基于全身炎癥指標(biāo)和臨床特征探討腺性膀胱炎電切術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

關(guān)育棟 楊小明 魏曉松 戴元衡 宋東奎

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科 鄭州 450052

腺性膀胱炎(cystitis glandularis,CG)是膀胱黏膜的增生及化生性病變,其病因與膀胱長(zhǎng)期刺激及慢性炎癥有關(guān)[1],近幾年由于泌尿內(nèi)鏡技術(shù)的普及,CG已成為常見疾病。對(duì)于非手術(shù)治療效果不佳或無效的患者,經(jīng)尿道膀胱病損電切術(shù)(transurethral resection,TUR)及TUR聯(lián)合膀胱熱灌注化療是主要治療方式,但術(shù)后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā),甚至多次復(fù)發(fā)[2]。為提高CG電切術(shù)后患者的生活質(zhì)量,中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophile-to-lymphocyte ratio,NLR)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio,PLR)等預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的炎癥指標(biāo)已用于預(yù)測(cè)CG術(shù)后復(fù)發(fā)。全身免疫炎癥指數(shù)(systemic immune-inflammation index,SII)(血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))作為基于外周血中性粒細(xì)胞、血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的綜合指標(biāo),更能全面反映機(jī)體內(nèi)炎性因子與免疫的平衡狀態(tài)。本研究將CG按膀胱鏡下表現(xiàn)分為高危型CG及低危型CG[3],通過回顧性分析,探討影響CG及高危型CG術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2016-01—2021-10鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的225例CG患者。所有患者均獲得書面知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲。(2)經(jīng)膀胱鏡病理檢查確診為CG。(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并泌尿系惡性腫瘤。(2)患有嚴(yán)重心、肺、腎、肝功能障礙,以及合并泌尿系結(jié)核。(3)術(shù)后未定時(shí)復(fù)查或因各種原因失訪。通過電子病歷系統(tǒng)獲得患者的基本信息：性別、年齡、BMI、臨床分型、NLR、PLR、SII、主要癥狀及臨床特征。

1.2治療方法奧林巴斯離子電切鏡,電切功率120 W,電凝功率100 W。全麻下行經(jīng)尿道膀胱病損電切術(shù),電切范圍超過膀胱病損處5 mm,深度至淺肌層;合并膀胱頸抬高及尿道狹窄者等一并處理。術(shù)后平均留置尿管2 d。術(shù)后116例行抗感染治療,109例行膀胱熱灌注化療(60例行銅綠假單胞菌20 mL灌注,49例行吉西他濱3 g灌注),入體溫度設(shè)置為43℃～44℃,出體溫度設(shè)置為41℃～42℃。以一定壓力保持膀胱充盈,灌注時(shí)間90 min,1個(gè)月/次,共3次。術(shù)后3、6、12個(gè)月定期于手術(shù)室或門診行膀胱鏡檢查。后續(xù)1 a/次,通過臨床數(shù)據(jù)及電話隨訪了解患者復(fù)發(fā)情況。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。全身炎癥指標(biāo)按中位數(shù)進(jìn)行分層,分為高危組和低危組,將年齡、BMI、吸煙史轉(zhuǎn)換為二分類的計(jì)數(shù)資料,分類變量通過卡方檢驗(yàn)進(jìn)行檢驗(yàn)。以無復(fù)發(fā)生存期 (relapse-free survival,RFS)為結(jié)局指標(biāo)(即初診為CG到行TUR術(shù)后首次復(fù)發(fā)的時(shí)間),GraphPad Prism 8.0繪制Kaplan-Meier生存曲線,評(píng)估CG 及高危型CG患者術(shù)后RFS的影響因素并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。將影響CG及高危型CG術(shù)后的危險(xiǎn)因素納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型,采用回歸模型選擇變量,篩選CG及高危型CG復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1臨床特征截至2022年10月,225例CG患者中復(fù)發(fā)41例(18.2%)。相關(guān)臨床特征分析發(fā)現(xiàn),性別、年齡、臨床分型、膀胱熱灌注、NLR、SII與CG患者RFS相關(guān)。見表1。

表1 納入患者臨床基本資料

2.2 RFS單因素分析單因素分析發(fā)現(xiàn),性別、年齡、臨床分型、熱灌注、NLR、SII與患者術(shù)后RFS相關(guān);而吸煙史、BMI、PLR與CG術(shù)后RFS無明顯相關(guān)性。單因素生存分析提示,男性、<50歲、高危型、術(shù)后抗感染治療、高NLR、高SII與CG術(shù)后較短的RFS相關(guān)。見圖1。

注：CG患者獨(dú)立預(yù)測(cè)因素性別(A)、年齡(B)、臨床分型(C)、膀胱熱灌注(D)、NLR(E)、SII(F)與RFS的生存曲線分析

2.3術(shù)后RFS的多因素分析將單因素分析與患者RFS相關(guān)性大的因素 (性別、年齡、臨床分型、熱灌注、NLR、SII)通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算,排除各影響因素間的相互影響,尋找獨(dú)立的預(yù)后危險(xiǎn)因素。結(jié)果顯示：臨床分型、膀胱熱灌注、NLR與患者術(shù)后RFS明顯相關(guān),可作為CG患者預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。見表2。

表2 CG電切術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

2.4高危型CG患者臨床特征截至2022年10月,88例高危型CG患者中,復(fù)發(fā)患者30例(34.1%)。年齡、BMI、膀胱熱灌注、NLR、SII與高危型CG患者RFS相關(guān)。見表3。

表3 高危型CG納入患者臨床特征

2.5高危型CG患者術(shù)后RFS的單因素分析單因素生存分析發(fā)現(xiàn),術(shù)后熱灌注、NLR、SII與高危型CG術(shù)后RFS相關(guān);而年齡、性別、吸煙史、BMI、PLR與CG術(shù)后RFS無明顯相關(guān)性。單因素生存分析提示,術(shù)后抗感染治療、高NLR、高SII與高危型CG術(shù)后較短的RFS相關(guān)。見圖2。

注：高危型CG患者獨(dú)立預(yù)測(cè)因素膀胱熱灌注(A)、NLR(B)、SII(C)與RFS的生存曲線分析

2.6高危型CG患者術(shù)后RFS的多因素分析將單因素分析與RFS相關(guān)性大的因素(膀胱熱灌注、NLR、SII)通過Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算,排除各影響因素間的相互影響,尋找獨(dú)立的預(yù)后危險(xiǎn)因素,結(jié)果顯示：膀胱熱灌注、NLR與患者術(shù)后RFS明顯相關(guān),可作為高危型CG患者預(yù)后獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。見表4。

表4 高危型CG電切術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素

3 討論

CG的主要表現(xiàn)為血尿、尿路刺激、排尿困難、恥骨上區(qū)及會(huì)陰區(qū)疼痛等[2],缺乏特異性,易反復(fù)發(fā)作,嚴(yán)重者可引起尿潴留,繼而導(dǎo)致腎功能不全[4-5]。CG需經(jīng)膀胱鏡組織活檢確診,多數(shù)學(xué)者根據(jù)CG的病理類型分為典型CG和腸道型CG兩種基本亞型[6]。但多數(shù)病理報(bào)告未能明確CG的病理分型,且標(biāo)準(zhǔn)不一,應(yīng)用于臨床具有局限性。按照膀胱鏡下表現(xiàn)可分為高危型(乳頭瘤樣、腸腺瘤樣及廣泛濾泡樣改變)及低危型(慢性炎癥、黏膜白斑及單發(fā)或小范圍濾泡改變)[3]。有研究表明,CG與膀胱腺癌的演變無明確關(guān)聯(lián)[7-8],但對(duì)CG中腫瘤相關(guān)指標(biāo)的改變發(fā)現(xiàn),從基因水平看,高危型CG已出現(xiàn)了惡變傾向,如果刺激持續(xù)存在,極有可能進(jìn)展為癌,可視為癌前病變[9]。對(duì)于非手術(shù)治療無效的CG患者,手術(shù)和藥物灌注已成為CG的主要治療方式。作為一種新的治療方式,膀胱熱灌注的高溫可破壞腫瘤細(xì)胞DNA修復(fù)機(jī)制,當(dāng)溫度升至43 ℃以上時(shí),細(xì)胞生長(zhǎng)可被極大限制;高溫也能極大增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用[10]。本研究發(fā)現(xiàn),術(shù)后采用吉西他濱及應(yīng)用銅綠假單胞菌熱灌注無明顯差別(CG：P=0.382,高危型CG：P=0.550)。術(shù)后膀胱熱灌注可顯著提升高危型CG患者電切術(shù)后的RFS時(shí)間,但對(duì)低危型CG患者的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此,對(duì)非手術(shù)治療無效的患者無差別盲目行膀胱熱灌注,既加重了患者的經(jīng)濟(jì)及心理負(fù)擔(dān),也存在過度診療之嫌。故一旦發(fā)現(xiàn)癌變者,應(yīng)按照膀胱腫瘤的原則進(jìn)行處理[11]。

本研究發(fā)現(xiàn),低齡患者(<50歲)術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更大,既往報(bào)告合并尿潴留及腎功能不全的CG患者也多發(fā)生于青壯年[12],而且男性CG患者初診時(shí)癥狀重,易復(fù)發(fā)。故對(duì)低齡、男性CG患者的術(shù)后隨訪尤為重要。應(yīng)采用敏感抗生素、中草藥等個(gè)體化對(duì)癥支持治療和密切隨訪。

有研究結(jié)果顯示NLR、PLR等免疫炎癥指標(biāo)在結(jié)直腸癌、卵巢癌、膀胱癌等惡性腫瘤中的預(yù)后價(jià)值[13-15],SII作為綜合性指標(biāo),對(duì)胃癌、肺癌等腫瘤有獨(dú)特預(yù)測(cè)價(jià)值[16-17]。本研究結(jié)果顯示,NLR和SII是CG患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素,高NLR和高SII與患者術(shù)后較短的RFS有關(guān),可能與中性粒細(xì)胞釋放與轉(zhuǎn)移相關(guān)的化學(xué)和細(xì)胞因子,如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、彈性蛋白酶等參與病灶的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)[18]。淋巴細(xì)胞作為機(jī)體重要的免疫細(xì)胞,中性粒細(xì)胞升高可能會(huì)抑制T淋巴細(xì)胞的活化,淋巴細(xì)胞水平低,患者的免疫水平下降[19],進(jìn)而導(dǎo)致SII升高。

綜上所述,CG的臨床分型對(duì)于診療有其合理性,可在臨床工作中開展應(yīng)用。NLR、膀胱熱灌注,以及臨床分型可作為CG電切術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。不同臨床分型的CG治療應(yīng)有所區(qū)別,對(duì)高危型CG行TUR聯(lián)合膀胱熱灌注治療,低危型CG 如非手術(shù)治療無效,建議行電切術(shù),定期復(fù)查,如發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā),行膀胱熱灌注等進(jìn)一步治療。對(duì)于低齡(<50歲)、男性,以及高危型CG患者,應(yīng)采取更加積極的治療方案,術(shù)后定期行熱灌注、中草藥、抗生素等治療方法,并定期隨訪復(fù)查。