JAK2基因c.1849G＞T突變致反復(fù)顱內(nèi)動靜脈梗死1例

姜季委，李子孝，董可輝，李汶逸，鄒昕穎，徐俊，龔浠平

1 病例介紹

患者女性，73歲，主訴“頭痛半月，加重伴意識喪失1天”，于2021年8月22日收入外院急診科。患者入院半個月前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，呈全腦持續(xù)脹痛、右側(cè)為著，伴頸部僵硬感，不伴惡心、嘔吐，自行口服止痛藥后頭痛較前未見明顯減輕；1 d前突發(fā)意識喪失，無肢體抽搐，無舌咬傷，無口吐白沫，無尿便失禁，3 min后意識轉(zhuǎn)清后不能回憶剛發(fā)生的事，無胸悶、喘憋，無言語不清，無肢體麻木無力。

既往史：高血壓病史4年，血壓最高達(dá)160/110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平素口服硝苯地平控釋片，30 mg 1次/日，血壓控制在130/90 mmHg。否認(rèn)糖尿病、冠心病病史，否認(rèn)中耳炎、乳突炎等病史，否認(rèn)藥物濫用及毒物接觸史，否認(rèn)外傷史。

入院查體：體溫36.6 ℃，血壓180/88 mmHg，心率84次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，雙肺呼吸音清，余胸腹部查體未見明顯異常。

神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清楚，言語流利，雙瞳孔等大正圓，直徑3.0 mm，光反射靈敏，眼球向各方向運動充分，無眼震。左側(cè)鼻唇溝稍淺，伸舌居中；四肢肌力5級，肌張力正常，雙側(cè)指鼻試驗、輪替試驗、跟膝脛試驗穩(wěn)準(zhǔn)；痛、溫、觸覺、運動覺、位置覺、振動覺未見異常。四肢腱反射正常，雙側(cè)Babinski征陰性。Romberg征陰性。頸強陽性（2橫指），Kerning征陰性，Brudzinski征陰性。

輔助檢查：血常規(guī)示紅細(xì)胞計數(shù)3.78×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)5.04×109/L，血小板計數(shù)381×109/L；血清D-二聚體2.23 μg/mL（0.01～0.5 μg/mL）；凝血4項示凝血酶原時間14.2 s（11～15 s）；國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.08（0.8～1.2）；活化部分凝血活酶時間44.5 s（25～43.5 s）；纖維蛋白原3.7 g/L（2～4 g/L）。肝腎功能、離子、尿酸、Hcy、甲狀腺功能等未見明顯異常。頭顱MRI+增強+MRV（2021-08-21），示右側(cè)顳葉、雙側(cè)尾狀核頭、豆?fàn)詈?、丘腦急性靜脈梗死，右側(cè)頸內(nèi)靜脈上段及部分雙側(cè)橫竇、直竇靜脈血栓形成（圖1）。頸靜脈超聲示右側(cè)頸內(nèi)靜脈J3及J3以遠(yuǎn)端血栓形成（急性期，部分型），右側(cè)頸內(nèi)靜脈流量減低。雙下肢靜脈超聲血流通暢，未見深、淺靜脈血栓形成。

圖1 頭顱MRI+增強+頭顱MRV

初步診斷：

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（右側(cè)橫竇-乙狀竇-頸內(nèi)靜脈、直竇-大腦大靜脈）

不明原因

高血壓2級，高危

診療經(jīng)過：低分子肝素0.8 mL 皮下注射1次/12小時，甘露醇125 mL 靜脈滴注1次/12小時。完善DSA示直竇、右側(cè)橫竇、乙狀竇靜脈血栓形成，在泥鰍導(dǎo)絲導(dǎo)引下將5F多功能管攜帶8F導(dǎo)引導(dǎo)管送至右側(cè)頸靜脈上段，以尿激酶持續(xù)滴注接觸溶栓，用20 mL空針反復(fù)抽吸僅吸出少量血栓；隨后導(dǎo)引導(dǎo)管在泥鰍導(dǎo)絲帶引下送至右側(cè)橫竇，同時分別于右側(cè)橫竇、乙狀竇抽吸血栓。復(fù)查造影示右側(cè)橫竇、乙狀竇顯影欠佳，將PILOT150導(dǎo)絲置于上矢狀竇，將機械取栓器送至右側(cè)橫竇以遠(yuǎn)行取栓治療，而后將STERLING 8×20 mm球囊送至橫竇、乙狀竇，對位準(zhǔn)確后分段擴張并進(jìn)行機械碎栓。再次復(fù)查造影示右側(cè)橫竇、乙狀竇顯影仍較差，撤除球囊，予以WALLSTENT9-40送至右側(cè)橫竇和乙狀竇交界處，對位準(zhǔn)確后釋放支架。復(fù)查造影示右側(cè)橫竇、乙狀竇顯影良好。術(shù)后復(fù)查頭顱MRI+增強（2021-08-26）示右側(cè)橫竇走行區(qū)術(shù)后改變，直竇、左側(cè)橫竇血栓形成，右側(cè)顳葉、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)新發(fā)靜脈性腦梗死，較前減少（圖2）。復(fù)查血常規(guī)（2021-09-09）示紅細(xì)胞計數(shù)3.49×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)10.02×109/L，血小板計數(shù)210×109/L；血清D-二聚體0.88 μg/mL?；颊咭庾R轉(zhuǎn)清，頭痛較前明顯好轉(zhuǎn)，生命體征平穩(wěn)，于2021年9月14日出院。出院后給予達(dá)比加群酯口服110 mg 2次/日，硝苯地平控釋片口服30 mg 1次/日。

圖2 頭顱MRI與增強成像

2022年2月17日，該患者主訴“發(fā)作性雙眼向左視物不全20天，左下肢無力13天”收治入首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院。20 d前突發(fā)雙眼向左視物不全，約30 s后完全恢復(fù)，此后間斷發(fā)作，頻率約每2天1次，每次均30 s～1 min后完全恢復(fù)；13 d前午飯后突發(fā)左下肢無力，伴頭暈，伴惡心，嘔吐非噴射性、非咖啡樣胃內(nèi)容物1次，約1～2 min后完全緩解；1 d前晨起后再次出現(xiàn)左下肢無力，無肢體麻木，伴口角向右歪斜，發(fā)作較前頻繁，約10次/日，約5 min后完全緩解。

入院查體：體型偏瘦，血壓158/78 mmHg，心率76次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，雙肺呼吸音清，余胸腹部查體未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識清楚，言語流利，雙眼左側(cè)同向性偏盲，余四肢肌力、肌張力、共濟、四肢腱反射、病理征等檢查未見明顯異常。NIHSS評分3分（視野2分，面癱1分）。

輔助檢查：血常規(guī)示紅細(xì)胞計數(shù)5.99×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)10.20×109/L，血小板計數(shù)560×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞2.3%（0.5%～1.5%）。外周血細(xì)胞形態(tài)學(xué)示：中性桿狀核粒細(xì)胞9%（0～8%），中性分葉核粒細(xì)胞72%（50%～70%），血小板量多，可見大血小板。血清D-二聚體0.60 μg/mL（0.01～0.50 μg/mL）。血脂：LDL-C 2.25 mmol/L，TC 4.68 mmol/L，TG 1.84 mmol/L（0.50～1.70 mmol/L）。血糖、尿酸、Hcy、甲功、肝腎功、抗磷脂抗體譜、狼瘡抗凝物、蛋白C、蛋白S、補體、自身抗體譜等未見明顯異常。24 h動態(tài)心電圖示：竇性心律，未見心房顫動。經(jīng)胸超聲心動圖示：左房稍大，射血分?jǐn)?shù)正常范圍，未見附壁血栓形成。TCD發(fā)泡試驗陰性。頭顱MRI+MRA（2022-02-18）示：右側(cè)基底節(jié)區(qū)、顳枕葉、海馬多發(fā)急性小梗死，基底動脈及雙側(cè)大腦后動脈輕度狹窄（圖3）。頭顱CTV+CTA示：右側(cè)橫竇內(nèi)支架影；相應(yīng)支架腔內(nèi)、竇匯、直竇、右側(cè)乙狀竇、頸內(nèi)靜脈，雙側(cè)大腦內(nèi)靜脈可見血栓形成；右側(cè)頸內(nèi)動脈虹吸段局部狹窄，雙側(cè)大腦中動脈上干局部狹窄，基底動脈及雙側(cè)大腦后動脈狹窄（圖4）。雙側(cè)下肢靜脈超聲未見深靜脈血栓形成。完善血栓與止血基因Panel檢測（北京海斯特醫(yī)學(xué)檢驗實驗室，探針捕獲+高通量測序）顯示：9號染色體上JAK2基因13號外顯子c.1849G＞T位點突變，使617位纈氨酸（V）被苯丙氨酸（F）取代（圖5）。

圖3 頭顱MRI+MRA

圖4 頭顱CTA檢查結(jié)果

圖5 血栓與止血基因Panel檢測（探針捕獲+高通量測序）

最終診斷：

多發(fā)性腦梗死

椎-基底動脈系統(tǒng)

其他病因

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（右側(cè)橫竇-乙狀竇-頸內(nèi)靜脈、直竇-大腦大靜脈）

其他病因

原發(fā)性血小板增多癥？

治療與隨訪：阿司匹林100 mg 1次/日口服，瑞舒伐他汀10 mg 1次/晚口服，那曲肝素鈣0.4 mL 1次/日皮下注射。復(fù)查血常規(guī)（2022-02-25）：紅細(xì)胞計數(shù)6.02×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)11.99×109/L，血小板計數(shù)1195×109/L。血液科會診建議骨髓穿刺、活檢明確骨髓增殖性疾病類型，患者家屬拒絕完善檢查。經(jīng)治療患者偏盲較前好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)左下肢無力，2022年2月26日出院。出院后繼續(xù)阿司匹林、瑞舒伐他汀、達(dá)比加群酯治療，于北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科門診就診，給予羥基脲0.5 g 2次/日口服。2022年3月15日復(fù)查血常規(guī)：紅細(xì)胞計數(shù)5.03×1012/L，白細(xì)胞計數(shù)10.51×109/L，血小板計數(shù)545×109/L。2022年3月23日隨訪，患者再次以“突發(fā)左側(cè)肢體活動不靈5天”就診于北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院。頭顱MRI：急性腦梗死（家屬訴，具體不詳）。治療和預(yù)后不詳。

2 討論

JAK2基因是衰老過程中血細(xì)胞最常見的突變基因之一[1]，被認(rèn)為是和年齡相關(guān)的骨髓增生性腫瘤（myeloproliferative neoplasia，MPN）的中心驅(qū)動因素[2]。既往研究表明，MPN中JAK2V617F的雜合性突變很常見，尤其是在原發(fā)性血小板增多癥（essential thrombocythemia，ET）中[3]。JAK2V617F突變的ET患者有較高的血小板活化標(biāo)志物、P-選擇素和CD40配體水平[4]。近期研究顯示，JAK2V617F突變的ET患者在血小板活化和黏附試驗中比其他類型MPN患者更活躍，故血栓并發(fā)癥的風(fēng)險增加[5]。一項基于MPN的人群研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，MPN患者在確診3個月內(nèi)靜脈血栓形成率增加10倍，動脈血栓形成率增加3倍[6]。本例患者雖積極進(jìn)行抗血栓和血管內(nèi)治療，1年內(nèi)仍反復(fù)發(fā)生3次顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）和動脈血栓栓塞血管事件，屬于罕見情況。患者JAK2基因突變，血小板計數(shù)顯著升高，外周血提示血小板量多，可見大血小板，雖未進(jìn)行骨髓穿刺活檢，但JAK2突變結(jié)合血小板異常升高，仍考慮ET可能性大；而且，除年齡和高血壓外，該患者缺乏經(jīng)典的血管危險因素，也未發(fā)現(xiàn)心源性卒中的證據(jù)，故考慮JAK2突變?yōu)槎虝r間內(nèi)反復(fù)血栓事件的病因。

盡管有一定的研究基礎(chǔ)，JAK2相關(guān)血栓形成的病理生理學(xué)機制仍復(fù)雜不清。最新研究表明，過度激活的JAK信號通路可能是免疫疾病的標(biāo)志，嚴(yán)重影響凝血、血栓形成和炎癥反應(yīng)過程[7]。首先，JAK2突變可導(dǎo)致3種血細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能異常，進(jìn)而加重細(xì)胞聚集并激活內(nèi)皮誘導(dǎo)的高凝狀態(tài)[8]；活化的血小板和內(nèi)皮細(xì)胞可以表達(dá)P-選擇素和組織因子，呈現(xiàn)促凝和蛋白水解特性[9]。其次，JAK2突變可以通過影響血流動力學(xué)特征增加血栓形成的風(fēng)險[10]。紅細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞壓積或紅細(xì)胞性質(zhì)的改變均可以加速紅細(xì)胞與血管壁的黏附，誘導(dǎo)血小板附壁反應(yīng)[11]。此外，JAK2突變所致JAK持續(xù)性激活和級聯(lián)反應(yīng)可進(jìn)一步促進(jìn)誘導(dǎo)骨髓增殖和血栓形成的炎性反應(yīng)發(fā)生[7]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，JAK2突變強化JAKSTAT信號通路，導(dǎo)致DNA復(fù)制應(yīng)激和AIM2炎癥小體激活，從而加重動脈粥樣硬化[12]。因此，考慮為上述多因素、多途徑病理生理學(xué)，包括高凝狀態(tài)、血流動力學(xué)改變、免疫炎性反應(yīng)等共同作用導(dǎo)致反復(fù)血栓事件發(fā)生。

鑒于JAK2相關(guān)血栓形成的病理生理學(xué)機制復(fù)雜不清，迄今為止仍無此類患者最佳干預(yù)策略應(yīng)用于臨床。本例患者首次CVST給予積極的血管內(nèi)治療、溶栓、抗凝等仍未阻止隨后的動脈栓塞事件，提示針對血栓并發(fā)癥的單一抗血栓治療不能預(yù)防JAK2相關(guān)血栓疾病進(jìn)展。根據(jù)真性紅細(xì)胞增多癥和ET的最新指南建議，降細(xì)胞治療的一線化療藥物是羥基脲，因為它可以逆轉(zhuǎn)JAK2V617F表達(dá)內(nèi)皮P-選擇素的過程預(yù)防血栓形成[13]，或者抑制下游促炎細(xì)胞因子和NLRP3炎性小體的表達(dá)，改善內(nèi)皮損傷[14]。由此可見，與單純抗血栓治療相比，針對JAK2突變及其信號通路的病因治療才能糾正紊亂的病理生理學(xué)狀態(tài)，預(yù)防血栓復(fù)發(fā)。本例患者給予羥基脲劑量不足，血小板水平雖然較前下降但仍較正常值高，提示現(xiàn)有劑量羥基脲并未完全糾正患者的高凝狀態(tài)或炎性改變，這可能是患者再次出現(xiàn)血栓事件的原因。

綜上，JAK2突變是一個未被充分認(rèn)識的反復(fù)顱內(nèi)動脈或靜脈血栓栓塞的病因。JAK2相關(guān)血栓形成的病理生理學(xué)機制復(fù)雜不清，高凝狀態(tài)、血流動力學(xué)改變、免疫炎性反應(yīng)等可能共同促進(jìn)血栓形成。因發(fā)病機制不確定，使得迄今為止仍無預(yù)防或急性期治療此類患者的最佳干預(yù)策略，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。靶向JAK2突變信號通路，綜合降細(xì)胞和抗血栓治療以糾正患者的病理生理學(xué)狀態(tài)是預(yù)防復(fù)發(fā)性血栓的基本策略。

點評專家：倪俊E-mail：pumchnijun@163.com工作單位：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科主要研究方向：腦血管病出診時間：周二、周四上午

專家點評：

本文報道一例JAK2基因c.1849G＞T突變致反復(fù)顱內(nèi)動、靜脈梗死的老年女性患者，表現(xiàn)為短期內(nèi)反復(fù)動脈源性梗死及腦靜脈血栓形成，進(jìn)一步血液檢查發(fā)現(xiàn)血小板異常增多伴紅細(xì)胞和白細(xì)胞不同程度升高，提示符合特發(fā)性血小板增多癥的診斷。而針對系統(tǒng)性易栓、高凝及其他栓子來源的檢查未見明顯異常。因此進(jìn)一步完善基因檢測發(fā)現(xiàn)9號染色體上JAK2基因13號外顯子c.1849G＞T位點突變，使617位纈氨酸（V）被苯丙氨酸（F）取代，最終明確本例患者反復(fù)動脈、靜脈梗死的病因。骨髓異常增生性腫瘤是一組克隆性造血干細(xì)胞疾病，以一系或多系骨髓系細(xì)胞增殖和外周血細(xì)胞數(shù)量增多為特征，真性紅細(xì)胞增多癥、特發(fā)性血小板增多癥和骨髓纖維化均屬于BCR-ABL融合基因陰性的骨髓異常增生性腫瘤。骨髓異常增生性腫瘤中JAK2V617F突變非常常見，本例患者外周血血小板異常增多，且白細(xì)胞和紅細(xì)胞亦超出正常范圍，這些均增加動靜脈血栓風(fēng)險，盡管目前認(rèn)為JAK2相關(guān)血栓形成的機制并不單一。然而，積極抗血栓和血管內(nèi)治療仍短期內(nèi)反復(fù)發(fā)生顱內(nèi)血管事件卻罕見報道。本例提示，臨床不明原因反復(fù)靜脈竇血栓形成或合并動脈栓塞患者，尤其外周血血小板增多時，推薦及時完善JAK2基因檢測及骨穿檢查，對于明確病因及進(jìn)一步治療非常關(guān)鍵。