基于國外不良反應(yīng)自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的熊去氧膽酸對(duì)0～17 歲兒童不良事件的數(shù)據(jù)挖掘與分析

彭 靜，李巧玲，劉林慧，李新林，彭 惠

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院 藥學(xué)部，湖北 武漢 430016

中醫(yī)藥首次使用熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）治療肝臟疾病的歷史可以追溯到100多年前。2004 年7 月26 日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)Axcan 制藥公司生產(chǎn)熊去氧膽酸片劑（500 mg）治療原發(fā)性膽汁淤積性肝硬化。該藥是目前FDA 批準(zhǔn)的唯一用于治療膽汁淤積的藥品，新生兒特別是早產(chǎn)兒的應(yīng)用療效及安全性是肯定的[1]。幾十年來的臨床研究表明，UDCA 除具有利膽、抗凋亡、抗氧化，還具有調(diào)血脂和免疫調(diào)節(jié)等藥理作用，UDCA作為兒科肝膽疾病的輔助治療已經(jīng)使用了20 多年[2-3]。2022 年12 月5 日，劍橋大學(xué)研究人員在Nature發(fā)布法尼醇X 受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XB）可通過降低血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensinconverting enzyme 2，ACE2）活性預(yù)防和治療新型冠狀病毒感染，指出UDCA 可在病毒蛋白識(shí)別水平上從根源阻止病毒進(jìn)入人體宿主細(xì)胞，從而達(dá)到對(duì)新型冠狀病毒的預(yù)防和重癥治療，上述研究成果瞬間受到公眾廣泛關(guān)注[4]。UDCA 目前批準(zhǔn)的適應(yīng)證是膽囊膽固醇結(jié)石（必須是X 射線能穿透的結(jié)石，同時(shí)膽囊收縮功能須正常）、膽汁淤積性肝病（如原發(fā)性膽汁性肝硬化）、膽汁反流性胃炎。本研究從當(dāng)前國際上具有代表性的對(duì)公眾開放一定權(quán)限的藥物警戒安全性自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（spontaneous reporting system，SRS）數(shù)據(jù)庫，包括WHO 全球個(gè)例安全性病理報(bào)告（VigiBase）數(shù)據(jù)庫、歐洲藥品管理局藥物警戒（Eudra Vigilance）數(shù)據(jù)庫及美國FDA 藥品不良事件自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫中挖掘UDCA在0～17 歲兒童中的安全信號(hào)，進(jìn)一步評(píng)估其在兒童臨床應(yīng)用中存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，為臨床安全合理用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)檢索

檢索 Eudra Vigilance 數(shù)據(jù)庫（http://www.adrreports.eu/en/index.html）、FAERS 數(shù)據(jù)庫（https://open.fda.gov ）、 VigiBase 數(shù)據(jù)庫（http://www.vigiaccess.org/）中UDCA 不良反應(yīng)/不良事件（adverse events，AE）報(bào)告信息，檢索詞為“ursodeoxycholic acid”；報(bào)告獲取時(shí)間VigiBase 數(shù)據(jù)庫截至2022 年12 月11 日、FAERS 數(shù)據(jù)庫截至2022 年11 月4 日、Eudra Vigilance 數(shù)據(jù)庫報(bào)告獲取時(shí)間截至2022 年10月12 日。提取數(shù)據(jù)信息包括患者年齡（0～17 歲）、AE 累及系統(tǒng)及器官分布情況等。

1.2 AE 描述方法

本研究中FAERS 數(shù)據(jù)庫涉及的高頻AE 報(bào)告結(jié)果術(shù)語均采用MedDRA 首選語（preferred tem，PT）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，而AE 累及系統(tǒng)及器官采用MedDRA系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）進(jìn)行整理[5-6]。為了對(duì)結(jié)果進(jìn)行可視化展示，使用OriginPro 2019 軟件將AE 數(shù)據(jù)繪制成熱圖。

1.3 AE 信號(hào)監(jiān)測(cè)及統(tǒng)計(jì)方法

采用比例報(bào)告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法計(jì)算UDCA 的AE 信號(hào)值[7]。PRR 及其χ2值基于比例失衡測(cè)量法四格表（表1）計(jì)算。PRR＝a/(a＋b)/[c/(c＋d)]，χ2＝∑[(O－E)2/E]，O＝a，E＝(a＋b)(a＋c)/(a＋b＋c＋d)。本研究中目標(biāo)藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的檢測(cè)閾值設(shè)定為AE 報(bào)告數(shù)（a）≥3、PRR≥2 且χ2≥4，符合上述標(biāo)準(zhǔn)時(shí)視為形成1 個(gè)AE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)[8]。使用PRR 值判定目標(biāo)藥物與目標(biāo)AE 之間的相關(guān)性，PRR 值越大，信號(hào)強(qiáng)度就越強(qiáng)，表明目標(biāo)藥物和目標(biāo)AE 之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)越強(qiáng)。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析及圖表繪制采用 Microsoft Office Excel 2010 及OriginPro 2019 工具進(jìn)行處理。

表1 比例失衡測(cè)量法四格表Table 1 Four grid table of proportion imbalance measurement method

2 結(jié)果

2.1 0～17 歲兒童AE 分布情況

2.1.1 各年齡段分布 共檢索到UDCA AE 報(bào)告13 093 例，其中Eudra Vigilance 數(shù)據(jù)庫2105 例、FAERS 數(shù)據(jù)庫6191 例、VigiBase 數(shù)據(jù)庫4797 例。0～17 歲兒童AE 報(bào)告占比在5.1%～11.5%。由于3個(gè)數(shù)據(jù)庫年齡分段方法不一樣，可將0～17 兒童分成0～2 歲、3～11 歲、12～17 歲3 個(gè)年齡段進(jìn)行亞組分析，對(duì)不同數(shù)據(jù)庫中相應(yīng)年齡段的數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示Eudra Vigilance 數(shù)據(jù)庫0～2 歲兒童AE 報(bào)告占比較高（4.1%），而FAERS 數(shù)據(jù)庫和VigiBase 數(shù)據(jù)庫則3～11 歲兒童AE 報(bào)告占比較高，分別為6.3%和1.8%，見表2。

表2 0～17 歲兒童UDCA 的AE 年齡分布情況Table 2 AE age distribution of UDCA in children aged 0—17 years

2.1.2 不同性別分布 由于數(shù)據(jù)庫搜集資料來自不同地區(qū)、不同人員的上報(bào)，存在性別未知的情況，根據(jù)數(shù)據(jù)顯示 0～17 歲女童 AE 報(bào)告占比在41.1%～56.5%，男童AE 報(bào)告占比在38.9%～43.6%，Eudra Vigilance 和VigiBase 數(shù)據(jù)庫均顯示女童稍高于男童，見表3。

表3 0～17 歲兒童UDCA 的AE 性別分布情況Table 3 AE sex distribution of UDCA in children aged 0—17 years

2.1.3 累及系統(tǒng)和器官分布 FAERS 數(shù)據(jù)庫累及系統(tǒng)及器官的分布無法與VigiBase 和Eudra Vigilance 數(shù)據(jù)庫同時(shí)描述，而VigiBase 和Eudra Vigilance 數(shù)據(jù)庫采用了相同的AE 累及系統(tǒng)和器官的描述方式，數(shù)據(jù)見表4。結(jié)果顯示，VigiBase數(shù)據(jù)庫AE 報(bào)告數(shù)排在前10 的累及系統(tǒng)和器官為胃腸系統(tǒng)疾病，皮膚及皮下組織類疾病，全身性疾病和給藥部位各種反應(yīng)，神經(jīng)系統(tǒng)疾病，各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥，各類檢查，肝膽系統(tǒng)疾病，呼吸系統(tǒng)/胸及縱隔疾病，各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病，精神病類。其中胃腸系統(tǒng)AE 中腹瀉（443，26.5%）報(bào)告最多，其次為惡心（350，21.0%）、嘔吐（210，12.6%）、腹痛（181，10.8%）、消化不良（168，10.1%）、便秘（166，9.9%）。皮膚及皮下組織類AE 中瘙癢（494，39.6%）、皮疹（302，24.2%）、蕁麻疹（182，14.6%）報(bào)告數(shù)居前。由于VigiBase 數(shù)據(jù)庫無法實(shí)現(xiàn)按照年齡搜索AE 累及系統(tǒng)和器官，本研究僅對(duì)Eudra Vigilance數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)進(jìn)行了熱圖的可視化，見圖1。結(jié)果顯示，0～17 歲兒童AE 報(bào)告數(shù)排在前10 的累及系統(tǒng)和器官為血液及淋巴系統(tǒng)疾病，心臟器官病癥，耳及迷路類疾病，各種先天性、家族性和遺傳性疾病，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，胃腸系統(tǒng)疾病，眼器官疾病，肝膽系統(tǒng)疾病，全身性疾病和給藥部位各種反應(yīng)，免疫系統(tǒng)疾病。

圖1 Eudra Vigilance 數(shù)據(jù)庫UDCA 的AE 累及系統(tǒng)和器官熱圖Fig. 1 Heat map of AE involved system and organ of UDCA in Eudra Vigilance database

表4 Eudra Vigilance 和VigiBase 數(shù)據(jù)庫UDCA 的AE 累及系統(tǒng)和器官分布情況Table 4 Distribution of AE involved systems and organs of UDCA in Eudra Vigilance and VigiBase databases

2.2 AE 信號(hào)監(jiān)測(cè)分析

采用PRR 法計(jì)算FAERS 數(shù)據(jù)庫UDCA 對(duì)0～17 歲兒童各年齡段前30 的AE 信號(hào)值，結(jié)果顯示0～2 歲兒童PRR 值排在前7 位的AE 是并指、皮膚移植物抗宿主病、嬰兒期或幼兒期喂養(yǎng)障礙、新生兒張力減退、溫度調(diào)節(jié)障礙、巨細(xì)胞病毒血癥、腺病毒感染，其中并指PRR 值高達(dá)1 111.15，需引起關(guān)注。3～11 歲兒童PRR 值靠前的AE 主要集中在巨細(xì)胞病毒血癥、母乳喂養(yǎng)期間的母體暴露、再生障礙性貧血、腺病毒感染、出血性膀胱炎、靜脈閉塞性疾病、胃腸道感染、巨細(xì)胞病毒感染等，需關(guān)注再生障礙性貧血、巨細(xì)胞病毒感染。12～17 歲兒童PRR 值靠前的AE 主要集中在再生障礙性貧血、出血性膀胱炎、巨細(xì)胞病毒感染、靜脈閉塞性疾病、食管炎、肝功能異常、糖尿病酮癥酸中毒等，需關(guān)注再生障礙性貧血。見表5～7。

表5 基于FAERS 數(shù)據(jù)庫挖掘發(fā)現(xiàn)的0～2 歲兒童UDCA 的AE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)Table 5 AE risk signals of UDCA in children aged 0 to 2 years discovered by data mining based on FAERS database

表6 基于FAERS 數(shù)據(jù)庫挖掘發(fā)現(xiàn)的3～11 歲兒童UDCA 的AE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)Table 6 AE risk signals of UDCA in children aged 3 to 11 years discovered by data mining based on FAERS database

表7 基于FAERS 數(shù)據(jù)庫挖掘發(fā)現(xiàn)的12～17 歲兒童UDCA 的AE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)Table 7 AE risk signals of UDCA in children aged 12 to 17 years discovered by data mining based on FAERS database

3 討論

UDCA 通過多種復(fù)雜和互補(bǔ)的機(jī)制作用于肝臟，包括改變膽汁酸成分、細(xì)胞保護(hù)作用、誘導(dǎo)膽汁酸分泌、免疫調(diào)節(jié)作用、調(diào)脂降糖和抗炎作用等[2]。

UDCA 是一種耐受性很強(qiáng)的藥物，在治療膽汁淤積性肝病中偶見一些不良反應(yīng)，如腹瀉、消化不良、瘙癢癥和頭痛[9]。在大多數(shù)臨床試驗(yàn)中，腹瀉是UDCA 治療膽結(jié)石病患者中最常見的不良反應(yīng)，發(fā)病率為2%～9%。不良反應(yīng)的機(jī)制尚不清楚。但是，研究人員提出，細(xì)菌將UDCA 轉(zhuǎn)化為鵝去氧膽酸，可能是造成其不良反應(yīng)的重要原因。在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者中，最常見的不良反應(yīng)是右上腹腹痛。也有關(guān)于原發(fā)性膽汁性肝硬化患者皮膚反應(yīng)的不良發(fā)應(yīng)報(bào)道，最常見的皮膚病學(xué)表現(xiàn)是瘙癢加劇，盡管在一些試驗(yàn)中UDCA 的抗膽汁淤積作用被認(rèn)為是改善膽汁淤積患者瘙癢的原因，但UDCA 在初始治療階段導(dǎo)致個(gè)別膽汁淤積患者瘙癢加重的病理生理機(jī)制迄今仍不清楚[10]。本研究中VigiBase 數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，在0～17 歲兒童中，UDCA 的AE 在胃腸系統(tǒng)疾病和皮膚及皮下組織類疾病較多見，胃腸系統(tǒng)疾病中腹瀉報(bào)告最多，其次為惡心、嘔吐、腹痛、消化不良和便秘；皮膚及皮下組織類疾病中瘙癢、皮疹、蕁麻疹報(bào)告數(shù)居前，結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。Eudra Vigilance 數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)顯示，在0～17歲兒童中，UDCA 的血液及淋巴系統(tǒng)疾病AE 報(bào)告數(shù)排在第1，而FAERS 數(shù)據(jù)庫顯示再生障礙性貧血、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥的AE信號(hào)值較大，這些AE 事件在UDCA 藥品說明書中尚未提及，既往的文獻(xiàn)報(bào)道也較少見[11]。提示在臨床使用中應(yīng)關(guān)注患兒血液及淋巴系統(tǒng)的不良反應(yīng)。

已經(jīng)證明UDCA 具有潛在的毒性分子特性。UDCA 會(huì)分解為有毒的石膽酸。石膽酸對(duì)肝細(xì)胞有毒，甚至與硫酸鹽反應(yīng)會(huì)引起肝功能衰竭。它還會(huì)導(dǎo)致節(jié)段性膽管損傷、肝細(xì)胞衰竭和死亡[12]。在VigiBase 和Eudra Vigilance 數(shù)據(jù)庫中肝膽系統(tǒng)疾病AE 數(shù)量均靠前，在FAERS 數(shù)據(jù)中0～17 歲兒童的肝功能異常是1 個(gè)AE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，提示UDCA 對(duì)肝功能的損害也是值得關(guān)注的不良反應(yīng)。

UDCA 尚未獲準(zhǔn)早孕時(shí)應(yīng)用，因?yàn)槭褂肬DCA對(duì)懷孕前3 個(gè)月胎兒影響的研究數(shù)據(jù)不足。UDCA也尚未獲準(zhǔn)用于哺乳期婦女，尚不清楚UDCA 是否會(huì)在哺乳期分泌到乳汁中。在UDCA 治療期間，未在原發(fā)性膽汁性肝硬化患者的母乳中檢測(cè)到UDCA[13]。研究顯示，0～2 歲兒童AE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)中的并指、嬰兒期或幼兒期喂養(yǎng)障礙、新生兒張力減退、影響胎兒的母親藥物暴露，雖然無法獲得原始證據(jù)，但是都存在妊娠期或脯乳期藥物暴露導(dǎo)致的可能性，尤其是并指、嬰兒期或幼兒期喂養(yǎng)障礙、新生兒張力減退AE 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)PRR 值較高，提示藥物與該類AE 之間的相關(guān)性越強(qiáng)。妊娠期和哺乳期女性使用UDCA 時(shí)，須權(quán)衡治療的必要性與綜合益處，將對(duì)胎兒和新生兒造成的影響降至最低。

目前可用于治療膽汁淤積的藥物種類有限，且部分藥物因毒副作用大而無法應(yīng)用于嬰兒。在治療嬰兒和兒童肝膽功能障礙方面，UDCA 已經(jīng)被證明是有用的藥物[14]。隨著UDCA 對(duì)新型冠狀病毒的預(yù)防和重癥治療研究的展開，UDCA 在臨床的應(yīng)用將得到新的發(fā)展，但是由于UDCA 用于兒童尚未獲得FDA 批準(zhǔn)，并且在0～17 歲兒童使用的過程中國外數(shù)據(jù)庫也有不少相關(guān)的AE 數(shù)據(jù)。因此，在臨床使用過程中應(yīng)該特別注意相關(guān)AE 的監(jiān)測(cè)，最大限度減少AE 的發(fā)生。

本研究仍存在一定的局限性：首先，由于上述3 個(gè)數(shù)據(jù)庫的報(bào)告主要來源于歐美國家，因存在種族、地域等差異，故本研究分析結(jié)果不能準(zhǔn)確反映中國患者用藥后的AE 發(fā)生情況。但是在我國，普通公眾只能通過《藥物不良反應(yīng)雜志》《中國藥物警戒》等雜志以及藥物警戒年報(bào)來了解我國藥物警戒概況以及新的、嚴(yán)重的不良反應(yīng)；科研機(jī)構(gòu)無法直接訪問數(shù)據(jù)庫以進(jìn)行研究[15]；急需建立對(duì)公眾開放的基于中國人群的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，提供藥物安全警戒和合理用藥信息。其次，由于上述3 個(gè)數(shù)據(jù)庫都是AE 自發(fā)上報(bào)系統(tǒng)，不可避免會(huì)出現(xiàn)隨意性、漏報(bào)、少報(bào)、重復(fù)上報(bào)和報(bào)告不準(zhǔn)確等現(xiàn)象，并且無法獲得原始的報(bào)告信息，可能使研究結(jié)果產(chǎn)生一定的偏差。最后，PRR 法雖然靈敏度高，但所得到的AE 信號(hào)表示目標(biāo)藥物與目標(biāo)AE 在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有關(guān)聯(lián)，而非生物學(xué)關(guān)聯(lián)并不能證明目標(biāo)藥物與目標(biāo)AE 有必然的因果關(guān)系[16]，其關(guān)聯(lián)性還需臨床研究進(jìn)一步的評(píng)估加以證實(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突