治療肝硬化的核心思想與用藥規(guī)律，大致與錢英教授秉持思想相符，但仍有缺漏之處，如錢英教授認為正虛邪戀、正不達邪是肝硬化發(fā)生的根本，因此尤重扶正，本次數(shù)據(jù)挖掘未能很好體現(xiàn)錢英教授用藥中扶正與祛邪的力量對比。本研究僅納入185則醫(yī)案，樣本量較小，結(jié)論尚不夠客觀，有待今后深入研究。