海兔研究與記憶藥物：記憶并不可信

潘楷文

起初，坎德爾對弗洛伊德的心理學非常感興趣，想專攻精神分析，并成為一名精神分析師。但是在坎德爾大學四年級時，他聽到了亨利的案例，讓他大為震撼，他對亨利記憶缺失的問題也產(chǎn)生了濃厚的興趣。

實際上，坎德爾秉持著“還原論”的思想，認為世界上任何復雜的系統(tǒng)和現(xiàn)象，都可以進行化解和拆解，直到拆分到無法拆分為止，只要搞懂那個最基本的部分，再把最基本的部分組裝回去，復雜的現(xiàn)象就能理解了。

對海兔的研究

坎德爾不同于所有研究記憶的科學家，他把一種名為“海兔”的海洋動物作為實驗對象，這是一種生活在淺海海底的軟體動物，身長10厘米左右，長得很像沒有殼的蝸牛。

坎德爾之所以要選海兔，是因為海兔不僅是完整的生命，而且有著最簡單的神經(jīng)系統(tǒng)活動，那就是“刺激—反射”。海兔是有腮的，位于身體內(nèi)部，上面連接著一根水管，和海水連通起來，這個水管的學名為 “虹吸管”。海兔神經(jīng)系統(tǒng)的一項很重要任務，就是保證它在海水中獲得氧氣，并且防止自己在海水的沖擊下受傷。如果海水沖擊劇烈，或者有天敵攻擊自己時，海兔會迅速地把腮保護起來，防止腮在身體變形時受傷。海兔擁有的這個神經(jīng)反射回路在生物學上名為“縮腮反射”。

坎德爾的實驗是這樣的：先刺激海兔的虹吸管，海兔受到驚嚇，虹吸管和腮會本能往回收縮，完成“縮腮反射”。只不過，坎德爾會沒完沒了地反復刺激海兔。時間一長，海兔進入了“習慣化”的狀態(tài)，“縮腮反射”開始變?nèi)趿恕＿@是因為海兔的感覺神經(jīng)元與動作神經(jīng)元之間的交流效能降低了。

接著，坎德爾在某一次重復刺激虹吸管之后，突然對海兔的尾部進行電擊。這一次電擊對海兔來說是實實在在的威脅，海兔馬上開始變得敏感起來，虹吸管和腮迅速收縮，“縮腮反射”變得相當猛烈，而且海兔的感覺神經(jīng)元所釋放的電信號有了明顯的增強。這個過程在心理學上名為“敏感化”，海兔的感覺神經(jīng)元與運動神經(jīng)元之間的交流效能顯著提高了。

隨后，坎德爾對海兔“習慣化”“敏感化”和“條件反射”的整個過程進行了仔細地研究：海兔開始“習慣化”時，感覺神經(jīng)元與運動神經(jīng)元之間的突觸，就是神經(jīng)元與神經(jīng)元之間相聯(lián)系的部位，其數(shù)量從2700個降到了大約1500個。隨著習慣化時間的增多，突觸前終端的數(shù)量下降到大約850，而且活躍的突觸終端數(shù)量甚至從500個減少到大約100個。在“敏感化”的過程中，這些突觸終端的數(shù)量翻了將近一倍，增加到2700個，而活躍突觸的比例也從40%增加到了60%。而且，在“敏感化”中坎德爾驚奇地發(fā)現(xiàn)，海兔的運動神經(jīng)元上居然長出了全新的分枝，形成了全新的新連接。

通過實驗，坎德爾恍然大悟，原來短時記憶在神經(jīng)元層面的具體表現(xiàn)，就是神經(jīng)元突觸與突觸之間連接強度的增強與減弱，而長時記憶則是原有的神經(jīng)元上長出了全新的突觸分支，相當于神經(jīng)元細胞的結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化。而如果這些長出了的全新分支不經(jīng)常用，那么它們就會休眠，直到需要的時候再被喚醒。

海兔感覺神經(jīng)元變化的基礎(chǔ)簡圖

這就完美解釋了短時記憶與長時記憶是怎么回事，比如當我們記憶單詞“apple”的時候，3分鐘內(nèi)我們是完全記住了，這就相當于你大腦里存儲“蘋果”這個東西的神經(jīng)元與“apple”這種字母組合的神經(jīng)元之間突觸連接強度增大了，如果你不進行復習，那么這兩個區(qū)域的神經(jīng)元之間的連接就開始減弱。如果你經(jīng)常復習，而且只要一吃蘋果，馬上讀“apple”，那么大腦內(nèi)這兩個區(qū)域的神經(jīng)元之間突觸連接的強度一直保持在“強聯(lián)系”，那么時間一長，這些神經(jīng)元就會長出全新的突觸，專門把“蘋果”的圖像存儲與“apple”的字母組合存儲連在一起。這樣，“apple”這個單詞就徹底進入了長時記憶。當你不使用英語時，這些新突觸是休眠的，而突然有一次你要使用英語了，跟“apple”有關(guān)的這些新突觸就會被喚醒，直接啟動“蘋果”與“apple”的聯(lián)系。

坎德爾還發(fā)現(xiàn)，當連續(xù)刺激海兔的感覺神經(jīng)元5次時，海兔神經(jīng)元的環(huán)腺苷酸濃度就會達到一定的閾值，這個時候，高濃度的環(huán)腺苷酸就會導致細胞外信號調(diào)節(jié)激酶移動到細胞核，并在那里去開啟某個基因的“開關(guān)”。而這個基因開關(guān)一旦打開，神經(jīng)細胞就會生成一個名為 “環(huán)腺苷酸反應元件結(jié)合蛋白”（CREB）的蛋白質(zhì)，然后這個蛋白會像鑰匙一樣，去開啟神經(jīng)細胞的再生長。就這樣，全新的突觸就長出來了，特定神經(jīng)細胞之間的聯(lián)系就被加強了?？驳聽栠€專門做了實驗去驗證，發(fā)現(xiàn)如果把這個叫CREB的蛋白質(zhì)破壞掉，神經(jīng)細胞就再長不出新的突觸了。

坎德爾繼續(xù)深入研究后發(fā)現(xiàn)這個“環(huán)腺苷酸反應元件結(jié)合蛋白”還分為兩種，一種名為CREB-1，另一種名為CREB-2。我們最熟悉的其實是CREB-2這種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)符合“熟能生巧”原則，就是如果要讓大腦內(nèi)兩個地方的神經(jīng)元細胞建立起強聯(lián)系，讓神經(jīng)元長出新的突觸，那就需要“反復刺激，加強練習”，也就是我們常說的“刻意練習”。然而，無論是人類還是動物，最常使用的其實是CREB-1，這種蛋白質(zhì)被激活后，會迅速讓神經(jīng)元長出全新的突觸，并且讓大腦內(nèi)兩個區(qū)域的神經(jīng)元建立起緊密的強聯(lián)系。

埃里克·坎德爾，猶太裔神經(jīng)科學家。1929年11月7日出生于奧地利維也納。本科畢業(yè)于哈佛大學，并在紐約大學獲得醫(yī)學博士學位，后任教于哥倫比亞大學。

布倫達·米爾納（右）與諾貝爾獎得主埃里克·坎德爾（左），拍攝于2018年。

而這種CREB-1蛋白質(zhì)被激活有個條件，那就是需要高度的情緒化。當動物或人面臨重大危險，比如天敵出現(xiàn)、災難，以及鐘情的異性出現(xiàn)等情況下，動物和人都會出現(xiàn)高度的情緒化，這些情緒會激活大量的細胞外信號調(diào)節(jié)激酶，而這種物質(zhì)會直接讓CREB-2失活，這會導致我們經(jīng)常用到的“刻意練習”不起作用了，而這時，CREB-1會開始大量出現(xiàn)，開始促進神經(jīng)元新分支的迅速生長，從而產(chǎn)生長時記憶。這就是我們常說的“一朝被蛇咬、十年怕井繩”的原理，這種恐懼會讓當時的場景迅速轉(zhuǎn)化為長時記憶，于是這個人這輩子都不會忘記這個場面，以免再受到傷害。

CREB的發(fā)現(xiàn)堪稱是腦科學和心理學界的一大盛事，這讓各界學者首度見證了長時記憶是如何形成的。當時，42歲的基因科學家特利得知坎德爾的發(fā)現(xiàn)后，他按照坎德爾的思路，改造了果蠅的基因，使果蠅能夠大量分泌CREB，于是就造就出了一只“天才果蠅”，這只果蠅擁有過目不忘的能力，任何任務只需要訓練一次就能學會。后來，坎德爾開始和特利合作研究，一起改造了海兔的基因，結(jié)果創(chuàng)造出了“天才海兔”，這種海兔竟然能記住周圍貝殼的螺旋花紋、珊瑚礁的顏色、籠子角落的食物。而海兔只有最簡單的神經(jīng)系統(tǒng)，居然能做高等哺乳動物才能做的事，實在讓人震撼。

在意識到CREB的巨大利益之后，1997年坎德爾與哈佛大學分子生物學家吉爾伯特、風險資本家弗萊明、神經(jīng)科學家烏特貝克聯(lián)手創(chuàng)立了全球第一家記憶制藥公司。這家公司專注于開發(fā)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物，例如跟記憶相關(guān)的阿爾茨海默癥的藥物。后來這家公司還上市了，但由于公司債務問題在2008年被全球著名的羅氏制藥公司給收購了。

人類的記憶很復雜?

縱觀整個記憶的研究歷史，我們可以對記憶有一個比較全面的認識了。按照通常的理解，記憶是由“記”和“憶”兩部分構(gòu)成，假如把大腦比作一個存儲器，“記”就相當于存儲信息，“憶”就相當于提取信息?？茖W家們將記憶分為瞬時記憶、短時記憶、長時記憶以及工作記憶。

這里重點要說一下工作記憶，這個概念最早于1960 年由喬治·阿米蒂奇·米勒等人在其著作《行為的計劃與結(jié)構(gòu)》一書中首次提出。他們發(fā)明這個詞匯的目的是為了方便將思維研究與計算機理論進行比較。如果我們把大腦理解成一臺電腦，那么感覺記憶就是我們敲擊鍵盤時，記錄的敲擊位置；短時記憶就相當于內(nèi)存；長時記憶相當于硬盤；而工作記憶則是內(nèi)存加上CPU整個的運算與加工過程。比如早上起來，你要安排一天的工作了，那么你會把今天可能要做的工作內(nèi)容，從你的長時記憶中調(diào)取出來，放到工作記憶的平臺上，然后按照重要等級，并以時間順序，重新加工一遍，最后形成一份工作計劃。

但是，隨著研究的深入，心理學家發(fā)現(xiàn)人類的記憶過程相當復雜。因為記憶除了存儲和提取之外，還有一個重要的步驟，名為編碼。也就是說，人在接觸一個信息之后，要先把它做編碼處理，然后再存到腦子里。而編碼的方式，受到很多因素的影響，比如教育、信仰、偏見等等，因人而異，這些主觀成分也導致了我們的記憶過程并不是像電腦一樣工作。

實際上，記憶是一個動態(tài)選擇的過程，它是自上而下的系統(tǒng)，受到人的偏見、印象、信仰、態(tài)度的左右。比如，你在聽完一堂課后，被老師講的一個話題深深吸引，即使你日后沒能想起老師講課的具體內(nèi)容，但對這堂課的情境卻記憶猶新，這就是你本身對特定話題的偏好，影響了你的記憶深度。

但同時，記憶又是一個自下而上的系統(tǒng)，受到人的感官和注意力的影響。比如，經(jīng)歷過汶川大地震的人，會非常清楚地記得當時自己在什么地方，和誰在一起，甚至當時的場景也歷歷在目，這是因為他們當時的情緒都太激動了，焦慮和恐懼的體驗，讓他們記憶猶新。

實際上，幾乎所有人的記憶并不是再現(xiàn)當時所經(jīng)歷的場景或細節(jié)，而是運用自己想象力對記憶進行了重構(gòu)，也就是說人們的記憶是在“腦補”。就像記憶產(chǎn)生本身不是簡單刻錄生活一樣，回憶也不是重新激活人們大腦中過去的痕跡，而是一個二次創(chuàng)作。

美國著名的認知心理學家和人類記憶專家伊麗莎白·洛夫特斯做過一系列經(jīng)典的虛假記憶實驗研究，并揭示了產(chǎn)生虛假記憶的一個重要機制，那就是提問措辭中的語言暗示，這對記憶有極為深遠的影響。她的實驗結(jié)果充分說明了人類的記憶在語言暗示的條件下，很容易被“篡改”，虛假記憶同樣可以通過語言暗示進行植入。這與巴特利特的“幽靈之戰(zhàn)”的記憶實驗結(jié)果是一致的。

后來，法國神經(jīng)學家羅曼·布雷特對記憶的認知理論進行了重大修改，他提出，我們大腦里所形成的記憶，并不是在被動接受外面環(huán)境的信息，而是在“主動建構(gòu)”自己與環(huán)境的關(guān)系，并且用“數(shù)學概率”的方式去評估哪種關(guān)系發(fā)生的可能性更大。當然，我們大腦評估的方式是依據(jù)自己的固有經(jīng)驗，曾經(jīng)發(fā)生過的，自己親身體驗過的，親手做過的，評估的概率就會大大增加，也就更有可能被我們的大腦所采納，成為我們的理性決策。

（責編：南名俊岳）