長(zhǎng)期服用達(dá)格列凈對(duì)糖尿病患者交感神經(jīng)活性的影響及其機(jī)制

張敏 鄒林海 楊麗麗 徐春雪 冀立霞

(1 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院,山東 青島 266073; 2 菏澤市牡丹人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科; 3 青島大學(xué)附屬醫(yī)院中醫(yī)院門(mén)診)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是慢性腎病和心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素,其中肥胖、代謝綜合征會(huì)緩慢激活機(jī)體交感神經(jīng)活性,而持續(xù)的交感神經(jīng)活性增強(qiáng)又會(huì)進(jìn)一步加劇T2DM患者心功能和腎功能損傷[1］。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)-2抑制劑達(dá)格列凈是一種新型降糖藥物,心血管結(jié)局研究發(fā)現(xiàn)其不僅可降低心力衰竭患者心血管死亡和再住院風(fēng)險(xiǎn),而且可以保護(hù)患者的腎臟功能[2-3］。達(dá)格列凈對(duì)T2DM患者的心腎保護(hù)作用機(jī)制尚不明確,但實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),達(dá)格列凈可抑制高脂飲食豬的交感神經(jīng)活性[4］,在臨床試驗(yàn)中達(dá)格列凈的心腎保護(hù)作用與抑制交感神經(jīng)活性關(guān)系尚不明確。血清去甲腎上腺素(NE)和酪氨酸羥化酶(TH)水平可體現(xiàn)交感神經(jīng)活性[5］。本研究通過(guò)比較T2DM患者服用達(dá)格列凈后血清NE、TH水平的變化,分析血清NE、TH與糖代謝、胰島功能及心腎功能等指標(biāo)的關(guān)系,為闡明達(dá)格列凈的心腎保護(hù)作用與抑制交感神經(jīng)活性相關(guān)性提供數(shù)據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2021年6月—2022年7月菏澤市牡丹人民醫(yī)院收治的100例18歲以上T2DM患者為研究對(duì)象,所有的患者均符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[6］中的診斷要求。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有各種感染性疾病以及其他心臟、腎臟疾病者,②近期曾發(fā)生過(guò)高滲性昏迷及糖尿病酮癥酸中毒者,③使用過(guò)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)藥物者。根據(jù)治療方案不同分為兩組,糖尿病組(50例)為接受常規(guī)降糖藥物(二甲雙胍或阿卡波糖)治療者,達(dá)格列凈組(50例)為常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈(10 mg,每天1次)治療者,治療時(shí)間均為3個(gè)月。所有患者又根據(jù)年齡分為30～39歲亞組、40～49歲亞組、50～59歲亞組、60～70歲亞組。

收集所有患者治療前和治療結(jié)束時(shí)的臨床資料,包括:①患者的身高、體質(zhì)量以及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等一般臨床資料;②患者糖代謝[空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)］、胰島功能(包括空腹、餐后1 h和餐后2 h時(shí)的胰島素、C肽)、腎功能(尿微量白蛋白、尿肌酐、尿微量白蛋白/尿肌酐)、心功能[左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)］等指標(biāo)。采集患者治療前和治療結(jié)束時(shí)靜脈血,離心后取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中NE和TH,實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行操作。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前一般資料比較

收集的所有患者中均沒(méi)有同時(shí)伴有腎臟、心臟疾病者,兩組患者治療前性別、體質(zhì)量、BMI、FBG、HbA1c、降糖藥物使用類型、糖尿病病程比較差異均無(wú)顯著性(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前一般資料比較(n=50)

2.2 兩組患者相關(guān)指標(biāo)治療前后差值的比較

治療結(jié)束時(shí),兩組患者的體質(zhì)量、糖代謝、餐后1 h胰島素、餐后2 h C肽、餐后2 h胰島素、心功能、腎功能、交感神經(jīng)活性指標(biāo)治療前后差值比較,均差異顯著(t=-5.57～4.65,Z=-7.02～-4.38,P<0.05),兩組患者的BMI、空腹C肽、空腹胰島素指標(biāo)治療前后的差值相比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 治療后患者血清中NE、TH水平與相關(guān)變量的相關(guān)性

相關(guān)性分析顯示,糖尿病組和達(dá)格列凈組患者血清NE水平均與餐后2 h胰島素、血清TH水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.39～-0.29,P<0.05);糖尿病組患者血清TH水平與餐后2 h C肽、餐后2 h胰島素、尿肌酐水平呈顯著正相關(guān)(r=0.30～0.44,P<0.05),其中達(dá)格列凈組患者血清TH水平與空腹C肽、餐后1 h胰島素、餐后2 h C肽、餐后2 h胰島素、尿微量白蛋白、尿肌酐水平及LVEF呈正相關(guān)(r=0.29～0.37,P<0.05)。

2.4 治療結(jié)束時(shí)患者血清FBG、HbA1c水平與相關(guān)變量的相關(guān)性

相關(guān)性分析顯示,糖尿病組患者血清FBG水平與餐后2 h C肽、餐后2 h胰島素水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.29、-0.43,P<0.05);糖尿病組患者血清HbA1c水平與空腹C肽、空腹胰島素、餐后1 h C肽、餐后1 h胰島素、餐后2 h C肽、餐后2 h胰島素呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.56～-0.32,P<0.05)。達(dá)格列凈組患者血清FBG水平與空腹C肽、餐后2 h胰島素水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.31、-0.30,P<0.05);達(dá)格列凈組患者血清HbA1c水平與空腹C肽水平呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.28,P<0.05)。

表2 兩組患者相關(guān)指標(biāo)治療前后差值比較(n=50)

2.5 治療結(jié)束時(shí)患者胰島功能多元線性回歸分析

糖尿病組以餐后2 h胰島素為因變量,經(jīng)變量篩選后,以血清HbA1c、尿微量白蛋白/尿肌酐、血清NE、血清TH為自變量,年齡為控制變量,多元線性回歸分析結(jié)果顯示,餐后2 h胰島素水平與血清HbA1c呈顯著負(fù)相關(guān)(β=-2.15,t=-2.95,P<0.05)。

達(dá)格列凈組以餐后2 h胰島素為因變量,經(jīng)變量篩選后,以血清FBG、血清HbA1c、血清NE、血清TH為自變量,多元線性回歸分析顯示,餐后2 h胰島素與FBG水平呈顯著負(fù)相關(guān)(β=-1.40,t=-2.23,P<0.05),餐后2 h胰島素與TH水平呈顯著正相關(guān)(β=0.01,t=2.92,P<0.05)。

2.6 治療結(jié)束時(shí)患者腎功能的多元線性回歸分析

以糖尿病組尿肌酐為因變量,經(jīng)變量篩選后,以FBG、HbA1c、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐、餐后1 h C肽、血清NE、血清TH為自變量,多元線性回歸分析結(jié)果顯示,尿肌酐與血清HbA1c、尿微量白蛋白呈顯著性正相關(guān)(β=0.92、0.14,t=2.42、5.96,P<0.05),與尿微量白蛋白/尿肌酐呈顯著負(fù)相關(guān)(β=-1.41,t=-6.01,P<0.05)。

以達(dá)格列凈組尿肌酐為因變量,經(jīng)自變量篩選,以BMI、血清HbA1c、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/尿肌酐、空腹C肽、空腹胰島素、血清NE為自變量,多元線性回歸分析顯示,尿肌酐與尿微量白蛋白呈顯著正相關(guān)(β=0.19,t=5.17,P<0.05),尿肌酐與尿微量蛋白/尿肌酐、血清NE水平呈顯著負(fù)相關(guān)(β=-1.34、-0.01,t=-5.90、-2.29,P<0.05)。

2.7 治療結(jié)束時(shí)患者心功能的多元線性回歸分析

以糖尿病組LVEF為因變量,經(jīng)過(guò)自變量篩選,以體質(zhì)量、血清FBG、血清HbA1c、空腹胰島素、餐后1 h胰島素、餐后2 h胰島素、血清NE為自變量,多元線性回歸分析顯示,LVEF與血清HbA1c呈顯著正相關(guān)(β=0.65,t=2.51,P<0.05)。

以達(dá)格列凈組LVEF為因變量,經(jīng)變量篩選后,以血清NE、BMI、血清HbA1c、餐后2 h胰島素、尿微量白蛋白/尿肌酐為自變量,以年齡為控制變量,多元線性回歸顯示,LVEF與血清HbA1c呈顯著性正相關(guān)(β=0.74,t=3.18,P<0.05),與血清NE水平呈顯著性負(fù)相關(guān)(β=-0.01,t=-2.25,P<0.05)。

2.8 年齡對(duì)兩組患者治療結(jié)束時(shí)血清NE、TH水平的影響

治療結(jié)束時(shí),糖尿病組各年齡亞組患者血清NE、TH水平治療前后差值比較差異均無(wú)顯著性(P>0.05)。達(dá)格列凈組各年齡亞組患者血清TH水平治療前后差值比較差異無(wú)顯著性(P>0.05);各年齡亞組患者血清NE水平治療前后差值比較差異有顯著性(P<0.05),其中,30～39歲與60～70歲比較差異有顯著性(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同年齡亞組患者血清NE、TH水平治療前后差值的比較[ρ/ng·L-1,M(P25,P75)］

3 討 論

SGLT2抑制劑達(dá)格列凈可通過(guò)抑制腎近端小管葡萄糖的重吸收,使腎臟葡萄糖閾值下降,進(jìn)而降低血糖水平[7］。本研究結(jié)果顯示,達(dá)格列凈組與糖尿病組比較,體質(zhì)量、糖代謝指標(biāo)、腎功能指標(biāo)顯著降低,胰島功能、心功能指標(biāo)顯著升高,且達(dá)格列凈組可顯著降低患者交感神經(jīng)活性。提示達(dá)格列凈除具有降糖作用外,還具有保護(hù)心腎功能的作用,且在一定程度上抑制了交感神經(jīng)的活性。研究顯示,達(dá)格列凈除了降糖作用外,還具有滲透性利尿作用,能夠降低血壓和血容量,降低心臟負(fù)荷,以減輕心室重構(gòu)等來(lái)保護(hù)心臟功能[8］。T2DM患者治療4～8周時(shí),SGLT2抑制劑可使尿中白蛋白水平下降[9］。此外,NE還可通過(guò)上調(diào)腎近端小管SGLT2的表達(dá),增強(qiáng)其對(duì)Na+和葡萄糖的吸收,而SGLT2抑制劑降低了腎臟和心臟中的TH和NE水平,導(dǎo)致滲透性利尿,抑制葡萄糖的重吸收[10］。這與本研究中達(dá)格列凈組治療后血糖以及血清中NE和TH水平顯著降低的結(jié)果是一致的。

交感神經(jīng)活動(dòng)的增強(qiáng)可致T2DM患者產(chǎn)生諸多不良反應(yīng),如增加心率變異性失衡、休息時(shí)心動(dòng)過(guò)速、直立性低血壓和心源性猝死發(fā)生概率[11］,對(duì)腎臟疾病的發(fā)生也具有促進(jìn)作用[12］。近端腎小管中葡萄糖的過(guò)度吸收很可能參與了腎自主神經(jīng)的激活,從而導(dǎo)致中樞交感神經(jīng)過(guò)度活躍。達(dá)格列凈具有獨(dú)立于血糖調(diào)控的心腎保護(hù)作用[13］,但達(dá)格列凈心腎保護(hù)作用與交感神經(jīng)的關(guān)系尚不明確[14］。

本研究的相關(guān)性分析結(jié)果顯示,治療結(jié)束時(shí),兩組患者血清NE和TH水平與胰島功能有關(guān),僅達(dá)格列凈組血清NE或TH水平與胰島功能、腎功能、心功能相關(guān),且兩組患者糖代謝狀況均與胰島功能有關(guān)。多元線性回歸分析提示,在多因素影響下,糖尿病組的胰島功能、腎功能、心功能主要與糖代謝有關(guān),而達(dá)格列凈組與糖代謝和交感神經(jīng)活性都有關(guān)。因此,本研究提示在糖尿病組中改善胰島功能、腎功能、心功能主要依賴于葡萄糖濃度的降低,而在達(dá)格列凈組改善胰島功能、心腎功能都與交感神經(jīng)活性有一定的關(guān)系。腎上腺兒茶酚胺的升高會(huì)導(dǎo)致慢性心衰患者交感神經(jīng)的亢奮,而達(dá)格列凈可能具有降低腎上腺兒茶酚胺的產(chǎn)生、降低交感神經(jīng)活性作用,可能是其保護(hù)心臟作用的一個(gè)機(jī)制[15］。中樞交感神經(jīng)的過(guò)度活躍可能會(huì)因負(fù)反饋機(jī)制的破壞而加劇,隨著負(fù)反饋機(jī)制的敏感性降低,又反過(guò)來(lái)增加了心臟、血管和腎臟傳出交感神經(jīng)的活性[16］。最近的3D影像學(xué)檢查顯示交感神經(jīng)明顯支配人類胰島,交感神經(jīng)可直接調(diào)節(jié)胰腺內(nèi)分泌功能[17］。在β細(xì)胞上的交感神經(jīng)可抑制胰島素分泌,在α細(xì)胞上的NE可刺激胰高血糖素分泌[18］。本研究結(jié)果顯示,治療結(jié)束后達(dá)格列凈組患者的血清NE、TH水平顯著低于糖尿病組,提示達(dá)格列凈在一定程度上抑制了交感神經(jīng)的活性。達(dá)格列凈對(duì)T2DM患者的心、腎及胰島功能的保護(hù)作用可能與抑制交感神經(jīng)的活性有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示,治療結(jié)束時(shí),只有達(dá)格列凈組各年齡亞組患者血清NE水平治療前后差值比較差異有顯著性,其中,30～39歲與60～70歲比較差異有顯著性,提示隨著年齡的增加,NE水平的差值增加。推測(cè)原因可能是隨著年齡的增加,交感神經(jīng)活性增強(qiáng)[19］,從而導(dǎo)致NE合成增多。這與T2DM患者的病程進(jìn)展有關(guān),隨著年齡增加,T2DM患者胰島功能呈下降趨勢(shì),降糖能力逐漸降低,心血管系統(tǒng)及腎臟并發(fā)癥逐漸加劇,交感神經(jīng)活躍會(huì)伴隨著T2DM患者的整個(gè)病程,也可能對(duì)整個(gè)疾病的進(jìn)展起著推動(dòng)的作用。因此達(dá)格列凈抑制交感神經(jīng)活性的作用,可能會(huì)使T2DM老年患者獲益更為顯著。

綜上所述,達(dá)格列凈對(duì)T2DM患者交感神經(jīng)活性的抑制作用,與達(dá)格列凈發(fā)揮降糖及心、腎及胰島功能保護(hù)作用相關(guān),可能是達(dá)格列凈心腎保護(hù)作用的一個(gè)潛在機(jī)制,且這種有益作用可能會(huì)在T2DM老年患者中更為顯著。

倫理批準(zhǔn)和知情同意：本研究涉及的所有試驗(yàn)均已通過(guò)菏澤市牡丹人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核批準(zhǔn)經(jīng)。所有試驗(yàn)過(guò)程均遵照《人體臨床試驗(yàn)知情同意守則》的條例進(jìn)行。受試對(duì)象或其親屬已經(jīng)簽署知情同意書(shū)。

作者聲明：所有作者共同參與了論文的研究設(shè)計(jì)、寫(xiě)作和修改。所有作者均閱讀并同意發(fā)表該論文。所有作者均聲明不存在利益沖突。