腦腱黃瘤病2例報告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

余婷 杜星宇 劉海軍

腦腱黃瘤病(cerebrotendinous xanthomatosis,CTX)是一種由膽固醇27-羥化酶(sterol 27-hydroxylase,CYP27A)基因突變引起的常染色體隱性遺傳性脂質(zhì)貯積癥[1],其全球發(fā)病率估計在(3～5)/10萬,主要臨床表現(xiàn)包括嬰幼兒腹瀉、青少年白內(nèi)障、肌腱黃色瘤以及神經(jīng)功能障礙等[2]。該病較為罕見且發(fā)病隱匿,癥狀多樣,特別是在疾病早期,其癥狀往往為非特異性,容易導(dǎo)致誤診、漏診。研究發(fā)現(xiàn),CTX患者確診時的平均年齡為35歲,延遲診斷可達(dá)16年[3]?，F(xiàn)報道作者醫(yī)院收治的2例CTX患者并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí),總結(jié)CTX的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、輔助檢查及治療情況,為進(jìn)一步認(rèn)識該病提供參考。

1 病例報告病例1:患者女,41歲,初中學(xué)歷,成績中等。因“雙側(cè)足后跟包塊漸進(jìn)性增大18年,伴步態(tài)不穩(wěn)2個月”于2018-10-30入院。18年前發(fā)現(xiàn)雙側(cè)足后跟部1 cm×2 cm包塊,局部無壓痛,質(zhì)軟,可活動,未見明顯疼痛、紅腫,包塊逐漸增大,大小約為15 cm×6 cm×4 cm,質(zhì)稍硬,有壓痛,固定,能與骨組織鑒別。近2個月來出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn),易跌倒,未見明顯精神異常。無頭暈、頭痛、肢體麻木、飲水嗆咳、意識障礙、聽力下降等?；颊咦杂壮霈F(xiàn)視力減退,逐漸加重,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“先天性白內(nèi)障”,曾行2次手術(shù)治療,目前雙眼視力明顯下降,以左側(cè)為重。20余年前有“腦膜炎”病史,現(xiàn)遺留智力下降。入院查體:生命體征平穩(wěn),意識清楚,查體合作。粗測視力、聽力減退,雙瞳孔等大等圓,對光反射稍遲鈍。四肢肌力正常,雙下肢小腿中部至足跟部可見15 cm×6 cm×4 cm包塊組織,感覺對稱存在。四肢腱反射亢進(jìn),腦膜刺激征(-),Romberg征(+),跟膝脛試驗陽性,右手Hoffman征(+),雙側(cè)Babinski征(+)。血生化檢查:總膽汁酸16.78 μmol/L,白蛋白37.4 g/L;A/G 1.17,前白蛋白180 mg/L,抗核抗體1∶100(弱陽性),總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、同型半胱氨酸等均在正常范圍。血、尿、便常規(guī)以及腎功能、血電解質(zhì)檢查結(jié)果均無明顯異常。頭顱CT檢查:左側(cè)小腦低密度病變。踝關(guān)節(jié)MRI檢查:右足輕度骨質(zhì)增生,左足未見異常。頭顱MRI檢查:小腦萎縮并軟化灶和變性灶(圖1)。腦MRS檢查提示小腦病變膠質(zhì)增生和神經(jīng)元破壞。行左足跟部軟組織切除并行活檢病理檢查,結(jié)果提示:增生玻變結(jié)締組織,局部見膽固醇結(jié)晶及多核巨細(xì)胞反應(yīng)(圖2)。結(jié)合臨床表現(xiàn)及輔助檢查,考慮CTX可能。建議患者行基因CYP27A1檢測,但患者拒絕檢測。住院期間給予B族維生素營養(yǎng)神經(jīng)、復(fù)方腦肽節(jié)苷脂改善腦功能代謝等對癥支持治療,患者步態(tài)不穩(wěn)癥狀好轉(zhuǎn)。2018-11-11患者出院,給予?；切苋パ跄懰峥诜ΠY降膽酸治療。出院1個月后電話隨診,患者癥狀較前好轉(zhuǎn)。2022-3-6復(fù)查顱腦MRI提示:小腦萎縮及多發(fā)異常信號,符合腦腱黃瘤病表現(xiàn)。

注:A:T1像;B:T2像

病例2:患者男,32歲。因“步態(tài)不穩(wěn)2年余,雙下肢無力10 d”于2019-11-29入院。2年前無明顯誘因出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn),拄物可行走,行走數(shù)分鐘即感疲勞。曾就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行顱腦MRI檢查,結(jié)果顯示雙側(cè)額葉及側(cè)腦室后角旁白質(zhì)缺血灶;右踝關(guān)節(jié)MRI檢查顯示右側(cè)跟腱病變。考慮CTX可能。10 d前上述癥狀加重伴雙下肢無力,癥狀逐漸進(jìn)展并累及雙上肢。無頭暈、頭痛、肢體麻木、肌肉疼痛、飲水嗆咳、意識障礙等。幼時有“腦膜炎”病史,治療后遺有精神發(fā)育遲緩。自幼視力差,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“白內(nèi)障”,未行正規(guī)治療,現(xiàn)遺留雙眼視力下降。2年前因膽囊結(jié)石行“膽囊切除術(shù)”。余既往史無特殊。入院查體:生命體征平穩(wěn),體形消瘦。意識清楚,計算力、記憶力下降,反應(yīng)遲鈍,吐詞不清。四肢肌肉無萎縮,右側(cè)小腿下方可見長條狀隆起性包塊,質(zhì)硬,活動度差,有觸痛。四肢肌力2級,肌張力減弱,腦膜刺激征(-)。四肢感覺檢查無法配合。四肢腱反射減弱,Romberg征(+)。血常規(guī)檢查:白細(xì)胞總數(shù)21.47×109/L,紅細(xì)胞總數(shù)4.29×1012/L,血小板總數(shù)629×109/L;血生化檢查:乳酸脫氫酶449 U/L,α-羥丁酸脫氫酶274 U/L,肌紅蛋白187.20 ng/mL,總膽汁酸49.51 μmol/L,總膽紅素48.3 μmol/L,直接膽紅素31.6 μmol/L。腰穿腦脊液檢查:顱內(nèi)壓150 mmH2O(1 mmH2O=9.8 Pa),氯127.0 mmol/L,葡萄糖3.99 mmol/L,乳酸脫氫酶38 U/L,蛋白1 101 mg/L,總細(xì)胞計數(shù)225×106/L,其余腦脊液檢查未見異常。頭顱MRI檢查:右側(cè)額葉、左側(cè)枕葉腦白質(zhì)少許缺血灶,腦萎縮征象(圖3)。外送副腫瘤綜合征抗體、自身免疫周圍神經(jīng)病抗體、血清及腦脊液寡克隆分析結(jié)果均為陰性。外送CYP27A1基因檢測:CYP27A1基因2q35區(qū)帶2個雜合變異,其中2號內(nèi)含子c.379C>T為精氨酸錯義突變,6號內(nèi)含子c.1184G>A為精氨酸錯義突變。根據(jù)Gallu等總結(jié)的數(shù)據(jù)庫顯示,c.379C>T和c.1184G>A均為CTX的潛在致病基因。患者攜帶CYP27A1基因的兩個雜合致病變異,需結(jié)合臨床綜合判斷?；颊呔芙^行病灶組織病理活檢。半個月后行腰穿復(fù)查腦脊液:顱內(nèi)壓160 mmH2O,蛋白3 036 mg/L。診斷:CTX。給予膽汁酸替代治療后好轉(zhuǎn)出院?；颊叱鲈汉笪丛匐S診。

注:A:T1像;B:T2像

2 討論CTX是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,由CYP27A1基因變異引起。CYP7A1是膽汁酸合成經(jīng)典途徑的關(guān)鍵酶,其功能喪失可導(dǎo)致膽汁酸、鵝去氧膽酸(chenodeoxycholic acid)和膽酸(cholic acid,CA)的缺乏,同時亦可導(dǎo)致膽汁酸中間體7α-羥基4-膽甾烯-3-酮(7α-hydroxy-4-cholesten-3-one,7αC4)水平升高。CTX患者血液7αC4水平可較健康者高100倍[4]。這些異常的代謝產(chǎn)物在血漿和組織中積聚,特別是大腦(主要是白質(zhì))、晶狀體和肌腱[2],使患者產(chǎn)生特征性的臨床表現(xiàn),包括神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、白內(nèi)障以及肌腱黃色瘤等。

CTX起病隱匿,癥狀多樣,早期癥狀常不典型。CTX常常累及多個系統(tǒng),許多患者從嬰幼兒時期即有原因不明的腹瀉,青少年時出現(xiàn)白內(nèi)障,并遺留視力障礙。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)成進(jìn)行性發(fā)展,早期可出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、小腦性共濟(jì)失調(diào)和癲癇,晚期可出現(xiàn)錐體束體征、進(jìn)行性痙攣性截癱、小腦共濟(jì)失調(diào)和構(gòu)音障礙、外周性多發(fā)性神經(jīng)病,以及更罕見的運(yùn)動障礙等[5]。該組2例患者均有白內(nèi)障病史,臨床表現(xiàn)主要以神經(jīng)系統(tǒng)為主,表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)、共濟(jì)失調(diào)以及認(rèn)知功能障礙,顱腦MRI提示小腦萎縮,查體可見Hoffmann征及Babinski征陽性。這與既往報道的CTX臨床癥狀相一致[6]。該組患者早期以嬰幼兒腹瀉、青少年白內(nèi)障這些非神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為主。有研究顯示臨床未能充分認(rèn)識CTX的這些非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀是其診斷延遲的主要原因[7]。因此,兒科和眼科醫(yī)生對CTX的早期診斷具有重要作用。

目前,基因檢測是CTX診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,主要通過檢測CYP7A1基因確診。CYP27A1基因包含9個外顯子和8個內(nèi)含子。Gallu等[8]總結(jié)了CYP27A1基因的1～8外顯子的多樣性,共表達(dá)了49個不同類型的突變。該組病例2檢測到2個雜合突變,即Ri27W(p.379C>T)及R395H(p.1184G>A),均為數(shù)據(jù)庫[8]中已知的CTX致病位點(diǎn),患者表現(xiàn)為典型的CTX癥狀,如白內(nèi)障、腱黃瘤及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等。

CTX的標(biāo)準(zhǔn)治療是口服鵝去氧膽酸治療,鵝去氧膽酸可通過負(fù)反饋途徑抑制膽汁酸合成來防止膽固醇的積累同時抑制CYP7A1的表達(dá)[9]。Stelten等[10]研究表明,早期開始治療可以逆轉(zhuǎn)甚至預(yù)防CTX的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,提示CTX早期診斷的重要性。而延誤診斷和治療可導(dǎo)致更差的預(yù)后、不可逆的神經(jīng)損傷和嚴(yán)重的殘疾[11]。