癥狀性小動(dòng)脈硬化腦小血管病患者腦微出血的危險(xiǎn)因素分析

劉洋，王蕊，張祥，孫慧玲，馬英虎

腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）是腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）患者常見(jiàn)的繼發(fā)病理改變，在MRI上表現(xiàn)為梯度回波T2FLAIR加權(quán)或SWI低信號(hào)灶。CMBs與患者臨床損害具有相關(guān)性，如認(rèn)知障礙、卒中的進(jìn)展等[1-3]?；趯?duì)不同人群、不同疾病或不同癥狀等的研究發(fā)現(xiàn)，CMBs的危險(xiǎn)因素差異比較大[4]。目前，針對(duì)癥狀性小動(dòng)脈硬化所致CSVD患者CMBs的危險(xiǎn)因素分析有待進(jìn)一步更全面的研究。本研究旨在更加全面地探索癥狀性小動(dòng)脈硬化所致CSVD患者CMBs的危險(xiǎn)因素，以期預(yù)防或降低CMBs的臨床損害。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2017年3月—2018年10月就診于新疆昌吉州中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的CSVD患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞40歲；②符合2021年《中國(guó)腦小血管病的診治專家共識(shí)》[5]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③接受常規(guī)MR及磁敏感T2*加權(quán)血管成像（T2star weighted angiography，SWAN)序列掃描。影像學(xué)標(biāo)志物包括以下1種或以上：腔隙性腦梗死、假定血管源性的腔隙灶、腦白質(zhì)病變（white matter hyperintensity，WMH）、血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）擴(kuò)大、CMBs和腦萎縮[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)RI禁忌證、幽閉恐懼癥；②嚴(yán)重心、肝及腎疾??；③顱腦炎癥、腫瘤、手術(shù)、腦挫裂傷病史；④圖像質(zhì)量不佳；⑤臨床資料不全。

1.2 資料收集 收集患者一般資料（年齡、性別）、病史（高血壓、糖尿病、冠心?。⒖鼓蚩寡“逅幬锸褂?、吸煙、飲酒、文化程度、工作種類、工作壓力量表得分、性格分類、BMI、心率、射血分?jǐn)?shù)、血壓、生化指標(biāo)（TC、TG、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白a、載脂蛋白b、空腹血糖及尿酸）、血型。射血分?jǐn)?shù)參考患者入院期間或入院前1周內(nèi)心臟彩超的測(cè)量結(jié)果；住院期間所有患者均早晨空腹抽血完成生化實(shí)驗(yàn)室檢查。定義：①飲酒：超過(guò)日飲酒量（如每天3標(biāo)準(zhǔn)杯）或每次飲酒量（如一次5標(biāo)準(zhǔn)杯，每周至少一次）；②吸煙：每天吸卷煙1支以上，連續(xù)或累計(jì)6個(gè)月；③工作壓力量表得分：采用李虹和梅錦榮[7]編制的壓力量表，壓力量表得分越高，壓力越大；④性格分類：采用中國(guó)大五人格問(wèn)卷[8]，將患者性格分為A、B、C、D型。

1.3 掃描技術(shù) 掃描設(shè)備為3.0T（GE，Signa）磁共振儀，掃描應(yīng)用8通道NV頭頸聯(lián)合線圈。掃描序列：包括T1WI（回波時(shí)間=24 ms，重復(fù)時(shí)間=1875 ms）、T2WI（回波時(shí)間=120 ms，重復(fù)時(shí)間=4480 ms）、FLAIR（回波時(shí)間=170 ms，重復(fù)時(shí)間=8600 ms）、DWI（b=0，1000）及SWAN序列（重復(fù)時(shí)間=60 ms，回波時(shí)間=25 ms，層厚2.0 mm，層間距為0，視野24 cm×24 cm，掃描時(shí)間為3 min 52 s）。

1.4 圖像判讀 由兩位放射科醫(yī)師獨(dú)立閱片，判斷患者腦內(nèi)病變是否為PVS擴(kuò)大、急性或亞急性梗死灶、假定血管源性腔隙及CMBs。CMBs判斷標(biāo)準(zhǔn)：SWAN序列呈低信號(hào)，排除相位圖為高信號(hào)的鈣化灶、海綿狀血管瘤及微小動(dòng)脈瘤。急性或亞急性梗死灶判斷標(biāo)準(zhǔn)：DWI序列顯示為高信號(hào)，表觀彌散系數(shù)呈低信號(hào)，F(xiàn)LAIR序列高信號(hào)。PVS擴(kuò)大判斷標(biāo)準(zhǔn)：類似腦脊液信號(hào)，DWI呈低信號(hào)，F(xiàn)LAIR序列低信號(hào)。假定血管源性的腔隙灶判斷標(biāo)準(zhǔn)：類似腦脊液信號(hào)，DWI呈低信號(hào)，病灶周圍FLAIR序列高信號(hào)。判斷結(jié)果不一致時(shí)，兩位醫(yī)師經(jīng)討論達(dá)成共識(shí)。

1.5 分組 根據(jù)有無(wú)微出血分為CMBs組與無(wú)CMBs組。亞組根據(jù)CMBs數(shù)量分為無(wú)CMBs亞組、少量CMBs亞組（出血灶≤5個(gè)）、大量CMBs亞組（＞5個(gè)）；根據(jù)CMBs的位置分為腦葉亞組、深部白質(zhì)區(qū)亞組、幕下區(qū)亞組[9]。根據(jù)腦梗死灶的數(shù)量分為：正常（無(wú)）、1級(jí)（1～5個(gè)）、2級(jí)（＞5個(gè)）。根據(jù)PVS擴(kuò)大的數(shù)量分為：正常（無(wú)）、1級(jí)（1～10個(gè)）、2級(jí)（＞10個(gè)）。根據(jù)假定血管源性腔隙灶的數(shù)量分為：正常（無(wú)）、1級(jí)（1～5個(gè)）、2級(jí)（6～10個(gè)），3級(jí)（＞10個(gè)）。根據(jù)Fazekas分級(jí)方法評(píng)估WMH，0級(jí)-無(wú)；1級(jí)-白質(zhì)病變呈少許斑點(diǎn)樣；2級(jí)-白質(zhì)病變斑點(diǎn)呈部分聚集；3級(jí)-白質(zhì)病變呈斑片樣。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。將CMBs組與無(wú)CMBs組單因素分析中P≤0.2的變量作為自變量，有無(wú)CMBs作為因變量，納入二元logistic回歸。對(duì)所有納入回歸分析的變量進(jìn)行多重共線性檢驗(yàn)，將方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）＞10作為存在顯著共線性問(wèn)題。采用Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)評(píng)價(jià)二分類logistic模型；Spearman法計(jì)算CMBs分級(jí)與獨(dú)立危險(xiǎn)因素的相關(guān)性。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素分析結(jié)果 最終納入144例CSVD患者。年齡43～93歲，平均（68.3±10.1）歲，男88例（61.1%），女56例（38.9%）。CMBs組42例（29.2%）。單因素分析結(jié)果顯示，CMBs組空腹血糖值高于非CMBs組，CMBs組的TC水平、載脂蛋白b水平、工作壓力量表得分低于非CMBs組，兩組間收縮壓分級(jí)、舒張壓分級(jí)、腦腔隙灶分級(jí)、腦梗死灶分級(jí)、假定血管源性腔隙灶分級(jí)的構(gòu)成比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)比非CMBs組，CMBs組患者的收縮壓和舒張壓水平更多見(jiàn)為1級(jí)，影像上WMH、腦腔隙灶、腦梗死灶及假定血管源性腔隙灶更常見(jiàn)、數(shù)量更多（表1）。

表1 CMBs組與無(wú)CMBs組間臨床特點(diǎn)比較

2.2 CMBs危險(xiǎn)因素的多重共線性檢驗(yàn) 多重共線性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，所有變量的VIF均＜10，變量間不存在明顯共線性問(wèn)題（表2）。

表2 CMBs危險(xiǎn)因素的多重共線性檢驗(yàn)

2.3 二元logistic回歸分析結(jié)果 低載脂蛋白b水平、高空腹血糖值、舒張壓、腦梗死灶及假定血管源性腔隙灶是CMBs獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。其中，舒張壓1級(jí)及2級(jí)患者發(fā)生CMBs的風(fēng)險(xiǎn)是正?；颊叩?.859倍及4.151倍；腦梗死灶1級(jí)（1～5個(gè)）和2級(jí)（＞5個(gè)）患者發(fā)生CMBs的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)腦梗死灶患者的4.228倍及6.943倍；假定血管源性腔隙灶1級(jí)（1～5個(gè)）、2級(jí)（6～10個(gè)）患者發(fā)生CMBs的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)假定血管源性腔隙灶患者的3.398倍、2.678倍。

2.4 CMBs 分級(jí)與獨(dú)立危險(xiǎn)因素的相關(guān)性 CMBs 分級(jí)與載脂蛋白b 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.212，P=0.011），與腦梗死灶分級(jí)（r=0.378，P＜0.001）、假定血管源性的腔隙灶分級(jí)（r=0.411，P＜0.001）呈正相關(guān)；CMBs分級(jí)與舒張壓分級(jí)（P=0.963）、空腹血糖無(wú)相關(guān)性（P=0.052）。

2.5 不同部位CMBs的差異分析 腦葉區(qū)域18例，深部白質(zhì)區(qū)23例，幕下區(qū)9例。腦葉區(qū)組的BMI、射血分?jǐn)?shù)高于非腦葉組，心率低于非腦葉組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；文化程度分布組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。深部組的男性比例、腦梗死灶數(shù)量多于非深部組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。幕下與非幕下組間臨床特征差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表4）。

表4 不同部位CBMs組間差異比較

3 討論

不同人群、不同年齡段及不同病因CMBs的檢出率不同[10-11]。本研究針對(duì)癥狀性CSVD患者，結(jié)果顯示CMBs檢出率為29.2%，稍高于Nannoni等[2]對(duì)癥狀性CSVD患者的研究結(jié)果（27.9%），明顯低于自發(fā)腦出血患者中CMBs檢出率（51.8%～82.5%）[11]，也相對(duì)低于缺血性卒中患者CMBs檢出率（22.9%～43.6%）[11]和阿爾茲海默病患者CMBs 檢出率（26%～48%）[12]。

不同病因或不同臨床觀察指標(biāo)的患者，CMBs位置分布有所不同。深部區(qū)CMBs常與高血壓病相關(guān)，而淀粉樣腦血管病患者的CMBs更傾向在腦葉分布[13]。血管相關(guān)的危險(xiǎn)因素（如血脂、血糖值）、腦梗死與深部區(qū)CMBs相關(guān)[10，14-16]，抗凝藥物使用、脂質(zhì)代謝相關(guān)的因素（如淀粉樣蛋白沉積和未知基因型變異）等與腦葉CMBs相關(guān)[17-18]。本研究顯示，對(duì)比非深部CMBs，深部CMBs更常見(jiàn)于男性及伴有腦梗死灶的患者，但與血壓不相關(guān)，可能與本研究的研究對(duì)象均為小動(dòng)脈硬化CSVD患者，組間血壓差異不明顯有關(guān)。另外，本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)比非腦葉區(qū)CMBs，腦葉區(qū)CMBs患者BMI和射血分?jǐn)?shù)更高、心率更低，文化程度分布組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能提示這些特征與腦葉CMBs具有潛在相關(guān)性，今后還需進(jìn)一步觀察。

本研究顯示低載脂蛋白b水平及高空腹血糖值、舒張壓、腦梗死灶及假定血管源性腔隙灶是CMBs獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中，載脂蛋白b水平與CMBs呈負(fù)相關(guān)。載脂蛋白b是冠心病的危險(xiǎn)因素，是動(dòng)脈粥樣硬化標(biāo)志物之一。載脂蛋白b 90%以上在LDL-C中，與LDL-C水平呈正相關(guān)。研究顯示血清主要TC、TG、HDL-C、LDL-C水平與CMBs呈負(fù)相關(guān)[19]。目前少有文獻(xiàn)報(bào)道載脂蛋白b與CMBs的關(guān)系，載脂蛋白b相比LDL-C是否對(duì)CMBs有更好的預(yù)測(cè)價(jià)值，還需進(jìn)一步觀察。

高血糖在腦小血管疾病中的致病作用目前還存在爭(zhēng)議。本研究未發(fā)現(xiàn)空腹血糖值與CMBs位置分布有關(guān)。有研究指出血糖水平與深部或幕下CMBs 相關(guān)，而與腦葉CMBs無(wú)關(guān)[14]。

本研究結(jié)果顯示腦梗死和假定血管源性腔隙為CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，均與CMBs的分級(jí)呈正相關(guān)。CSVD患者M(jìn)R影像學(xué)標(biāo)志W(wǎng)MH、PVS擴(kuò)大、腦梗死、假定血管源性腔隙均與CMBs有相關(guān)性，但是否為CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，不同的研究者得出的結(jié)果不一致。WMH、腦梗死與CMBs相關(guān)性較強(qiáng)，研究顯示W(wǎng)MH、腦梗死為CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與CMBs的分級(jí)呈正相關(guān)，與既往研究一致[14，20-23]。WMH病理生理上與高血壓關(guān)系密切，腦梗死后期可表現(xiàn)為假定血管源性腔隙。但本研究未得出WMH為CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與本研究研究對(duì)象的選擇有關(guān)。

高血壓是CMBs常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素，在高血壓人群中，CMBs的嚴(yán)重程度與高血壓分級(jí)相關(guān)[16，24]。在本研究中，舒張壓及收縮壓在CMBs組間比較顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)舒張壓1級(jí)和2級(jí)是CMBs的危險(xiǎn)因素，而3級(jí)未能顯示出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是本研究中3級(jí)的樣本量偏少，導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)分析效果不佳。

綜上，本研究全面分析了癥狀性小動(dòng)脈硬化CSVD患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)，最終載脂蛋白b及空腹血糖值、舒張壓、腦梗死灶及假定血管源性腔隙是CMBs的獨(dú)立影響因素。文化程度、BMI和射血分?jǐn)?shù)、心率與腦葉CMBs具有潛在相關(guān)性。熟悉及合理控制這些相關(guān)危險(xiǎn)因素，將有助于延緩癥狀性小動(dòng)脈硬化CSVD患者的臨床損害，提高生活質(zhì)量。

【點(diǎn)睛】本研究較全面地分析了癥狀性小動(dòng)脈硬化所致CSVD患者的臨床指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)低載脂蛋白b水平及高空腹血糖值、舒張壓、腦梗死灶及假定血管源性腔隙灶是CMBs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，載脂蛋白b水平與CMBs分級(jí)呈負(fù)相關(guān)。