谷氨酰胺代謝在機體免疫調控中作用的研究進展

彭 潔，曹 猛，#，孫慕涵，2，李宏偉，3，張渤旭，王鈺越，馬加駿，孔德欽，劉江正，于衛(wèi)華，

(1．空軍軍醫(yī)大學軍事預防醫(yī)學系軍事毒理學與防化醫(yī)學教研室，陜西省自由基生物學重點實驗室，特殊作業(yè)環(huán)境危害評估與防治教育部重點實驗室，陜西 西安 710032；2．西安建筑科技大學環(huán)境與市政工程學院，陜西 西安 710055；3．63710部隊醫(yī)院，山西 忻州 036301；4．空軍軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學院學員大隊，陜西 西安 710032)

谷氨酰胺(glutamine，Gln)是一種五碳氨基酸，相對分子質量為146，按照空間結構可分為l-體(左旋)和dl-體(外消旋)，l-Gln是其天然存在形式，在食物中廣泛存在。Gln作為人體含量最豐富的氨基酸，其濃度是其他氨基酸的10～100 倍，約占血液游離氨基酸總量的20%，而肝臟和骨骼肌中占比則高達50%[1]。大量基礎和臨床研究表明，Gln是一種具有免疫調節(jié)特性的非必須氨基酸，被認為是“機體免疫系統(tǒng)的燃料”。研究提示，Gln 不僅影響淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞的增殖與分化，還是核苷酸和ATP 的重要前體，Gln 對于細菌增殖和病毒復制具有重要作用。因此，本文對Gln 的生物學功能及其代謝調控機制、Gln營養(yǎng)補充在臨床免疫治療中的應用及Gln代謝在感染、膿毒癥和腫瘤免疫調控中的作用進行了概述。

1 Gln的生物學功能及其代謝調控機制

1.1 Gln的生物學功能

大量研究表明，Gln 具有廣泛的生物學功能，主要體現(xiàn)在以下幾個方面[2]：①參與細胞生物合成，Gln可通過代謝轉變?yōu)猷堰省⑧奏ず桶被?，為DNA 和RNA 合成提供原料。②促進蛋白質合成與分解，Gln 可為肌細胞蛋白合成提供氮源，促進骨骼肌的增殖，腸道Gln 攝入障礙可導致肌肉再生障礙。最新研究發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷條件下肌肉組織中巨噬細胞的Gln 分泌增多，可通過激活星形細胞促進肌肉再生[3]。③為機體提供能量，Gln是機體內重要碳源，能夠通過糖異生作用轉變?yōu)槠咸烟牵部芍苯愚D變?yōu)棣?酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)進入三羧酸循環(huán)，每個Gln 分子代謝可產(chǎn)生30 個ATP 分子[2]。④維持氨基和pH 穩(wěn)態(tài)，Gln 含有兩個氨基(α-氨基和易水解的側鏈酰胺基)，對于維持器官之間氮的運輸和機體酸堿平衡具有重要意義。⑤促進氧化還原平衡，Gln 代謝生成谷氨酸，是合成還原性谷胱甘肽的底物，補充Gln 可提升機體抗氧化能力。⑥增強免疫功能，Gln 可調控淋巴細胞、中性粒細胞和巨噬細胞的增殖分化，對吞噬功能和細胞因子分泌具有重要作用，Gln 缺乏可導致免疫力低下[4]。⑦調節(jié)腸道功能，Gln有利于維持腸道黏膜的完整性，增強腸道免疫，抑制腸道炎癥反應和毒素損傷。⑧腦保護功能，Gln 為神經(jīng)細胞提供能量，增強記憶能力，對于兒童大腦發(fā)育具有重要作用，并可預防老年癡呆[5]。由此可見，Gln 是機體非常重要的一類氨基酸，在維持細胞穩(wěn)態(tài)和人體健康中扮演重要角色。

1.2 Gln代謝調控機制

Gln在血液和骨骼肌中含量豐富，體質量70 kg的健康成人約含70～80 g，血液含量為0.5～0.8 mmol/L，而骨骼肌則高達20 mmol/kg。健康人體不僅可經(jīng)腸道吸收Gln，還能通過肺、肝、腦、骨骼肌和脂肪組織合成Gln，進而維持體內Gln含量的穩(wěn)定[1，6]。其中，腸道吸收Gln 主要被小腸黏膜細胞消耗殆盡，而骨骼肌、肝臟和脂肪組織代謝合成是血液循環(huán)中Gln 的主要來源。研究表明，創(chuàng)傷、腫瘤、感染和膿毒癥等患者往往表現(xiàn)出Gln 缺乏癥狀，其原因包括兩個方面：①肝臟和免疫系統(tǒng)對Gln的利用率顯著增強，骨骼肌儲存Gln會釋放入血，進而維持機體高代謝和高免疫活性；②骨骼肌和肝臟對Gln 合成能力減弱，相關代謝酶水平下調[7-8]。因此，正常情況下機體可實現(xiàn)Gln的自給自足，而劇烈運動和疾病條件下機體容易出現(xiàn)Gln供不應求的局面，需要外源性補充[9]。如果Gln長期過度消耗而得不到補充，可造成機體骨骼肌數(shù)量減少、肌肉再生障礙和免疫系統(tǒng)功能低下等癥狀。

大量研究發(fā)現(xiàn)，機體內Gln 吸收和代謝過程受到一系列酶的精細調控，如圖1 所示。溶質載體家族成員(solute carrier family，SLC)是負責細胞吸收Gln 的關鍵載體，主要包含SLC1A4 和SLC1A5 兩種[1]。其中，有關SLC1A5 與Gln 細胞吸收的研究較多，可能它在二者之中占據(jù)主導地位，其表達抑制或基因突變可導致細胞對Gln 的攝入障礙[10]。谷氨酰胺酶(glutaminase，GLS)是一種存在于線粒體的含鋅蛋白酶，可將細胞內Gln 分解為谷氨酸和氨基，在調解體內酸堿平衡和肝臟尿素合成中具有關鍵作用。相反，谷氨酸和氨基可在受谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase，GS)催化作用下轉變?yōu)镚ln，肝臟、骨骼肌和脂肪中GS表達和活性較高，是體內Gln合成的主要場所[7]。Gln 經(jīng)GLS 分解生成谷氨酸，可經(jīng)谷氨酸脫氫酶1(glutamate dehydrogenase 1，GDH1)催化作用轉變?yōu)棣?KG，再經(jīng)三羧酸循環(huán)代謝后生成糖類、蛋白、脂肪酸和ATP，對細胞的增殖具有重要作用[11]。不僅如此，谷氨酸還可與甘氨酸、半胱氨酸在酶的催化作用下合成抗氧化的谷胱甘肽(glutathione，GSH)，其中，最核心的是谷氨酸-半胱氨酸連接酶催化亞基(glutamate cysteine ligase catalytic subunit，GCLC)和谷氨酸-半胱氨酸連接酶修飾亞基(glutamate cysteine ligase modifier subunit，GCLM)[12]。而胱氨酸/谷氨酸逆向轉運體(system xc-)由SLC7A11 和SLC3A2 兩個亞基構成，主要負責將胱氨酸轉入和谷氨酸轉出，在調控GSH 合成過程中也發(fā)揮關鍵調控作用[10]。當Gln 轉運載體和代謝合成酶表達異常時，可導致Gln 攝入和利用的障礙，是導致機體免疫紊亂和疾病發(fā)生的重要基礎。

圖1 谷氨酰胺代謝及其調控機制

2 Gln代謝在免疫細胞功能調控中的作用

近年來，有關免疫細胞代謝及其在疾病中功能的研究成為國際新熱點，Gln 由于含量豐富、且代謝產(chǎn)物多樣，被認為是“機體免疫系統(tǒng)的燃料”。大量研究提示，Gln 不僅影響淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞的增殖與分化，還參與調控免疫呈遞、細胞因子分泌和病原清除等重要過程。

2.1 Gln代謝與巨噬細胞

巨噬細胞在機體組織器官廣泛存在，是固有免疫系統(tǒng)的關鍵組分，也是人體最主要的炎癥效應細胞。大量研究提示，Gln 代謝參與調控巨噬細胞的增殖活化、病原吞噬、炎癥反應和免疫呈遞。研究證實，Gln 代謝產(chǎn)物為巨噬細胞快速增殖提供底物，并為巨噬細胞捕捉和吞噬病原菌提供能量，提升細菌清除效率；Gln 缺乏可導致巨噬細胞的生長速率減慢，且細胞吞噬功能明顯降低[8，13]。超負荷訓練可過度消耗機體Gln，導致腹腔巨噬細胞的吞噬和殺菌功能降低，而膳食補充Gln 可減輕過度訓練誘發(fā)的機體免疫功能受損[14]。此外，Gln 及其代謝產(chǎn)物在調控巨噬細胞M1/M2型極化分型和炎癥走向中發(fā)揮重要作用，Gln 剝奪或GLS 抑制劑可增強巨噬細胞的促炎分化，并阻斷其抗炎分化，而補充Gln或α-KG能夠逆轉這一過程[13，15]。研究還發(fā)現(xiàn)，Gln代謝與機體內毒素耐受過程相關，當Gln充足時給予小劑量內毒素預處理，可改善致死劑量內毒素造成的炎癥反應和動物死亡率；而Gln 缺乏條件下內毒素預處理不僅不能介導耐受，反而加重其毒性和死亡，補充α-KG 后內毒素耐受恢復[15]。不僅如此，腫瘤細胞對Gln 過度消耗會造成腫瘤微環(huán)境中的Gln 缺乏，進而增強巨噬細胞介導的免疫逃逸[16]。Paul等[17]臨床研究表明，肥胖患者白色脂肪組織中Gln 水平顯著降低，且與脂肪細胞體積和脂肪組織炎癥因子之間存在顯著負相關，而Gln缺乏可導致脂肪組織巨噬細胞由抗炎的M2型轉變?yōu)榇傺譓1型，補充Gln可抑制肥胖小鼠脂肪組織和血清炎癥因子的升高。Nicholas 等[18]研究揭示了果糖促進機體炎癥反應和免疫紊亂機制，果糖暴露可導致人單核細胞和小鼠巨噬細胞中Gln 氧化代謝增強，是LPS 誘導巨噬細胞促炎分化的重要基礎。Erika 等[19]則指出，谷氨酰胺合成酶(GS)抑制劑可促進細胞內Gln 減少和琥珀酸增加，進而通過促進糖酵解代謝增強巨噬細胞的M1型極化，而巨噬細胞GS的敲除可降低腫瘤微環(huán)境中M2/M1 型巨噬細胞的比例，進而抑制腫瘤的生存和轉移。可見，Gln 代謝可影響巨噬細胞增殖和分化，是肥胖、腫瘤和膿毒癥等多種疾病治療的新靶點。

2.2 Gln代謝與中性粒細胞

中性粒細胞屬于血液中含量最多的一類白細胞，具有趨化、吞噬和殺菌的作用，在機體對抗病原感染過程中扮演關鍵角色。研究表明，活化中性粒細胞主要的能量代謝底物為葡萄糖，同時存在活躍的Gln 代謝，且水平超過巨噬細胞和淋巴細胞[6]。中性粒細胞攝入Gln后主要將其轉化為谷氨酸、天冬氨酸和乳酸，參與調控細胞存活、氧化還原和炎癥反應。谷氨酰胺處理膿毒癥大鼠，可顯著上調CD4+/CD8+的中性粒細胞數(shù)量，增強動物免疫力[20]。然而，一項針對18歲以上運動員的Meta分析表明，攝入大于200 mg/kg 的Gln 后，中性粒細胞數(shù)目顯著降低，并進一步降低人員體質量[21]，這種差異可能與補充Gln劑量不同有關。中性粒細胞活化后可分泌大量的H2O2，是其殺滅病原菌的重要武器。體外研究表明，在中性粒細胞培養(yǎng)基里添加Gln，可通過激活NADPH 氧化酶(NOX2)、髓過氧化酶(MPO)和誘導型一氧化氮合酶(iNOS)促進ROS生成；而在大鼠飼料中加入1 g/kg 的Gln 可使動物體內H2O2生成水平提高60%[6]。Kim 等[22]還發(fā)現(xiàn)，抑制Gln 代謝后可抑制p38 和JNK 信號通路，促進中性粒細胞炎癥反應，進而導致受試動物哮喘表型增強。盡管中性粒細胞屬于終末分化細胞，理應屬于一類同質化細胞，但在腫瘤和自身免疫疾病等病理狀態(tài)下呈現(xiàn)出一定可塑性和異質性。Injarabian 等[23]發(fā)現(xiàn)，Gln 代謝不僅會影響中性粒細胞的存活和數(shù)量，還會導致細胞群體的異質性?？梢?，Gln 的攝入及利用對于中性粒細胞的存活與免疫功能具有至關重要的意義。

2.3 Gln代謝與T淋巴細胞

T 淋巴細胞是機體適應性免疫系統(tǒng)的重要組分，可直接殺傷病原感染和惡性轉化細胞，分泌多種細胞因子，并調控B細胞抗體生成。1985年，Eric 課題組[11]首次發(fā)現(xiàn)淋巴細胞中Gln代謝非?；钴S，可促進核酸、蛋白和脂肪酸等生物大分子合成，進而加速T細胞增殖。不僅如此，Gln代謝在調控T細胞分化和機體免疫調控中發(fā)揮至關重要的作用。Mako等[24]發(fā)現(xiàn)T細胞由靜息態(tài)向Th1和Th17分化過程中Gln攝取明顯增加，敲減SLC1A5 可通過抑制Gln 攝取阻斷T 細胞釋放炎癥因子。Byun等[25]也發(fā)現(xiàn)，Gln 可調控T 細胞GSH 合成以及炎癥因子分泌，Gln缺乏可抑制T細胞介導炎癥反應。而2018年Johnson 團隊[26]報道，Gln 代謝在調控T 細胞向Th1 和Th17 分化中存在差異，抑制GLS活性可促使Th1細胞增多，但對于Th17細胞及其介導的炎癥反應無明顯作用。此外，Klysz 等[27]研究表明，在效應T細胞和調節(jié)性T 細胞活化過程中，葡萄糖和Gln 利用水平均顯著升高，Gln缺乏或SLC1A5敲減可抑制調節(jié)性T細胞激活。最新研究還發(fā)現(xiàn)，Gln 代謝與人類免疫缺陷病毒1(HIV-1)感染過程相關。Clerc 等[28]研究表明，剝奪培養(yǎng)基中Gln 可促進CD8+T細胞存活，增強其向記憶T 細胞分化，Gln 代謝抑制劑可阻斷上述過程。Gln 代謝產(chǎn)物α-KG 參與CD4+T 細胞的TCA 循環(huán)，為氧化磷酸化代謝提供燃料，進而加快HIV-1 感染進程?？梢?，Gln及其代謝產(chǎn)物對于維持T細胞免疫功能具有重要意義。

3 Gln代謝在感染、膿毒癥和腫瘤免疫調控中的作用

3.1 Gln代謝與感染、膿毒癥

作為核苷酸和ATP 的重要前體，Gln 對于細菌增殖和病毒復制具有重要作用。同時，病毒感染后宿主細胞中Gln 利用和代謝顯著增加，充足的Gln 是保障白細胞發(fā)揮正常免疫功能的基礎。人類巨細胞病毒感染成纖維細胞后，Gln 攝取增多，且GS和GLUD1酶活性升高，將Gln轉變?yōu)棣?KG后進入三羧酸循環(huán)，為葡萄糖饑餓細胞提供能量[7]。當Gln缺乏時，結核分枝桿菌刺激人外周血單核細胞，使其IL-1β、INF-γ和IL-17表達降低，而Gln 轉運和代謝阻斷劑可抑制免疫細胞對細菌的清除[29]。此外，Gln 缺乏導致機體免疫抑制與新型冠狀病毒(COVID-19)肺炎的發(fā)生和發(fā)展關系密切。Gln 缺乏人群會出現(xiàn)顯著免疫缺陷和透明質酸合成，COVID-19 感染后可能出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥[30-31]。Gln營養(yǎng)補充可顯著增強COVID-19感染患者的抗氧化能力，降低患者體內氧化應激和炎癥因子水平，改善患者肺組織損傷[30]。但少數(shù)研究則認為，Gln 攝入和代謝增強可能促進病毒感染導致的機體損傷。抑制Gln 代謝可減少皰疹病毒感染動物眼角膜中巨噬細胞、中性粒細胞的數(shù)量，并改善角膜基質的炎癥病變[32]。丙肝病毒(HCV)慢性感染患者Gln代謝關鍵酶發(fā)生顯著變化，Gln的利用率增加，Gln剝奪或代謝抑制可顯著減輕HCV 導致的氧化應激和肝臟損傷[33]。因此，Gln 轉運和代謝抑制劑可作為抗感染藥物研發(fā)的研究方向，但需要以感染宿主細胞為靶點，降低對機體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生負面影響。

膿毒癥(sepsis)，又稱敗血癥，是由病原微生物感染導致的全身炎癥反應綜合征。大量研究提示，血液和組織中Gln 缺乏可導致機體免疫功能低下，增加感染的風險和膿毒癥患者死亡率。Gln 預處理降低脾臟CD4+T 細胞的凋亡，減輕多種微生物誘導的膿毒癥和機體腎臟損傷[34]。補充Gln 可通過抑制炎癥反應和氧化應激，減輕膿毒癥小鼠的氣道上皮、肺和腎臟組織的損傷[35-36]。Gln干預促進膿毒癥小鼠腸道淋巴細胞的增殖和免疫分泌，增強腹腔巨噬細胞對病原菌的吞噬作用，降低膿毒癥動物模型的死亡率[37-38]。Gln聯(lián)合烏司他丁給藥能夠抑制盲腸穿刺小鼠全身炎癥反應，減輕膿毒癥休克[20，39-40]。細胞焦亡是一種炎癥相關的程序死亡，對于保護宿主免受細菌感染具有重要意義，但過度細胞焦亡會導致器官損傷。Gln 飼喂可通過促進肝細胞焦亡清除病原體，抑制過度焦亡導致的膿毒癥小鼠器官衰竭[41]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，正常人血漿中Gln 為420～700 μmol/L，ICU 入院患者中58.5%存在血漿Gln 水平下降情況(中位數(shù)299.5 μmol/L)，且傷勢嚴重和敗血癥患者血漿Gln 水平更低，血漿Gln 含量為臨床上判定ICU 患者病情嚴重程度和疾病結局的重要指標[42]。臨床上Gln 作為一種重要的營養(yǎng)補劑，常用于膿毒癥、創(chuàng)傷、燒傷、手術和骨髓移植患者的營養(yǎng)支持，可降低感染發(fā)生率、減輕患者炎癥反應和氧化應激，進而提高救治存活率和患者生存質量[4]。但也有報道指出，膿毒癥條件下補充Gln效果欠佳，甚至有害。約14.2%的ICU患者存在血漿Gln含量偏高情況(中位數(shù)898.9 μmol/L)，常伴隨肝功能衰竭癥狀發(fā)生[42]。Marie 等[43]發(fā)現(xiàn)ICU 病人血漿中Gln≥930 μmol/L 時，其死亡率顯著升高，可作為危重患者死亡預測因子。

3.2 Gln代謝與腫瘤免疫

Gln 代謝增強是腫瘤的十大特征(hallmark)之一，不僅可為腫瘤細胞的快速生長提供底物，還是導致腫瘤免疫逃逸的重要誘因。在急性淋巴細胞白血病中，Gln 代謝可為腫瘤細胞提供生物大分子底物，并維持氧化還原平衡穩(wěn)態(tài)，在腫瘤細胞增殖、存活和耐藥過程中發(fā)揮重要作用[44]。Najumudeen 等[45]發(fā)現(xiàn)，小鼠腸上皮細胞癌基因Kras突變激活可導致Gln流出，抑制細胞Gln轉出的關鍵蛋白SLC7A5，可阻斷Kras突變腸癌細胞的增殖。Leone 等[46]報道表明，Gln 抑制后腫瘤細胞和T 細胞的代謝存在巨大差異，使用小分子抑制劑JHU083 阻斷Gln 代謝，腫瘤細胞的氧化磷酸化和糖酵解代謝減弱，而CD8+T細胞快速增殖和激活，顯著提升了免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的殺傷作用。研究還提示，腫瘤細胞可能通過對Gln 的競爭，進而抑制T 細胞的抗腫瘤活性。乳腺癌組織中Gln 代謝相關基因表達顯著升高，且與T細胞抗腫瘤激活呈現(xiàn)負相關，而腫瘤細胞特異性敲除GLS 可促進CD8+T 細胞對Gln 的吸收，進而增強T 細胞抗腫瘤效能[47]。而GS是調控谷氨酸轉變?yōu)镚ln的關鍵酶，GS的表達和活性增強可促進M2 巨噬細胞增多，在腫瘤血管生成和免疫抑制的調控中發(fā)揮關鍵作用[19]。此外，Gln 代謝能夠通過影響免疫檢查點穩(wěn)態(tài)，進而調控T 細胞的免疫活化和功能。Nabe等[48]發(fā)現(xiàn)，剝奪Gln 可導致CD8+T 細胞中程序性死亡受體1(programmed death receptor1，PD-1)的表達降低和Ki67 水平增加，提升T細胞抗腫瘤活性，減小荷瘤動物的腫塊體積，提升動物生存率。Oh 等[49]研究表明，Gln 代謝抑制劑可顯著增強機體抗腫瘤活性，提高動物生存率，其機制包括：減少腫瘤組織中MDSCs 的數(shù)量，調控巨噬細胞由抗炎表型向促炎表型轉化，并通過調控T細胞功能增強PD1療效。Byun等[25]指出，耗竭Gln能夠通過降低GSH促進腫瘤細胞中抗程序性死亡配體1(PD-L1)的表達，抑制CD8+T細胞的抗腫瘤活性，增強PD-L1的治療效果。不僅如此，Gln 大量消耗是腎透明性細胞癌的重要標志，可造成腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞Gln 利用障礙和IL-23 分泌增多，而IL-23 可促進調節(jié)性T 細胞IL-10 和TGF-β 的表達，進而阻斷CD8+T 細胞對腫瘤細胞的殺傷[16]。對2201 名腸癌患者進行隨機對照干預研究，其中1108 人給予Gln 營養(yǎng)補充，1093 人作為對照，結果發(fā)現(xiàn)給予Gln 可顯著增強體液免疫功能，并延長患者的生存時間[50]。因此，Gln 不僅直接為腫瘤細胞惡性增殖提供底物，還通過影響T細胞和巨噬細胞的功能參與腫瘤免疫調控，靶向Gln代謝可能是腫瘤治療的新方向。

4 Gln營養(yǎng)補充在臨床免疫治療中的應用

Gln 是機體內一種具有免疫調節(jié)功能的氨基酸，對于維持免疫系統(tǒng)功能具有重要意義。如圖2 所示，Gln 不僅為巨噬細胞、中性粒細胞和T細胞增殖提供底物，還能夠調控其激活分化和炎癥反應，增強其殺滅病原菌能力，抑制T細胞的抗腫瘤活性。因此，在嚴重疾病條件下機體Gln 耗竭可損害機體免疫系統(tǒng)，合理補充Gln 有助于清除炎癥和增強免疫，有助于保護機體免受病原菌侵襲，有利于機體對抗感染。然而，在腫瘤患者中抑制Gln的攝入和利用可能對腫瘤治療具有重要意義。Gln營養(yǎng)補充作為一種臨床輔助干預手段，被廣泛應用于創(chuàng)傷、燒傷、骨折、感染、膿毒癥、腫瘤、急性胰腺炎、圍手術期和臨床危重病人的治療，可通過提升病人免疫力和降低機體炎癥反應，進而達到改善病情的良好效果[1，4，6]。目前，常用的Gln 藥物有游離和二肽兩種形式，可通過口服、腸內或者腸外營養(yǎng)的方式進行給藥。一般情況下，成人按照約25～30 g/d 總量或0.3～0.5 g/kg 劑量進行給藥，不同疾病狀態(tài)下用藥劑量和途徑有所差異。其中，燒傷、重度創(chuàng)傷、急性胰腺炎患者常采用腸內營養(yǎng)支持，圍手術期患者則采用腸外營養(yǎng)給藥；而肝腎功能不全患者不推薦腸內途徑給藥。大量基礎和臨床研究表明，補充谷氨酰胺二肽可抑制感染并發(fā)癥、縮短住院時間、降低危重病患者死亡率[1，7，11]。此外，由于腫瘤存在Gln 代謝依賴現(xiàn)象，荷瘤患者及其放化療期間不推薦使用含有Gln配方，而耗竭Gln能夠增強PD-L1 抗腫瘤免疫治療的效果[47-49]。值得注意的是，過量Gln 可能會導致高氨基酸血癥，加重患者病情。臨床上給患者提供Gln 補劑之前，需要進行營養(yǎng)狀況和生化指標的評估，主要包括營養(yǎng)不良、體質量指數(shù)急劇下降、血漿白蛋白低和組織功能嚴重喪失[1，11]。機體低谷氨酰胺血癥也是臨床上重癥患者預后的獨立預測指標，可作為臨床上給予Gln 營養(yǎng)支持的重要依據(jù)[14，42]。

圖2 谷氨酰胺代謝在機體免疫調控中的關鍵作用