阿戈美拉汀對癲癇及睡眠的影響

畢錦玉,孫美珍

0 引言

癲癇是由于反復腦神經元異常同步化放電引起中樞神經系統(tǒng)短暫性神經功能失常的一種慢性疾病,盡管新型抗癲癇藥物不斷問世,仍有約40%患者的癥狀控制不佳[1]。癲癇共患失眠非常常見,嚴重影響癲癇患者的生活質量[2]。褪黑素作為一種神經內分泌激素,參與調節(jié)機體多種生物學功能,包括晝夜節(jié)律、睡眠、免疫反應、生長發(fā)育等[3]。近年來,隨著對褪黑素的抗驚厥作用研究的深入,其在癲癇致病過程中所起的作用及相關基礎、臨床研究已取得一定的進展[4-5]。阿戈美拉汀在結構上與褪黑素同源,是一種有效的褪黑素受體激動劑以及5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)2C受體拮抗劑。鑒于許多研究已經證明了褪黑素的抗癲癇作用,本文僅就阿戈美拉汀在抗驚厥與抗癲癇發(fā)作的相關基礎、臨床研究及其對睡眠的影響及機制進行綜述,為該藥進一步研究及臨床應用提供幫助。

1 阿戈美拉汀對驚厥及癲癇發(fā)作的影響

1.1 阿戈美拉汀抗驚厥作用相關的基礎研究 目前,多項基礎研究報道了阿戈美拉汀在各種癲癇模型中的抗驚厥作用,但抗驚厥作用的機制尚不明確。

Aguiar等[6]早在2012年研究了阿戈美拉汀在戊四唑、毛果蕓香堿、印防己毒素、士的寧及電刺激分別誘導的5種癲癇發(fā)作模型中的抗驚厥作用。研究者將小鼠分為5組,每組根據(jù)阿戈美拉汀的劑量(25、50或75mg/kg)分為4個亞組及對照組。在使用4種藥物及電刺激處理后,觀察所有小鼠癲癇發(fā)作情況。結果顯示,阿戈美拉汀在戊四唑及毛果蕓香堿誘發(fā)的癲癇發(fā)作模型中有抗驚厥作用。Ethemoglu等[7]研究阿戈美拉汀在青霉素誘導的癲癇模型中的慢性抗驚厥作用,將成年雄性大鼠分為4組,分別用安慰劑和10 mg/kg、50 mg/kg、100 mg/kg的阿戈美拉汀通過口服強飼法使用14 d,在麻醉下皮層內注射青霉素誘導癲癇發(fā)作,記錄90 min的皮層腦電圖并分析尖波頻率和波幅。結果表明,50 mg/kg阿戈美拉汀給藥降低了青霉素引起的神經元超同步放電的峰值頻率,阿戈美拉汀治療具有潛在的抗驚厥作用。癲癇發(fā)作與中樞神經系統(tǒng)興奮性及抑制性氨基酸神經遞質平衡功能失調密切相關[8]。戊四唑及青霉素均為γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)受體拮抗劑,通過與GABA受體復合物特定位點結合,阻斷GABA介導的抑制作用來激發(fā)癲癇發(fā)作。由此推測阿戈美拉汀通過增強GABA的中樞抑制效能來發(fā)揮抗驚厥作用。

此外有研究表明,阿戈美拉汀治療可減少大鼠海馬中去極化誘發(fā)的谷氨酸釋放[9]。囊泡谷氨酸轉運蛋白1(Vesicular glutamate transporter,VGLUT1)是突觸囊泡中谷氨酸轉運蛋白之一,關于阿戈美拉汀預處理對大鼠VGLUT1基因表達影響的研究顯示,VGLUT1 mRNA表達水平增加,表明阿戈美拉汀通過減少谷氨酸釋放或增加谷氨酸儲存發(fā)揮作用[7]。

Dastgheib等[10]評估急性(12.5、25、50、75、100 mg/kg)和慢性(25、50、75 mg/kg,1次/d,持續(xù)7 d)阿戈美拉汀用藥對靜脈注射戊四唑誘導的癲癇發(fā)作小鼠模型的影響。在急性研究中,與對照組相比,阿戈美拉汀50、75 mg/kg增加了陣攣發(fā)作閾值;在慢性研究中,與對照小鼠相比,阿戈美拉汀對陣攣性癲癇發(fā)作閾值沒有影響。結果表明,阿戈美拉汀在急性治療靜脈注射戊四唑誘導的癲癇發(fā)作中具有抗驚厥作用。同時為了評估氮能神經遞質是否參與阿戈美拉汀的抗驚厥作用,該項研究聯(lián)合使用不同的一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase,NOS)抑制劑來研究一氧化氮(Nitric oxide,NO)在阿戈美拉汀對癲癇發(fā)作易感性調節(jié)中的作用,推測NOS釋放NO可能參與了阿戈美拉汀的抗驚厥作用。

Azim等[11]研究阿戈美拉汀對戊四唑誘導的小鼠癲癇模型的影響及相關氧化應激作用。每2 d腹腔注射1次戊四唑,持續(xù)5周誘導點燃,記錄各種干預措施對點燃后癲癇發(fā)作嚴重程度的影響。結果顯示,阿戈美拉汀(10 mg/kg,口服)可有效減輕癲癇發(fā)作的嚴重程度;此外,阿戈美拉汀預處理顯著降低了小鼠皮質和海馬丙二醛(Malondialdehyde,MDA)水平,并提高了谷胱甘肽(Glutathione,GSH)水平。氧化應激是機體產生過多活性氧(Reactive oxygen species,ROS)導致氧化及抗氧化控制失衡的一種狀態(tài)。癲癇發(fā)作時,體內ROS產生過多,超過了機體自身抗氧化能力[12]。過多的ROS可減少谷氨酸轉運體的表達,使其功能下調,同時使谷氨酰氨合成酶活性降低、細胞外谷氨酸增多,導致神經元興奮性升高,癲癇發(fā)作閾值降低,從而引起癲癇發(fā)作[13]。機體存在抗氧化酶系統(tǒng)[14],可中和過量ROS,保護腦組織免受氧化損傷,包括酶類抗氧化劑及非酶類抗氧化劑,酶類抗氧化劑包括超氧化物歧化酶(Super oxide dismutase,SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione peroxidase,GSH-Px)、過氧化氫酶(Catalase,CAT)、谷胱甘肽S-轉移酶(Glutathione S-transferase,GST)等,非酶類抗氧化劑包括谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate,NADPH)[14]。阿戈美拉汀的抗氧化特性可能與其抗驚厥作用相關,且對癲癇發(fā)作引起的細胞損傷有益。

然而,Tchekalarova等[15]利用紅藻氨酸(Kainate acid,KA)誘導大鼠出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)(Status epilepticus,SE)觀察阿戈美拉汀長期治療對大鼠癲癇發(fā)作及神經元損傷的影響。以2.5～5 mg/(kg·h)的劑量重復腹腔注射KA直至出現(xiàn)SE,在SE后1 h,給予40 mg/kg阿戈美拉汀/載體腹腔注射,持續(xù)10周,24 h錄像監(jiān)測癲癇發(fā)作的潛伏期及頻率。研究表明,阿戈美拉汀不僅沒有抑制癲癇發(fā)生發(fā)展,還縮短了癲癇發(fā)作的潛伏期,并增加了癲癇發(fā)作頻率。盡管阿戈美拉汀對癲癇持續(xù)狀態(tài)誘導的神經元損害有益,但不足以抑制癲癇發(fā)生。

多項研究表明阿戈美拉汀具有抗驚厥作用[6-10],推測氨基酸類神經遞質改變、NO調節(jié)釋放及抗氧化在阿戈美拉汀抗驚厥作用中起了重要作用[16]。也有研究表明,阿戈美拉汀具有神經保護作用,但對于癲癇發(fā)生無抑制作用。目前其抗驚厥作用機制尚不明確[15]。

1.2 阿戈美拉汀抗癲癇發(fā)作的相關臨床研究 一項個案報道顯示了阿戈美拉汀在慢性缺氧后肌陣攣(Post-hypoxic myoclonus,PHM)患者中的治療潛力。1例42歲女性患者,因急性哮喘發(fā)作出現(xiàn)心肺驟停,經心肺復蘇及呼吸機輔助呼吸治療后恢復自主循環(huán),昏迷持續(xù)3 d,此后開始頻繁出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作,同步腦電圖顯示背景節(jié)律減慢伴廣泛棘慢復合波,臨床診斷為PHM,給予高劑量氯硝西泮、丙戊酸及左乙拉西坦治療效果欠佳,此后添加阿戈美拉汀治療,逐漸增加至50 mg/d,觀察到肌陣攣發(fā)作較前減少[17]。

2 阿戈美拉汀對睡眠的影響

2.1 睡眠分期及各期生理意義 正常的睡眠根據(jù)睡眠過程中腦電圖表現(xiàn)、眼球運動及肌張力改變將睡眠分為2種不同的時相:非快速眼球運動(Non-rapid eye movement,NREM)睡眠相和快速眼球運動(Rapid eye movement,REM)睡眠相[18]。NREM期睡眠相包括3期,N1期又稱為淺睡期,可有緩慢眼球運動,常在由覺醒向其他睡眠階段移行或睡眠中體動多時出現(xiàn),此時腦電圖主要為低波幅混合頻率波;N2期緩慢眼球運動停止,腦電圖背景為低波幅混合頻率波,但頻率慢于N1期,且出現(xiàn)特征性波(睡眠紡錘波和K綜合波);N3期為慢波睡眠(Slow wave sleep,SWS),腦電特征為0.5～2 Hz、波幅>75 μV的慢波占比20%以上。REM期又稱為快波睡眠,眼球運動迅速,腦電特征不明顯,與N1期相似,肌張力有所減低[19]。睡眠參與維持人體正常生理功能,如學習記憶、激素分泌、代謝、免疫功能等[20]。NREM睡眠在促進生長發(fā)育、消除疲倦及恢復體力方面發(fā)揮重要作用;REM睡眠與記憶的形成及鞏固、促進腦發(fā)育成熟及腦功能修復有關[20-21]。這些生理功能的發(fā)揮需要各睡眠期之間保持適當?shù)谋壤齕22]。

2.2 阿戈美拉汀對睡眠結構及質量的影響 Quera-Salva等[23]研究納入15例漢密爾頓抑郁量表評分≥20的抑郁癥患者,阿戈美拉汀(25 mg/d)治療42 d,在治療前及治療后第7、14、42天,分別進行多導睡眠圖(Polysomnography,PSG)評估。結果顯示,阿戈美拉汀顯著提高患者睡眠效率,增加夜間睡眠總時間及SWS,而REM潛伏期及REM睡眠占睡眠總時間的比例未見明顯改變。Zajecka等[24]的多中心隨機雙盲對照試驗納入511例受試者,與安慰劑組相比,阿戈美拉汀在改善患者主觀睡眠方面發(fā)揮了有益作用。Mi等[25]研究阿戈美拉汀對重度抑郁癥患者睡眠的影響,納入30例重度抑郁癥患者為研究對象,隨機將患者分為2組:阿戈美拉汀單藥治療組(25 mg/d)、米氮平(30 mg/d)單藥治療組,1周后根據(jù)患者治療效果及不良反應調整劑量,治療8周,使用PSG客觀評估睡眠情況,兩組均顯著增加睡眠總時間、睡眠效率、N2、N3、REM睡眠,并減少入睡后覺醒次數(shù)。一項開放性研究調查了抑郁癥患者經阿戈美拉汀治療后睡眠紡錘波的變化,15例抑郁癥患者給予阿戈美拉汀25～50 mg/d治療8周后,PSG監(jiān)測提示睡眠紡錘波密度增加、睡眠碎片化減少、睡眠連續(xù)性得以改善[26]。

Avila等[27]給予24例帕金森病患者阿戈美拉汀治療12周后,PSG檢查顯示其客觀睡眠潛伏期縮短、睡眠效率提高、覺醒次數(shù)減少、總睡眠時間增加、N1睡眠比例降低、SWS睡眠比例升高。另一項研究給予5例夜間進食綜合征患者阿戈美拉汀25～50 mg/d,治療12周,PSG檢查顯示睡眠慢波改善,且REM期睡眠不減少,有助于晝夜節(jié)律同步[28]。

2.3 阿戈美拉汀影響睡眠的機制 睡眠-覺醒周期是哺乳動物晝夜節(jié)律系統(tǒng)的核心模式,涉及諸多大腦結構及通路。褪黑素(Melatonin,MT)又稱松果體素,是松果體分泌的激素之一,其分泌有晝夜變化的特點,夜間分泌水平增高,通常在凌晨2～3時達到峰值,日間褪黑素分泌水平低,光照信息通過視網(wǎng)膜、視神經傳遞到視交叉上核(Suprachiasmatic nucleus,SCN)抑制褪黑素的分泌[29]。SCN是晝夜節(jié)律的主要調節(jié)器[30]。褪黑素的生理作用由2個G蛋白偶聯(lián)膜受體MT1和MT2介導,MT1受體在控制節(jié)律方面發(fā)揮重要作用,MT2受體與體內MT的周期變化活性相關[31]。褪黑素作為一種節(jié)律信號,其改善睡眠的作用已經在多項臨床研究中得到證實[3,32]。阿戈美拉汀屬于褪黑素受體激動劑,作用于MT1、MT2受體,起到與褪黑素類似的作用。Tchekalarova等[33]研究顯示,在慢性恒定光暴露引起的褪黑素缺乏模型中,大鼠的睡眠-覺醒周期紊亂,NREM睡眠減少,REM睡眠增加,這種睡眠結構變化可能是由于與褪黑素釋放相關的反饋機制受損引起,阿戈美拉汀通過糾正褪黑素分泌的晝夜節(jié)律和抑制REM睡眠的增強來恢復睡眠-覺醒周期。此外,Tchekalarova等[33]認為,阿戈美拉汀增加了腦源性神經營養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor,BDNF)在海馬中的表達,BDNF在睡眠中發(fā)揮有益作用。

雖然阿戈美拉汀對5-HT2C受體親和力低于對MT受體的親和力,但其在SCN中也有表達,可能部分參與了阿戈美拉汀對睡眠結構的影響。Descamps等[34]研究表明,5-HT2C受體拮抗劑減少REM睡眠、增加慢波睡眠。5-HT2C受體廣泛分布在中樞神經系統(tǒng)中,主要分布在大腦皮層、海馬、下丘腦、中腦腹側被蓋區(qū),激活5-HT2C受體,增加γ-氨基丁酸能細胞的放電速率,抑制單胺能神經元,增加REM睡眠,拮抗5-HT2C受體引起γ-氨基丁酸能活性降低,抑制REM產生,且延遲NREM及REM間的切換[35]。

此外,長期睡眠障礙患者往往伴發(fā)抑郁情緒,阿戈美拉汀作為新型抗抑郁藥物,可通過拮抗5-HT2C受體發(fā)揮抗抑郁作用[36]。阻斷5-HT2C受體可以增加前額葉皮質多巴胺及去甲腎上腺素的神經傳遞。多項基礎研究顯示,阿戈美拉汀有較強的抗抑郁作用,在臨床研究中,與其他抗抑郁藥物相比,表現(xiàn)出起效快、停藥反應少及良好的耐受性[37-38]。抑郁情緒的改善對于睡眠質量的提高有積極作用。阿戈美拉汀通過對MT受體及5-HT2C受體獨特的互補協(xié)同作用機制改善睡眠障礙。

阿戈美拉汀對睡眠結構及質量存在有益影響,能夠延長睡眠總時間、提高主觀睡眠質量,減少夜間覺醒,部分研究表明其可增加慢波睡眠時間[34]。通過對阿戈美拉汀影響睡眠機制進一步研究,有助于指導個體化用藥。

3 總結與展望

多項基礎研究報道了阿戈美拉汀的抗驚厥作用,但其作用機制尚不明確,可能與氨基酸類神經遞質改變、NO的調節(jié)釋放、抗氧化及神經保護有關[6-10]。而在臨床中阿戈美拉汀作為新型抗抑郁藥廣泛應用,治療癲癇僅有個案報道,與其他抗癲癇藥物間的相互作用尚不明確,有待開展更多高質量的臨床研究,明確其安全性及有效性。

睡眠障礙是癲癇患者常見的共患病之一,癲癇患者的主觀睡眠質量往往與抑郁癥狀密切相關,阿戈美拉汀有雙重藥理機制,不僅可有效改善睡眠,還可減輕患者抑郁癥狀。目前阿戈美拉汀對睡眠作用的研究多在重度抑郁癥人群中進行,針對癲癇患者的臨床研究較少,因此,有待開展該藥對癲癇共患失眠患者的臨床研究,為癲癇共患失眠患者提供新的治療方法。