急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓及血管內(nèi)介入治療療效與血壓關(guān)系的研究進展

黃曉敏 王保愛

急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)是我國臨床最常見的腦血管疾病,約占所有腦血管疾病的3/4,致殘率極高[1]。靜脈溶栓與血管內(nèi)機械取栓、血栓抽吸等血管內(nèi)介入治療(endovascular treatment)可迅速實現(xiàn)血管再通,恢復(fù)腦組織再灌注,是目前AIS患者的首選治療策略,但存在顱內(nèi)出血等出血性轉(zhuǎn)化并發(fā)癥的發(fā)生。盡管發(fā)病時間、側(cè)支代償狀況、基線梗死面積、基線嚴重程度等均可影響患者神經(jīng)功能的恢復(fù)與預(yù)后[2],但目前研究發(fā)現(xiàn)最大的影響因素為血壓控制。據(jù)統(tǒng)計,高達50%的AIS患者存在高血壓病史[3-4],且高血壓與功能惡化和死亡相關(guān)[5-6]。多項臨床研究表明,降低血壓可以降低既往存在腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史伴或不伴高血壓患者的腦卒中風險[7-9]。一項基于我國26所醫(yī)院進行的針對國人實施的CATIS隨機對照試驗[10]卻表明,與未藥物控制血壓的AIS患者相比,發(fā)病48 h內(nèi)使用抗高血壓藥物降低血壓并沒有降低患者14 d或出院時的死亡或嚴重殘疾。但此試驗未將收縮壓≥220 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥120 mmHg及給予靜脈溶栓等特異性治療的患者納入研究。近年來,眾多學(xué)者在CATIS試驗的基礎(chǔ)上,納入給予靜脈溶栓、血管內(nèi)介入等特異性治療的AIS患者,對其血壓與預(yù)后的關(guān)系進行了進一步研究?，F(xiàn)就AIS靜脈溶栓、血管內(nèi)介入治療的療效與血壓的關(guān)系研究進展進行綜述,并就特異性治療療效相關(guān)的最佳血壓控制范圍進行總結(jié)。

1 靜脈溶栓

靜脈溶栓是目前重要的恢復(fù)腦血流的措施。中國AIS診治指南[11]建議,患者收縮壓≥180 mmHg或者舒張壓≥100 mmHg時禁止溶栓。AHA/ASA推薦[12]靜脈注射阿替普酶前要求收縮壓<185 mmHg,舒張壓<110 mmHg,溶栓后24 h血壓控制<180/105 mmHg。歐洲卒中組織2021年發(fā)表的靜脈溶栓指南[13]建議,對于發(fā)作時間<4.5 h的AIS患者若入院血壓>185/110 mmHg,經(jīng)降壓治療后血壓<185/110 mmHg則可給予阿替普酶溶栓,但經(jīng)降壓治療后血壓仍>185/110 mmHg則不應(yīng)給予靜脈溶栓。除指南建議外,多項臨床研究結(jié)果表明血壓管理與靜脈溶栓預(yù)后的關(guān)系。早在2008年與2009年開展的兩項連續(xù)大型研究[14-15]結(jié)果顯示,即使低于指南建議的溶栓期血壓閾值,將收縮壓控制在>170 mmHg時,患者癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intra-cranial hemorrhage,sICH)的發(fā)生率仍是收縮壓控制在141～150 mmHg之間患者的4倍,表明獲得與最佳預(yù)后結(jié)果相對應(yīng)的收縮壓范圍為141～150 mmHg。2021年ENCHANTED試驗[16]結(jié)果發(fā)布:盡管強化降壓干預(yù)組(收縮壓控制130～140 mmHg)患者發(fā)生顱內(nèi)出血的概率及大面積腦實質(zhì)出血的概率與標準組(控制收縮壓<180 mmHg)相比未達統(tǒng)計學(xué)差異,但其顱內(nèi)出血及大面積腦實質(zhì)出血的概率均有明顯降低趨勢。從早期到近幾年的眾多研究結(jié)果均表明,將收縮壓控制于130～150 mmHg之間對AIS患者神經(jīng)功能的恢復(fù)和降低出血轉(zhuǎn)化等不良事件的發(fā)生率均優(yōu)于標準組的<180 mmHg。

除關(guān)于靜脈溶栓后血壓控制范圍的研究外,2017年《Stroke》雜志發(fā)表的關(guān)于溶栓后24 h內(nèi)血壓變異性(blood pressure variability,BPV)對溶栓效果的影響研究[17]表明,在住院期間,BPV與早期神經(jīng)功能改善(early neurological improvement,ENI),即美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分改善≥20%(ENI20%)或≥8分(ENI8)無顯著相關(guān)性(P=0.428,P=0.394),對相關(guān)混雜因素進行調(diào)整后仍無顯著相關(guān)性;但從遠期預(yù)后來看,BPV較高的患者獲得功能獨立性的可能性較低(P=0.021),且卒中后90 d內(nèi)死亡率較高(P=0.004)。Delgado-Mederos等[18]對80例大腦前動脈閉塞接受靜脈溶栓治療的AIS患者進行分析發(fā)現(xiàn),在所有與血壓相關(guān)的變量中,BPV是整個研究人群中唯一與DWI病變增長相關(guān)的變量,且BPV對DWI病變增長的影響取決于再通的情況;與靜脈溶栓后再通組相比,非再通組具有更高的舒張壓變異性(P=0.01);在非再通組中,收縮壓變異性每增加1 mmHg,DWI病變體積增加6.9 mL(95%CI:3.2～10.7),但在再通組中DWI不受急性血壓變化的影響;在未再通組中,較高的收縮壓及舒張壓BPV與24 h時較低程度的神經(jīng)系統(tǒng)改善和3個月時較差的預(yù)后相關(guān)。

目前關(guān)于靜脈溶栓后血壓管理的研究大多局限于前循環(huán)血管閉塞導(dǎo)致的AIS患者中,關(guān)于后循環(huán)等相關(guān)病變靜脈溶栓與血壓之間的關(guān)系還需進一步的研究探索。隨著近幾年血管內(nèi)介入治療的興起,關(guān)于血管內(nèi)治療圍手術(shù)期血壓管理對AIS患者預(yù)后的影響的研究將越來越多。

2 血管內(nèi)治療

根據(jù)我國2022年發(fā)布的血管內(nèi)介入診療指南[19],血管內(nèi)介入治療包括血管內(nèi)機械取栓、血栓抽吸、動脈溶栓、血管成形術(shù)〔急診頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)/頸動脈支架植入術(shù)(CAS)〕。目前,基于血管內(nèi)介入治療特別是機械取栓能明顯提高患者血管再通率、改善臨床預(yù)后,對于大血管閉塞急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke with large vessel occlusion,AIS-LVO)國內(nèi)外指南一致推薦采取血管內(nèi)介入治療方法[12,20]。然而,有相當大比例的患者雖然實現(xiàn)了血管成功再通,但卻并未獲得理想的神經(jīng)功能改善和臨床預(yù)后。有研究[21]表明圍手術(shù)期血壓的管理是術(shù)后預(yù)后尤為重要的獨立影響因素。

2.1 血管內(nèi)介入治療前的血壓管理在卒中早期,患者常合并高血壓,其原因可能與缺血半暗帶壓力調(diào)節(jié)機制受損有關(guān),受損區(qū)域的灌注依賴于全身血壓[22],而代償性高血壓可增加缺血腦組織區(qū)域的腦血流量[23]。根據(jù)美國卒中協(xié)會(ASA)2019年發(fā)布的指南[12],建議在血管內(nèi)介入治療前將血壓控制在≤185/110 mmHg。中國2022年發(fā)布的AIS早期血管內(nèi)介入診療指南[19]建議血管內(nèi)介入治療前將血壓控制在180/105 mmHg以下(Ⅱ級推薦,C類證據(jù))。

Van den Berg等[24]一項針對荷蘭3180例前循環(huán)大血管閉塞患者進行血管內(nèi)介入治療的研究結(jié)果顯示,與入院收縮壓<150 mmHg的患者比較,入院收縮壓≥150 mmHg的患者既往健康狀況較差,發(fā)病至腹股溝穿刺時間以及發(fā)病到實現(xiàn)再灌注的時間均更長;進一步比較兩組患者介入治療后24～48 h NIHSS評分、sICH發(fā)生率及90 d死亡率發(fā)現(xiàn),入院血壓≥150 mmHg組患者NIHSS評分、sICH發(fā)生率及90 d死亡率更高,再灌注成功率更低;對相關(guān)混雜因素進行調(diào)整后發(fā)現(xiàn),患者入院收縮壓與功能預(yù)后之間呈J型關(guān)系,拐點為150 mmHg,且較高的收縮壓與成功再灌注的概率降低相關(guān)。法國[25]一項研究結(jié)果亦顯示入院收縮壓與死亡率之間呈J型關(guān)系,最低點為157 mmHg,而與舒張壓保持線性關(guān)系;良好的轉(zhuǎn)歸率在低收縮壓值時最高,在高收縮壓值時最低(收縮壓在110～180 mmHg區(qū)間內(nèi),每增加 10 mmHg,OR增加0.89,95%CI:0.84～0.94,P=0.009)。此外,多項研究[5,26-27]結(jié)果顯示,AIS患者的血壓與臨床結(jié)果均呈U型關(guān)系,兩邊極端的血壓與較差的預(yù)后相關(guān)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前收縮壓<110 mmHg和≥180 mmHg的患者死亡率分別比術(shù)前收縮壓控制在140～150 mmHg的患者高3.78倍和1.81倍[25]。

與其他既往研究結(jié)果不同,MR CLEAN試驗研究[26]結(jié)果顯示,血管內(nèi)介入治療前收縮壓與缺血性腦卒中患者功能預(yù)后的相關(guān)性優(yōu)于平均動脈壓和舒張壓,且收縮壓與功能預(yù)后呈U型關(guān)系,最低壓為120 mmHg,收縮壓低于120 mmHg時,每降低10 mmHg患者獲得良好功能預(yù)后的可能性會降低39%。但是基線血壓與血管內(nèi)治療的有效性和安全性之間沒有相互作用。

雖然AIS早期高血壓有利于保護缺血半暗帶,但研究表明早期血壓并非越高越好,適當降低血壓可減少腦水腫,甚至有利于血管再通。

2.2 血管內(nèi)治療中的血壓管理目前,關(guān)于血管內(nèi)介入治療過程中的血壓管理,已發(fā)布的國際指南[12,28-30]建議,將收縮壓維持在140 mmHg以上而不超過180或185 mmHg,并提議介入治療過程中避免血壓控制過低。國內(nèi)2022年發(fā)布的指南[19]建議在血管內(nèi)治療過程中,尤其是在麻醉輔助過程中,收縮壓維持在140～160 mmHg可能是安全的(Ⅱ級推薦,C類證據(jù))。

INDIVIDUATE試驗[31]收集了兩年內(nèi)250例接受血管內(nèi)介入治療的患者,評估了手術(shù)過程中個體化的術(shù)中血壓管理和個體化的血壓目標范圍(以標準化血壓目標為對照)是否可能為患者的預(yù)后提供更好的策略,最終結(jié)果顯示,在取栓過程中個體化的血壓管理可使卒中患者獲得更好的預(yù)后。麻醉與重癥監(jiān)護神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(Society for Neuroscience in Anesthesiology and Critical Care,SNASS)專家組[29]基于回顧性數(shù)據(jù)認為,建議將術(shù)中收縮壓控制在140 mmHg以上,在血管內(nèi)介入治療中具有中度證據(jù)。另有研究[32]表明,將術(shù)中收縮壓控制在100～140 mmHg并未導(dǎo)致與標準血壓不同的功能預(yù)后結(jié)果,而<100 mmHg時僅僅有少數(shù)患者的功能預(yù)后良好。

除上述研究提及的具體血壓控制范圍外,有學(xué)者[33]提出平均動脈壓是早期血管內(nèi)治療術(shù)中血壓監(jiān)測的可靠標準,并指出平均動脈壓低于70 mmHg累計時間每延長10 min,AIS患者90 d時改良Rankin量表(modified Rankin scale,mRS)評分轉(zhuǎn)歸較差的概率增加30%(調(diào)整OR=1.30,95%CI:1.03～1.65,P=0.03),或平均動脈壓高于90 mmHg累計時間每延長10 min,AIS患者90 d時MRS評分轉(zhuǎn)歸較差的概率增加8%(調(diào)整OR=1.08,95%CI:1.04～1.11,P<0.01)。

目前,多數(shù)臨床研究未考慮局部麻醉、全身麻醉等不同麻醉方式對于血壓波動的干擾,結(jié)合指南推薦麻醉過程中收縮壓應(yīng)維持在140～160 mmHg之間。進一步探討麻醉與血壓之間的關(guān)系可為進一步明確血壓與血管內(nèi)治療療效的關(guān)系提供參考依據(jù)。

2.3 血管內(nèi)治療后的血壓管理與未經(jīng)血管內(nèi)介入治療(即未達到血管再通)的腦卒中患者相比,高收縮壓可能對實現(xiàn)成功的血管內(nèi)介入治療的患者有害,因為其會導(dǎo)致或加劇腦水腫和出血性轉(zhuǎn)化,甚至導(dǎo)致顱內(nèi)出血。國內(nèi)指南[19]建議:在血管內(nèi)治療術(shù)后,應(yīng)當根據(jù)患者的血管再通狀態(tài)(expanded treatment in cerebral infarction,eTICI評分)對血壓進行管理(Ⅱ級推薦,B類證據(jù))。對于術(shù)后血管完全再通的患者,維持術(shù)后收縮壓在140 mmHg以下可能是合理的,但具體的控制目標需參照患者的基線血壓而制定(Ⅱ級推薦,B類證據(jù));對于術(shù)后血管未完全再通的患者,不建議控制血壓至較低水平(Ⅱ級推薦,C類證據(jù))[19]。國際AHA/ASA協(xié)會指南[14]建議在血管再通后將血壓維持在180/105 mmHg以下。而StrokeNet機構(gòu)調(diào)查建議血管再通后血壓控制在140 mmHg以下最好[34]。

目前,基于血管內(nèi)治療后血管成功再通后早期理想血壓范圍的循證建議很少。2018年Maier等研究了血管內(nèi)介入治療后早期高收縮壓對早期功能預(yù)后的影響,共納入168例血管內(nèi)介入治療成功的患者,術(shù)后監(jiān)測24 h血壓,結(jié)果顯示:與預(yù)后不良組比較,預(yù)后良好組患者的平均收縮壓值(127 mmHg比131 mmHg,P=0.035)和最大收縮壓值(157 mmHg比169 mmHg,P<0.01)低,而兩組間最低血壓、舒張壓、平均動脈壓比較無統(tǒng)計學(xué)差異;排除相關(guān)混雜因素后,平均收縮壓和最大收縮壓與NIHSS評分呈負相關(guān);收縮壓臨界值為141 mmHg時,其預(yù)測預(yù)后良好的敏感性高(91%),但特異性低(27%),最大收縮壓的臨界值為159 mmHg時其預(yù)測預(yù)后良好的敏感性為57%,特異性為73%[35]。因此,高收縮壓是影響血管內(nèi)介入治療成功后24 h內(nèi)腦卒中患者預(yù)后的重要危險因素,收縮壓管理可用于血管內(nèi)介入治療成功患者的進一步個體化急性卒中治療,以進一步改善其預(yù)后。2022年張萍等[36]通過研究發(fā)現(xiàn),與預(yù)后不良組相比,預(yù)后良好組前循環(huán)AIS-LVO患者術(shù)后24 h平均收縮壓較低(P=0.011),對比術(shù)后24 h不同平均收縮壓組患者預(yù)后發(fā)現(xiàn),隨著平均收縮壓增高,患者術(shù)后3個月的死亡率和術(shù)后24 h sICH發(fā)生率均升高。Goyal等[37]以非隨機方式將患者分為輕度降壓組(<220/110 mmHg或<180/110 mmHg)、中度降壓組(<160/90mmHg)和強化降壓組(<140/90 mmHg),研究結(jié)果顯示:中度和強化降壓組患者術(shù)后3個月死亡率均較輕度降壓組低。此外,Yang等[38]通過對比AIS患者機械取栓后給予高強化降壓治療(收縮壓<120 mmHg)和低強化降壓治療(收縮壓維持在140～180 mmHg)發(fā)現(xiàn),高強化降壓治療組第7天患者死亡或神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率及第90天的死亡率或殘疾發(fā)生率均高于低強化降壓治療組,但兩組間sICH等不良事件的發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異,提示高強化降壓治療方法將收縮壓治療目標控制在<120 mmHg可導(dǎo)致大血管閉塞性AIS患者在血管內(nèi)取栓治療后成功再灌注的功能結(jié)局變差。其原因可能為:血壓升高是急性缺血、再灌注和大腦自動調(diào)節(jié)之間動態(tài)關(guān)系的正常反應(yīng),而高強化降壓治療對這種動態(tài)關(guān)系產(chǎn)生了不利影響。

除針對AIS治療后具體血壓水平管理研究外,一項前瞻性、多中心隊列研究[39]對443例接受血管內(nèi)介入治療的AIS患者術(shù)后24 h內(nèi)的血壓進行分析顯示,預(yù)后較差患者的所有BPV指標均高于預(yù)后良好的患者,即術(shù)后24 h BPV較高與90 d神經(jīng)功能預(yù)后較差相關(guān),且收縮壓BPV的相關(guān)性比舒張壓BPV更強,預(yù)后良好組患者收縮壓BPV的標準差(standard deviation,SD)較預(yù)后較差組低〔(13.8±5.1)mmHg比(15.5±5.4)mmHg,P<0.01〕,而預(yù)后良好與預(yù)后較差患者的舒張壓BPV的SD間距較小〔(10.7±4.0)mmHg比(11.7±4.6)mmHg,P=0.017〕。

血管內(nèi)治療成功再通后積極給予降壓干預(yù),較低的血壓閾值可能對獲得血管再通的患者有益。提示在血管成功再通后,患者的低灌注和再灌注損傷之間動態(tài)平衡可能已經(jīng)發(fā)生改變,從而在正常生理血壓標準下,患者腦缺血加重的風險降低,反而較高的血壓值可能直接導(dǎo)致腦損傷[36]。

綜上所述,血壓作為AIS患者預(yù)后的關(guān)鍵影響因素,目前對于AIS患者靜脈溶栓及血管內(nèi)介入治療期間的血壓控制范圍及波動范圍越來越精準,故在AIS患者特異性治療期間應(yīng)該著重加強對血壓的管理,以期最大程度改善AIS患者預(yù)后、提高其生活質(zhì)量。