69例藥物性肝損傷患者臨床分型與中醫(yī)體質(zhì)的相關(guān)性分析

張 純，李 麗，王一同

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心（北京 100069）

近年來，隨著生活水平的提高及醫(yī)療條件的改善，各類西藥、中藥制劑、保健品等的應(yīng)用更為普遍，藥物性肝損傷的發(fā)病率亦有逐年升高的趨勢［1-2］。既往研究［3-8］發(fā)現(xiàn)，高齡、女性、妊娠、肥胖、長期飲酒、長期食用被污染的水或食物、有慢性肝病基礎(chǔ)等可能是藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素，但藥物性肝損傷屬于排他性診斷的疾病，臨床診療有一定難度，容易誤診，病情反復(fù)發(fā)作會(huì)發(fā)展為慢性藥物性肝損傷，甚至有進(jìn)展為急性或亞急性肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。依據(jù)生化指標(biāo)計(jì)算得出的R值，可將本病分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型3 種類型，病理檢查可進(jìn)一步明確，該臨床分型是制定治療方案的重要依據(jù)［9-10］。

不同人群接觸同種藥物后，藥物性肝損傷的發(fā)病情況并不相同，這可能與遺傳、環(huán)境因素有關(guān)［11］。中醫(yī)體質(zhì)是指在先天稟賦與后天獲得的基礎(chǔ)上形成的人體固有特質(zhì)，可以從人體的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能、心理狀態(tài)、倫理和適應(yīng)環(huán)境（自然和社會(huì)）的能力等方面進(jìn)行區(qū)分，遺傳和環(huán)境因素是中醫(yī)體質(zhì)形成的關(guān)鍵，體質(zhì)差異會(huì)影響人們對疾病的易感性［12］。我們通過收集藥物性肝損傷患者的相關(guān)資料，分析臨床分型與中醫(yī)體質(zhì)的相關(guān)性，以期指導(dǎo)臨床?，F(xiàn)將有關(guān)結(jié)果總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 本研究涉及的病例均為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院收治的藥物性肝損傷病例，患者就診時(shí)間為2021年4月至2022年4月。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《藥物性肝損傷診治指南》［13］中的有關(guān)內(nèi)容制定：出現(xiàn)肝功能異常，根據(jù)體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、B 超等影像學(xué)檢查、肝組織穿刺病理（必要時(shí)）檢查等資料，結(jié)合病史，排除藥物以外可能導(dǎo)致肝損傷的因素即可診斷。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合上述疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～75歲；③能夠配合隨訪并完成體質(zhì)測評；④有自主判別能力，自愿接受調(diào)查。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝等嚴(yán)重肝臟疾病者；②合作性差，不能配合調(diào)查者。

1.3 觀察項(xiàng)目與方法

1.3.1 一般資料 借助首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院住院病歷系統(tǒng)收集患者的年齡、性別、過敏史等信息。

1.3.2 藥物性肝損傷臨床分型 借助首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院住院病歷系統(tǒng)收集患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)［丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）］，根據(jù)R 值將藥物性肝損傷分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型3 類，R=［ALT 實(shí)測值/ALT 正常值上限（ULN）］/（ALP實(shí)測值/ALP ULN）。肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3 倍ULN，且R≥5；膽汁淤積型：ALP≥2 倍ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3倍ULN，ALP≥2倍ULN，且2

1.3.3 引起藥物性肝損的藥物分類 借助首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院住院病歷系統(tǒng)收集患者的服藥史，并對相關(guān)藥物進(jìn)行分類，主要分為中藥及其制劑、解熱鎮(zhèn)痛藥、保健品、降脂藥、其他5類。

1.3.4 中醫(yī)體質(zhì)分類 借助首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院住院病歷系統(tǒng)，結(jié)合電話隨訪問卷調(diào)查的方式，獲得較為完整的中醫(yī)體質(zhì)信息，參照《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定：ZYYXH/T 157—2009》［14］中的有關(guān)內(nèi)容完成體質(zhì)測評，主要分為平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、氣郁質(zhì)、陽虛質(zhì)、陰虛質(zhì)、濕熱質(zhì)、痰濕質(zhì)、血瘀質(zhì)、特稟質(zhì)，共9類。

1.3.5 相關(guān)性分析 采用Logistic 回歸分析方法分析藥物性肝損傷臨床分型與中醫(yī)體質(zhì)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 研究數(shù)據(jù)采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理與分析。計(jì)量資料采用Shapiro-Wilks（W）方法進(jìn)行正態(tài)分布檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布者以±s進(jìn)行描述，否則以M（P25，P75）進(jìn)行描述。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)比較。采用Logistic 回歸進(jìn)行相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共收集藥物性肝損傷患者69例，其中男性16例、女性53例；年齡分布在24～74歲區(qū)間，女性平均年齡（51.06±12.19）歲，男性平均年齡（45.88±12.51）歲；有過敏史者11 例，其中5 例為特稟質(zhì)。

2.2 藥物性肝損傷臨床分型 69 例患者中，肝細(xì)胞損傷型29 例，膽汁淤積型23 例，混合型17 例，分別占42.0%、33.3%、24.7%。見表1。

表1 69例肝損傷患者臨床分型

2.3 引起藥物性肝損傷的藥物分類情況 本研究中，中藥及其制劑［多含何首烏（61.9%）、雷公藤（28.6%）］、解熱鎮(zhèn)痛藥、保健品引起的藥物性肝損傷居多，分別占30.4%、15.9%、13.0%。見表2。

表2 引起藥物性肝損傷的藥物分類

2.4 中醫(yī)體質(zhì)分布情況 69 例患者中，以平和質(zhì)、氣虛質(zhì)、特稟質(zhì)、氣郁質(zhì)居多，分別占39.1%、15.9%、14.5%、13.0%。部分患者存在相兼體質(zhì)，以主要體質(zhì)為準(zhǔn)。見表3。

表3 中醫(yī)體質(zhì)分布情況

2.5 藥物性肝損傷臨床分型與中醫(yī)體質(zhì)的相關(guān)性分析 特稟質(zhì)患者均為膽汁淤積型或混合型肝損傷，通過χ2檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，特稟質(zhì)與肝細(xì)胞損傷型（P<0.05）、膽汁淤積型（P<0.05）臨床分型有相關(guān)性。其余中醫(yī)體質(zhì)未見與藥物性肝損傷臨床分型有相關(guān)性。見表4。

表4 藥物性肝損傷臨床分型與中醫(yī)體質(zhì)相關(guān)性分析

以藥物性肝損傷臨床分型為因變量，各中醫(yī)體質(zhì)分型為協(xié)變量建立Logistic 回歸模型，結(jié)果提示特稟質(zhì)是影響藥物性肝損傷膽汁淤積型臨床分型的相關(guān)因素［OR=6.271，95%CI（1.443，27.253）］。見表5。

表5 藥物性肝損傷臨床分型與中醫(yī)體質(zhì)相關(guān)性的Logistic回歸分析（P<0.05）

3 討論

藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及藥物直接肝毒性或特異質(zhì)肝毒性，藥物及其代謝產(chǎn)物對肝細(xì)胞產(chǎn)生的直接損傷及代謝過程中相關(guān)代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、細(xì)胞因子等引起的免疫應(yīng)答反應(yīng)是導(dǎo)致發(fā)病的重要環(huán)節(jié)［15］。本研究納入的藥物性肝損傷患者以女性居多，占76.8%，與既往研究類似，其機(jī)制可能是女性P4503A 的活性和底物清除率高于男性，且女性的高免疫反應(yīng)性可能將這些代謝產(chǎn)物識(shí)別為新抗原［16］。本研究中女性平均年齡為（51.06±12.19）歲，該年齡階段女性多處于圍絕經(jīng)期，是陰陽失衡、多種身心疾病的高發(fā)階段，增加了其藥物應(yīng)用的機(jī)會(huì)，無形中增加了藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，導(dǎo)致藥物性肝損傷的藥物以中藥及其制劑為多，且多含有何首烏、雷公藤成分。既往研究［17］已經(jīng)明確了何首烏和雷公藤的肝毒性。

追溯資料后發(fā)現(xiàn)，21 例使用中藥及其制劑的藥物性肝損傷患者中，中藥湯劑中含有制何首烏者5 例，中成藥含有何首烏者7例（益腎烏發(fā)口服液、益腎生發(fā)丸、烏靈膠囊等），中藥湯劑、中成藥中均含何首烏者1 例，患者多以失眠、焦慮、脫發(fā)等為主訴就診；服用雷公藤制劑患者6 例，多為含雷公藤中成藥，如雷公藤多苷片等。以上結(jié)果提示，使用有致藥物性肝損傷的高危中藥及制劑時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測患者的肝功能，并做好藥物上市后再評價(jià)工作。追溯患者就醫(yī)過程后發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致藥物性肝損傷的藥物多為基層醫(yī)院及私立中醫(yī)診所開具，因此要加強(qiáng)對此類醫(yī)療機(jī)構(gòu)的監(jiān)管，并注重藥物性肝損傷知識(shí)的宣教。

本研究納入的69例藥物性肝損傷患者未見陰虛體質(zhì)，這可能與納入的病例總數(shù)較少有關(guān)，但特稟質(zhì)患者占比高于其在普通人群中的比例［18］。特稟質(zhì)是一種由遺傳因素和先天因素造成的特殊狀態(tài)的體質(zhì)，此類人群對外界環(huán)境的適應(yīng)能力較差，易患哮喘、過敏性鼻炎、蕁麻疹等疾病，在后天疾病的發(fā)病傾向方面亦存在諸多差異。既往研究［19］發(fā)現(xiàn)，特稟質(zhì)人群易患過敏性疾病，可能是由衛(wèi)氣虛損不能抵御外邪所致。進(jìn)一步分析本研究中的人群特征，發(fā)現(xiàn)11 例有過敏史的患者最主要的體質(zhì)為特稟質(zhì)（5例），提示二者之間可能存在相關(guān)性。陳靜等［20］研究發(fā)現(xiàn)，具有藥物過敏史是藥物性肝損傷的危險(xiǎn)因素，其機(jī)制可能是人體肝臟微粒體酶對于某種藥物敏感而出現(xiàn)特異質(zhì)反應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)肝損傷。

既往研究［21］發(fā)現(xiàn)，藥物性肝損傷的臨床分型以肝細(xì)胞損傷為多，且易進(jìn)一步發(fā)展為急性肝衰竭，預(yù)后較差。但本研究中膽汁淤積型、混合型藥物性肝損傷相對既往研究而言占比較大，將中醫(yī)體質(zhì)分型與臨床分型作相關(guān)性分析后發(fā)現(xiàn)，特稟質(zhì)與肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型臨床分型有相關(guān)性（P<0.05）。進(jìn)一步Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，特稟質(zhì)是影響藥物性肝損傷膽汁淤積型臨床分型 ［OR=6.271，95%CI（1.443，27.253）］的相關(guān)因素，特稟質(zhì)患者較其他中醫(yī)體質(zhì)患者更易出現(xiàn)膽汁淤積型藥物性肝損傷。

膽汁淤積型藥物性肝損傷患者肝臟病理可表現(xiàn)出肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積，毛細(xì)膽管擴(kuò)張、膽栓形成，膽管周圍可見炎性細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致膽管損傷、膽管炎，肝細(xì)胞壞死亦可見［22-23］。既往研究［24-25］發(fā)現(xiàn)，膽汁淤積的病理過程是由炎癥和膽鹽的毒性損傷引起，免疫介導(dǎo)的膽管壞死性炎癥損傷是疾病的關(guān)鍵，腫瘤壞死因子- α（TNF-α）、白介素（IL）、轉(zhuǎn)化生長因子- β（TGF-β）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、輔助性T 細(xì)胞1/2（Th1/Th2）、調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（Treg）等細(xì)胞因子和炎癥因子參與了該免疫病理過程。過敏體質(zhì)是特稟質(zhì)的重要組成部分，疾病發(fā)生往往與易感者的過敏特異質(zhì)相關(guān)［26］。研究［27］發(fā)現(xiàn)，特稟質(zhì)（過敏體質(zhì)）人群體內(nèi)的免疫球蛋白E（IgE）水平明顯升高，對某些過敏原可產(chǎn)生速發(fā)型超敏反應(yīng)，免疫穩(wěn)態(tài)失衡可能是特稟質(zhì)患者發(fā)生藥物性肝損傷的潛在內(nèi)因。

本研究初步探討了中醫(yī)體質(zhì)與藥物性肝損傷臨床分型的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)特稟質(zhì)藥物性肝損傷患者易出現(xiàn)膽汁淤積，提示臨床對于特稟質(zhì)人群的選方用藥應(yīng)更加謹(jǐn)慎，需密切監(jiān)測肝功能變化，避免長時(shí)間用藥。一旦發(fā)生藥物性肝損傷，除及時(shí)停藥外，還應(yīng)積極給予祛除膽汁淤積、抑制免疫炎癥風(fēng)暴相關(guān)治療，防止病情迅速進(jìn)展。本研究納入的病例數(shù)較少，今后將擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步隨訪藥物性肝損傷預(yù)后與中醫(yī)體質(zhì)的關(guān)系，以期更全面地指導(dǎo)臨床。