急性缺血性腦卒中后癲癇危險因素的meta 分析以及預測模型的建立

楊逸昊，陳詩惠，黎宗軍，賈丹丹，鄒 琴，蔡 毅，李其富

（1.海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院神經內科 海南 海口 570102；2.海南省熱帶腦科學研究與轉化重點實驗室 海南 ?？?570102；3.海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學心理科 海南 ?？?570102）

據報道，缺血性卒中成人6%～8%會出現(xiàn)卒中后癲癇發(fā)作［1］，對于65 歲以上老年人，出現(xiàn)新診斷癲癇的主要原因是腦卒中，已顯示占該年齡組新診斷癲癇的近50%［2］。而在所有卒中中，約87%為缺血性卒中，10% 為顱內出血，3%為蛛網膜下腔出血［3］。盡管所有形式的中風都與癲癇發(fā)作風險增加有關，與缺血性卒中相比，出血性卒中后癲癇的發(fā)病率更高［4］，癲癇發(fā)作或卒中后癲癇給卒中患者增加了額外負擔［5］。癲癇發(fā)作和中卒后癲癇都可能增加中風的發(fā)病率和死亡率［6］。

卒中后不久的癲癇發(fā)作可導致代謝壓力和細胞死亡增加，從而導致梗塞面積、死亡率和負面功能結果的增加［7］，反復的癲癇發(fā)作可能導致受傷、認知功能受損、喪失工作能力，并且生活質量下降［8］。卒中后的癲癇發(fā)作分為急性癥狀性和遠程癥狀性。急性癥狀性癲癇發(fā)作（也稱為早發(fā)型癲癇（early seizure，ES））發(fā)生在梗死后 7 天內，被認為是由卒中的毒性或代謝作用引起的。遠程癥狀性癲癇發(fā)作（也稱為卒中后癲癇（late seizure，LS）是卒中后 1 周以上發(fā)生的無端癲癇發(fā)作［9］。急性癥狀性癲癇發(fā)作后癲癇發(fā)作的風險約為 30%，急性癥狀性癲癇發(fā)作不被視為癲癇，因為復發(fā)風險低［10-12］。相比之下，卒中后單次遠程癥狀性癲癇發(fā)作后有超過60% 的癲癇發(fā)作風險，后者足以診斷癲癇［13］。

目前基于薈萃分析的缺血性卒中后卒中后癲癇的研究較少，本研究聚焦于急性缺血性腦卒中卒中后癲癇的危險因素分析，同時建立一個可供臨床便捷使用的預測模型。綜合評估卒中后癲癇的危險因素，并對高危人群進行早期發(fā)現(xiàn)和個體化干預，可能是預防此類疾病最有效的策略。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 （1）檢查卒中后癲癇風險因素的研究，并報告這些風險因素的風險比（risk factors，RR）和相應的95%置信區(qū)間（CI）。（2）隊列研究，包括前瞻性和回顧性隊列研究。

1.1.2 研究對象 （1）符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》急性缺血性腦卒中診斷；（2）年齡≥18 歲；（3）符合2014 年國際抗癲癇聯(lián)盟提出的卒中后癲癇的診斷標準

1.1.3 結局指標 卒中后癲癇定義為卒中后1 周以上出現(xiàn)符合國際抗癲癇聯(lián)盟的診斷標準的癲癇。

1.1.4 排除標準 （1）伴有癡呆、認知障礙等精神系統(tǒng)疾?。唬?）合并嚴重心、肝、腎、血液等系統(tǒng)疾病；（3）凝血功能異常；（4）合并有腦腫瘤、腦外傷、免疫相關性腦內外疾病。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索MEDLINE、Embase、Cochrane library、Web of Science、PubMed、CNKI 和 WanFang Data 數(shù)據，收集急性缺血性腦卒中卒中后癲癇的文獻，檢索時限均為建庫至2022 年9 月1 日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以補充獲取相關文獻。檢索采取主題詞和自由詞相結合的方式，中文檢索詞急性缺血性腦卒中、癲癇、危險因素、隊列研究等；英文檢索詞包括：Ischemic Stroke、Epilepsy、risk factors、cohort studies 等。

1.3 文獻篩選與資料提取

兩名研究者獨立選定隊列研究，之后進行整理，意見不同時討論決定。如果兩人在討論后未得到統(tǒng)一意見，由第三人參與并給予統(tǒng)一意見。當同一研究的重復研究出現(xiàn)時，只納入最新的研究，或具有最長隨訪期的研究。兩位研究者對納入的文獻進行全文閱讀，提取研究設計類型、研究地點和公布的研究年份、患者人口學特征（年齡和性別）、入組患者數(shù)量和發(fā)病人數(shù)、隨訪時間、研究結果、確定的危險因素、相對危險度（RR）其相應的95%CI。對所納入文章質量的評估，使用改良紐卡斯爾-渥太華量表（NOS）用于評價研究質量。改進后的NOS是基于9 個項目的10 分評分系統(tǒng)。分數(shù)越高，質量越高。

1.4 納入研究的偏倚風險評價

采用漏斗圖評價發(fā)表偏倚。

1.5 統(tǒng)計分析

風險比（hazard ratio，HR）和RR被近似認為相同，在本研究中統(tǒng)稱為RR?？紤]到結果的可靠性，只將涉及兩個以上隊列研究的危險因素納入meta分析。提取了每個研究的卒中后癲癇風險因素的RR及其95%CI，并使用隨機效應模型或固定效應模型生成了各研究的RR和95%CI的匯總估計。采用Cochrane Q 檢驗和I2測定各研究的異質性。I2值＞ 50%或Cochran Q 檢驗P值小于0.10，異質性明顯，采用隨機效應模型；相反則選擇固定效應模型。亞組分析通過對每個危險因素進行分層。為了檢驗結果的穩(wěn)健性，通過在每一輪中省略一項研究來進行敏感性分析。所有檢驗均為雙側檢驗，P＜ 0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義，而對于異質性評估，P＜ 0.10 認為差異有統(tǒng)計學意義。統(tǒng)計分析使用R 軟件4.1.1 及Review Manager 軟件版本5.4進行。

1.6 建立模型

建模隊列來自7 個前瞻性隊列和3 個回顧性隊列的系統(tǒng)綜述和薈萃分析?？偣灿?41 948 例急性缺血性腦卒中患者來自歐洲（包括意大利、挪威、瑞典和芬蘭）、亞洲（中國臺灣）和美洲（美國）。所有研究均報告了危險因素的風險比（RRs）和相應的95%CI，根據Sullivan 等［14］提出的積分系統(tǒng)開發(fā)一個風險預測模型。從上述的系統(tǒng)回顧和meta 分析中選擇預測模型中包含的所有危險因素提取各危險因素的綜合RR值，根據合并RR及其對應的95%可信區(qū)間計算各危險因素的β系數(shù)。將β系數(shù)乘以10 并四舍五入。根據meta 分析和臨床實踐指南對預測模型中所有危險因素進行分類，并對每一類危險因素進行評分。將預測模型中所有成分的得分相加，計算出總分。P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及結果

確定了707 篇潛在的相關文章，去除每個數(shù)據庫中重復文章399 篇，對余308 篇研究進行初步標題及摘要篩選，排除258 篇（例如基礎研究、合并早發(fā)型癲癇、病例報道、會議文章等情況）。其余50 篇文章進行全文閱讀，確定了10 篇文章最終納入本文薈萃分析（表1），總共病例數(shù)為141 948 例，卒中后癲癇數(shù)為3 702 例（圖1）。根據紐卡斯爾-渥太華量表，納入薈萃分析的10 項研究均為高質量研究，得分均在8 分以上（表2）。

表1 納入薈萃分析的10 個隊列的基線特征Tab 1 Baseline characteristics of the 10 cohorts included in the meta-analysis

表2 10 個隊列研究的紐卡斯爾-渥太華質量評估量表Tab 2 Newcastle-Ottawa quality assessment scales for the 10 cohort studies

圖1 對急性缺血性卒中患者發(fā)生卒中后癲癇的危險因素的文獻搜索和研究選擇的流程圖Fig 1 Flow chart of literature search and study selection for risk factors for post-stroke epilepsy in patients with acute ischaemic stroke

2.2 危險因素的分析

在系統(tǒng)回顧和薈萃分析中確定了9 個危險因素。這些因素依次為梗死面積（4.67）、卒中復發(fā)（2.48）、卒中病因（1.70）、卒中嚴重性（2.11）、NIHSS 評分（2.59）、早發(fā)性癲癇（7.20）、皮層病灶（3.83）、卒中亞型（9.57）、心血管事件（1.78）。9 個危險因素的詳細信息和森林圖見表3、4 和圖2～15?？紤]到臨床實踐的可行性，對每個危險因素進行亞組分析及敏感性分析，并粗略對漏斗圖進行觀察。見圖16～18。

表3 納入薈萃分析的9 個危險因素Tab 3 Nine risk factors included in the meta-analysis

表4 卒中后癲癇危險因素的總體RR 值及其95%置信區(qū)間Tab 4 Overall RR values of risk factors for post stroke epilepsy and their 95% confidence intervals

圖2 梗死面積和卒中后癲癇的關系Fig 2 Relationship between infarct size and post stroke epilepsy

圖3 卒中復發(fā)和卒中后癲癇的關系Fig 3 Relationship between stroke recurrence and post stroke epilepsy

圖4 卒中病因和卒中后癲癇的關系Fig 4 Relationship between stroke etiology and post stroke epilepsy

圖5 卒中嚴重性和卒中后癲癇的關系Fig 5 Relationship between stroke severity and post stroke epilepsy

圖6 卒中嚴重性和卒中后癲癇的關系的敏感性分析Fig 6 Sensitivity analysis of the relationship between stroke severity and post stroke epilepsy

圖7 NIHSS 評分和卒中后癲癇的關系Fig 7 Relationship between NIHSS scores and post stroke epilepsy

圖8 NIHSS 評分和卒中后癲癇的關系的亞組分析Fig 8 Subgroup analysis of the relationship between NIHSS scores and post stroke epilepsy

圖9 早發(fā)性癲癇和卒中后癲癇的關系Fig 9 Relationship between early-onset epilepsy and post stroke epilepsy

圖10 早發(fā)性癲癇和卒中后癲癇的關系的敏感性分析Fig 10 Sensitivity analysis of the relationship between early-onset epilepsy and post stroke epilepsy

圖11 皮層病灶和卒中后癲癇的關系Fig 11 Relationship between cortical lesions and post stroke epilepsy

圖12 卒中亞型和卒中后癲癇的關系Fig 12 Relationship between subtype of stroke and post stroke epilepsy

圖13 卒中亞型和卒中后癲癇的關系的亞組分析（部分前循環(huán)梗死）Fig 13 Subgroup analysis of the relationship between stroke subtype and post stroke epilepsy（partial anterior circulation infarction）

圖14 卒中亞型和卒中后癲癇的關系的亞組分析（全前循環(huán)梗死）Fig 14 Subgroup analysis of the relationship between stroke subtype and post stroke epilepsy（total anterior circulation infarction）

圖15 心血管事件和卒中后癲癇的關系Fig 15 Relationship between cardiovascular events and post stroke epilepsy

圖16 皮層病灶和卒中后癲癇的關系的漏斗圖Fig 16 Funnel plot of the relationship between cortical lesions and post stroke epilepsy

圖17 早發(fā)性癲癇和卒中后癲癇的關系的敏感性分析的漏斗圖Fig 17 Funnel plot for sensitivity analysis of the relationship between early-onset epilepsy and post stroke epilepsy

圖18 早發(fā)性癲癇和卒中后癲癇的關系的漏斗圖Fig 18 Funnel plot of the relationship between early-onset epilepsy and post stroke epilepsy

2.3 建立模型

最終風險預測模型中包含的風險因素是梗死面積（RR4.67，95%CI1.41-15.47；P=0.01）、卒中復發(fā)（RR2.48，95%CI2.01-3.05；P＜0.000 01）、卒中病因（RR1.70，95%CI1.34-2.15；P＜0.000 01）、卒中嚴重性（RR1.53，95%CI1.39-1.70；P＜0.000 01）、NIHSS 評 分（RR2.91，95%CI1.64-5.61；P=0.000 3）、早發(fā)性癲癇（RR5.62，95%CI5.08-6.22；P＜0.000 01）、皮層病灶（RR3.83，95%CI2.23-6.58；P＜0.000 01）、全 前 循 環(huán) 梗 死（RR18.94，95%CI10.38-34.57；P＜0.000 01）、部分前循環(huán)梗死（RR4.39，95%CI2.29-8.40；P＜0.000 01）、心血管事件（RR1.78，95%CI1.59-1.99；P＜0.000 01）。亞組及敏感敏感性分析見表5。表6 顯示了風險預測模型中所包括的風險因素的涉及研究、樣本量、合并RR值（95%CI）、β 系數(shù)和風險評分。一個簡單的風險預測模型如表7 所示。

表5 卒中后癲癇危險因素的亞組分析或敏感性分析Tab 5 Subgroup analysis or sensitivity analysis of risk factors for late epilepsy

表6 風險預測模型中包含的研究數(shù)量、匯總 RR（95% CI）、β系數(shù)和風險因素的風險評分Tab 6 Number of studies included in the risk prediction model，pooled RR （95% CI），beta coefficients，and risk scores for risk factors

表7 卒中后癲癇的風險預測模型Tab 7 Risk prediction model for late epilepsy

3 討論

目前對卒中后癲癇危險因素的研究主要來自樣本量從幾百到幾千例的隊列研究。已有研究發(fā)現(xiàn)一些卒中后癲癇的危險因素，例如卒中亞型、皮質受累、大面積梗塞、卒中嚴重程度、和血管事件等［15-25］。但這些研究的結果并不完全一致，通過系統(tǒng)評價和薈萃分析來整合已有的研究結果?？梢愿哔|量的提高統(tǒng)計效率，從而獲得可信度較高的結果。

本研究通過整合10 個高質量的隊列研究，共納入141 948 個病例，合并了9 個危險因素：梗死面積、卒中復發(fā)、卒中病因、卒中嚴重性、NIHSS 評分、早發(fā)性癲癇、皮層病灶、卒中亞型、心血管事件等。在了解危險因素后，有針對性和及時的治療將延遲甚至預防卒中后癲癇的發(fā)展，減輕患者個人和國家的經濟負擔。對于卒中后癲癇的發(fā)生機制，有研究指出神經血管單元完整性喪失、血腦屏障破壞、神經遞質釋放、局部神經膠質增生、炎癥和突觸萌芽可能促進癲癇發(fā)生，含鐵血黃素沉積物能夠誘導神經元興奮性持續(xù)增加，多種因素的綜合作用導致了癲癇的發(fā)生［26］。

在本研究中，危險因素大多聚焦于卒中本身的嚴重性，現(xiàn)有研究對于卒中亞型聚焦于出血與缺血之間，而本研究通過英國牛津郡社區(qū)卒中規(guī)劃提出的OCSP 分型法［27］對卒中進行分型?？梢钥吹饺把h(huán)梗死的患者發(fā)生卒中的概率很高，這可能與梗死的面積及梗死的部位相關。一些證據表明，中風后癲癇也因受影響的皮質區(qū)域而異。頂顳葉皮層、緣上回和顳上回的受累似乎與中風后癲癇發(fā)生有關［28］。這也解釋了皮層受累與卒中后癲癇發(fā)生的相關性，有腦成像研究顯示涉及皮質的大面積梗塞，特別是在大腦中動脈區(qū)域，可能與更高的癲癇發(fā)作風險有關［29］。卒中后癲癇最相關的危險因素是早發(fā)型癲癇，而早期癲癇發(fā)作表明在卒中后產生癲癇發(fā)作的易感性增加，所以容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作［30］。同時住院時間的長短可能與癲癇發(fā)作直接相關。早期癲癇發(fā)作會增加住院時間。然而，住院時間的長短主要與卒中的嚴重程度有關。所以對于更嚴重的卒中患者的晚發(fā)型癲癇風險也很高，這反過來也可能具有更高的早期癲癇發(fā)作風險［25］。而對于卒中的嚴重程度往往是有多方面的評價，從NIHSS 評分、梗死面積、梗死病因及住院天數(shù)等多種因素。

有研究已經開發(fā)了卒中后癲癇的預測模型［18，21，31］。然而，這些預測模型大多數(shù)基于小型橫斷面研究或隨機對照試驗的事后分析開發(fā)。本研究基于對10 項高質量隊列研究的系統(tǒng)回顧和薈萃分析建立了新的風險預測模型，大大提高了統(tǒng)計性能。開發(fā)了一個簡單的預測模型，包括梗死面積、卒中復發(fā)、卒中病因、卒中嚴重性、NIHSS 評分、早發(fā)性癲癇、皮層病灶、卒中亞型、心血管事件等易于獲得的臨床數(shù)據。本研究的風險預測模型不需要復雜的計算，對患者和臨床醫(yī)生來說都更加方便和直觀。

然而，本研究有以下局限性。首先，由于研究設計和方法的差異，系統(tǒng)評價和薈萃分析的方法不可避免地存在異質性。但可以通過進一步調查來源并進行亞組分析和敏感性分析來減少異質性。其次，納入的人種以歐洲及亞洲人種為主，對非洲等以黑人為主要人種的地區(qū)的數(shù)據比較欠缺，基線風險可能因研究人群而異，因此模型的實施可能需要針對每個人群進行調整，以提高新人群的表現(xiàn)［32］。最后，預測模型缺少了驗證組，對于模型的可適性及普及性仍需進一步的驗證。

基于系統(tǒng)回顧和薈萃分析，本研究開發(fā)了一個簡單的基線缺血性腦卒中后癲癇的風險預測模型，該模型整合了臨床風險因素，包括梗死面積、卒中復發(fā)、卒中病因、卒中嚴重性、NIHSS 評分、早發(fā)性癲癇、皮層病灶、卒中亞型、心血管事件。

楊逸昊：負責選題、收集文章及納入數(shù)據、統(tǒng)計學分析處理以及文章撰稿；李其富、鄒琴、蔡毅：對選題可行性評估、文章修訂、文章質量考評；陳詩惠、黎宗軍、賈丹丹：納入文章質量把控、數(shù)據收集。

作者聲明：文章為原創(chuàng)，內容真實，數(shù)據準確，內容不涉及泄密，無一稿兩投，無抄襲，無內容剽竊，無作者署名爭議，文責自負。