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    雷公藤及其有效成分治療類風濕性關節(jié)炎的研究進展

    2023-07-29 20:13:06許林帥時一鳴何東儀
    上海中醫(yī)藥雜志 2023年5期
    關鍵詞:雷公藤滑膜細胞因子

    許林帥,常 岑,時一鳴,姜 平,何東儀

    1.上海中醫(yī)藥大學研究生院(上海 201203);2.上海市中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結合關節(jié)炎研究所(上海 200052);3.上海中醫(yī)藥大學附屬光華醫(yī)院關節(jié)內科(上海 200052)

    類風濕性關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種慢性、全身性、自身免疫性疾病,其病理特征為滑膜異常增生、關節(jié)軟骨與骨破壞,常侵犯全身大小關節(jié),呈多發(fā)性和對稱性[1]。本病好發(fā)于25~55 歲女性,全世界發(fā)病率為0.3%~1%[2],但其發(fā)病機制尚不明確,目前研究認為本病與環(huán)境因素、免疫失調及遺傳易感基因等相關[3]。臨床上治療RA 的藥物主要有非甾體抗炎藥(NSAIDs)、糖皮質激素(GC)、緩解疾病的抗風濕性藥物(DMARDs)以及生物制劑等[4],雖然此類藥物在控制病情、延緩病程方面有著突出貢獻,但化學藥物療效單一,不能達到完全治愈的效果,長期服用往往帶來生殖毒性、胃腸刺激、肝腎損傷等不良反應[5]。因此,尋找具有多途徑、多成分、多靶點作用的中藥逐漸成為RA治療中的一個方向。

    雷公藤(Tripterygium wilfordiiHook. f.)是衛(wèi)矛科植物雷公藤的根莖,具有祛風除濕、通絡止痛、解毒殺蟲等功效?,F(xiàn)代研究[6-7]發(fā)現(xiàn),雷公藤主要有效單體成分包括生物堿類、二萜類、三萜類及苷類等,具有免疫調節(jié)、改善循環(huán)、抗炎殺菌、解熱鎮(zhèn)痛以及抗腫瘤等功能,但因其具有毒性,限制了臨床的廣泛使用。為了更好地了解雷公藤中有效成分及其復方在RA 治療中的研究現(xiàn)狀,本文從作用機制、減毒增效及新藥研發(fā)等方面進行綜述,以期為臨床上更合理有效地使用本藥提供參考。

    1 作用機制研究

    1.1 單體成分

    1.1.1 雷公藤甲素(TP) TP 是從雷公藤中分離得到的一種環(huán)氧二萜內酯類化合物,具有抗炎、抑制關節(jié)骨破壞的作用[8]。TP 能夠抑制輔助性T 細胞1(Th1)增殖,降低CXC 基序趨化因子配體10(CXCL10)及CXC趨化因子受體3(CXCR3)的表達,誘導破骨前體細胞(OCPs)發(fā)生早期凋亡,從而抑制RA骨破壞[9-10],并能夠呈劑量依賴性下調RA 患者外周血單個核細胞(PBMC)中髓源性抑制細胞(MDSCs)的比例,抑制精氨酸酶-1(Arg-1)的表達,進而發(fā)揮抗炎作用[11]。另外,TP 既可通過調控Ras 蛋白(Ras)/絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)信號轉導通路的異?;罨种芌A 成纖維樣滑膜細胞(FLS)增殖,亦可通過激活蛋白激酶B(Akt)信號通路抑制自噬[12-13]。

    TP 能夠降低Ⅱ型膠原誘導關節(jié)炎(CIA)小鼠模型中性粒細胞活化、浸潤,并抑制其自噬[14];TP 可下調Toll 樣受體4/核因子-κB(TLR4/NF-κB)信號通路中tTLR4、NF-κB 相關信號因子表達,降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)的產(chǎn)生,從而減少炎性反應[15];TP 還可明顯改善CIA 模型小鼠的關節(jié)腫脹程度,促進白介素-10(IL-10)、轉化生長因子-β(TGF-β)表達,抑制基質金屬蛋白酶-13(MMP-13)、白介素-17(IL-17)、TNF-α、血管內皮生長因子(VEGF)、γ干擾素(IFN-γ)表達,通過骨保護素/NF-κB 受體活化因子/ NF -κB 受體活化因子配體(OPG/RANK/RANKL)信號通路減輕CIA 大鼠的關節(jié)損傷[16-18]。此外,還可通過抑制佐劑型關節(jié)炎(AA)大鼠病變關節(jié)組織VEGF、血管內皮生長因子受體1(VEGFR1)和趨化因子受體5(CCR5)的表達,減少關節(jié)滑膜淋巴細胞浸潤,抑制滑膜組織損傷[19]。

    1.1.2 雷公藤紅素(Cel) Cel 是從雷公藤中分離出的活性較高的五環(huán)三萜類物質,具有抗炎、免疫抑制及抗腫瘤等作用[20]。Cel可通過調節(jié)NF-κB 和Notch1 通路,抑制巨噬細胞向促炎性M1 表型的再極化,從而減少多種促炎性細胞因子的分泌,抑制RA 的進展[21];Cel還可抑制RA-FLS 的增殖、侵襲,劑量依賴性地抑制促炎因子的表達[22],減少RA 中破骨細胞數(shù)量或通過調節(jié)輔助性T 細胞17(Th17)和調節(jié)性T 細胞以及中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)發(fā)揮治療RA的作用[23]。

    體內實驗提示,Cel 可通過抑制CIA 小鼠中趨化因子CXC 配體2(CXCL2)、IL-6、IL-17 等促炎癥因子的分泌表達,抑制炎癥細胞對組織的浸潤,從而減少組織破壞[24];Cel 還可通過激活Fas/FasL 死亡受體途徑誘導破骨細胞前體(OCPs)的凋亡并抑制破骨細胞分化,有效緩解CIA小鼠的骨侵蝕,抑制骨破壞的發(fā)生[25]。

    1.1.3 雷公藤多苷(TG) TG 是從雷公藤中提取分離的一種含二萜內酯、生物堿、三萜類及苷類成分的環(huán)氧二萜內酯類化合物,現(xiàn)代藥理學研究[26-27]發(fā)現(xiàn)其具有抗炎、抗感染、抗腫瘤及調節(jié)免疫等藥理作用。饒莉等[28]研究指出,TG 可發(fā)揮良好的細胞炎癥介質釋放拮抗作用,抑制關節(jié)炎癥反應,同時有效阻止分裂原T 細胞增殖和分裂,且藥物毒副作用小,能夠有效改善患者臨床癥狀。同時,TG 可有效抑制促炎癥介質,降低血清循環(huán)免疫復合物水平,具有顯著的免疫調節(jié)作用。TG 能夠降低AA 模型鼠外周血及關節(jié)局部的促炎細胞因子表達水平,降低滑膜組織中IFN-γ 的含量[29],還可促進α7 煙堿型乙酰膽堿受體的表達,激活膽堿能抗炎通路并抑制NF-κB 信號通路活化及炎癥因子的生成,進而發(fā)揮干預RA滑膜炎的作用[30]。

    1.2 雷公藤復方 清絡通痹方(雷公藤、生地黃、青風藤、三七、炙僵蠶)可通過影響miR-140-5p 的表達參與調控破骨細胞的分化[31],下調RA 患者外周血T 淋巴細胞蝕骨細胞抑制因子配體(RANKL)的表達[32]。

    新風膠囊(黃芪、薏苡仁、雷公藤和蜈蚣)是安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院研制的用于治療RA 的中藥復方。研究[33-34]發(fā)現(xiàn),新風膠囊能夠改善RA 患者貧血狀態(tài)、氧化應激免疫炎癥指標,降低機體炎癥反應,調節(jié)鐵代謝,提高血清重組人促紅細胞生成素水平,調節(jié)體內細胞因子群的平衡,降低致炎癥細胞因子IL-1、TNF-α水平,升高抑炎細胞因子IL-10 水平,以及上調CD4+、CD25+、CD127lo的表達水平。此外,新風膠囊在改善患者貧血程度、肝腎功能,調節(jié)免疫反應,減少肝腎功能損傷,升高血紅蛋白,調節(jié)鐵代謝以及降低鐵調素相關信號通路活化方面也優(yōu)于雷公藤多苷片[35-37]。

    1.3 雷公藤聯(lián)合用藥 甲氨蝶呤可有效抑制二氫葉酸還原酶活性以及嘧啶和嘌呤合成,使炎癥細胞增殖受阻,進而降低血清炎癥因子水平,改善患者的臨床癥狀及體征[38-40]。相比單藥治療RA,雷公藤多苷片聯(lián)合甲氨蝶呤能降低RA 患者外周血中IL-1、IL-6、TNF-α 及IL-23/IL-17 軸相關促炎細胞因子的表達水平[41-42]。臨床研究[43-44]發(fā)現(xiàn),二者聯(lián)合使用能夠明顯改善患者的臨床癥狀,降低紅細胞沉降率(ESR)、類風濕因子(RF)、C反應蛋白(CRP)、IL-1 和IL-6 水平,進而發(fā)揮炎癥控制作用,顯著改善患者的關節(jié)功能。

    依那西普是TNF-α 拮抗劑,可抑制TNF-α 的生成,降低體內炎癥因子水平,常用來治療RA。雷公藤多苷片聯(lián)合依那西普治療RA 能夠降低血清TNF-α、IL-6、IL-17、ESR、CRP 水平,抑制炎癥反應,減輕患者臨床癥狀,增強免疫功能[45]。

    艾拉莫德可選擇性抑制緩激肽、環(huán)氧合酶-2(COX-2)及炎癥介質表達,可調節(jié)免疫,抑制機體炎癥反應,有效改善免疫性疾病的骨破壞。雷公藤多苷片聯(lián)合艾拉莫德可安全有效地改善老年活動期RA 患者的關節(jié)功能,且不增加藥物不良反應的發(fā)生率[46]。此外,二者聯(lián)用可降低RA 合并間質性肺病患者體內血清低氧誘導因子-1α(HIF-1α)、IL-22 水平,減輕機體炎癥反應,具有更高的安全性和較好的療效[47]。

    補腎通痹湯聯(lián)合雷公藤多苷片可有效改善老年RA 患者的臨床癥狀及體征,減輕炎癥反應,改善機體炎癥狀態(tài),有效糾正機體異常的免疫反應,從免疫機制上有效控制RA 進展[48]。秦息痛片聯(lián)合雷公藤多苷片、甲氨蝶呤片能夠有效改善RA 患者的血清炎癥和免疫炎癥反應,降低趨化因子CXC 配體13(CXCL13)、miRNA-146a 表達水平,提高DNA 甲基轉移酶表達水平,有效改善患者病情[49]。

    1.4 雷公藤藥物外用 雷公藤藥酒能夠有效緩解RA患者的疼痛,抑制炎癥反應的發(fā)生,控制疾病的發(fā)展[50-51]。復方雷公藤外敷可降低關節(jié)炎滑膜組織炎癥細胞因子水平,減弱細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK)通路活化,抑制滑膜組織增殖,亦可顯著減少RA-FLS 中IL-1β、TNF-α、VEGF和Ang-1的mRNA 表達水平,減少滑膜中血管新生和血管翳形成[52-53]。

    2 減毒增效作用

    雷公藤多苷片治療RA 可能會引起多系統(tǒng)不良反應,其中以生殖系統(tǒng)不良反應發(fā)生率最高、胃腸系統(tǒng)次之,且其發(fā)生率的高低與用藥方式、日用劑量、用藥療程可能相關[54-55]。單用及日用劑量越大、用藥時間越長,越可能增加藥物不良反應發(fā)生的風險。因此,RA患者使用雷公藤多苷片治療時要盡量少量、短時間、聯(lián)合用藥,最大限度避免可能產(chǎn)生的不良反應[54]。臨床研究[56]發(fā)現(xiàn),雷公藤配伍雞血藤、丹參、白及治療RA 育齡女性患者,能夠明顯改善關節(jié)腫痛、晨僵等臨床癥狀,降低雷公藤的不良反應。

    在體內研究中發(fā)現(xiàn),通過劑型改變、配伍等能夠達到增效減毒的目的。雷公藤與白芍以1∶2比例配伍,能夠降低氧化應激水平并減輕肝臟損傷[57],并通過加速TP 等成分的代謝轉換,從而降低毒性[58]。黃芪配伍雷公藤能明顯降低雷公藤毒性成分雷公藤內酯酮含量[59]。雷公藤萊菔子炮制品的毒性降低最為明顯,且抗炎作用最佳[60]。金錢草煎湯炒炙法對雷公藤誘導的肝、腎毒性減毒效果最好,可顯著降低小鼠血清丙氨酸轉氨酶(ALT)和血尿素氮(BUN)水平,抑制肝、腎毒性損害;經(jīng)醋炙及白芍、甘草、金錢草煎湯炒制后,小鼠血清天冬氨酸轉氨酶(AST)和肌酐(Cr)水平均顯著降低[61]。淫羊藿配伍雷公藤能夠減輕大鼠足跖容積腫脹率及滑膜增生、炎癥細胞浸潤等程度,控制體內分泌水平,從而減少長期服用雷公藤引起的不良反應,發(fā)揮減毒作用[62]。此外,雷公藤多苷與甘草酸配伍可有效改善CIA 大鼠關節(jié)炎癥腫脹程度,抑制前列腺素E2(PGE2)生成[63];而雷公藤多苷配伍黃芪總皂苷則可降低血清中IL-1β水平,減輕AA 大鼠的關節(jié)炎癥狀,并具有減毒增效的作用[64]。

    3 新藥研發(fā)進展

    (5R)-5-羥基雷公藤甲素(LLDT-8)是一種新的TP衍生物。與TP 相比,LLDT-8 具有更好的安全性,不會引起附睪、肝、腎、脾和循環(huán)的異常。此外,LLDT-8具有與TP 相當?shù)拿庖咭种苹钚?,因此,LLDT-8 被認為是TP的最佳類似物。LLDT-8目前正在我國進行第二階段臨床試驗。

    劉佳等[65]運用基因芯片技術研究LLDT-8 對RAFLS相關基因及通路的影響,發(fā)現(xiàn)該藥可通過雙向調節(jié)細胞因子受體通路、趨化因子信號轉導通路,下調TNF、Toll 樣受體、NF-κB 等信號通路,進而起到抑制炎癥反應的作用。汪榮盛等[66]用LLDT-8 干預TNF-α 誘導的RA-FLS,LLDT-8干預后細胞凋亡率明顯增加。連艷玲等[67]研究LLDT-8 對RA 患者外周血、關節(jié)滑液體外培養(yǎng)的作用,發(fā)現(xiàn)其可抑制外周血和關節(jié)滑液的Th1、Th17的細胞增殖。

    4 小結

    雷公藤被認為是目前治療RA 的經(jīng)典中藥,長期的實驗藥理學研究和臨床藥效研究表明,雷公藤治療RA可減少或替代糖皮質激素和甾體抗炎藥。雖然雷公藤防治RA 的研究已逐步深入,該藥具有很高的臨床使用價值和不可替代性,但許多問題仍有待解決:①應對雷公藤及其制劑的物質基礎進行深入研究,明確主要活性和毒性成分;②雷公藤治療RA 的臨床研究雖已較多,但樣本量有限,其結論需要進一步通過大樣本、多中心、隨機化、雙盲和前瞻性臨床循證試驗加以驗證;③雷公藤與其他中藥的配伍規(guī)律及機制研究尚不明確,有必要深入研究,例如可在分子生物學水平、基因層面及治療靶點等多方面開展研究,以更好地為臨床研究奠定基礎。

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