• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    腫瘤電場治療原理及療效影響因素研究進(jìn)展

    2020-01-10 22:03:34綜述審校
    中國腫瘤臨床 2020年24期
    關(guān)鍵詞:紡錘體微管電場

    綜述 審校

    惡性腫瘤發(fā)病率近年來逐年增高,并且具有進(jìn)展快、易播散、五年生存率低等特點(diǎn),已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅人類健康和制約社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展的公共衛(wèi)生問題[1]。近年來免疫、靶向治療和人工智能的快速發(fā)展催生了研究成果的臨床轉(zhuǎn)化。新型靶向藥物如表皮生長因子受體抑制劑[2]、靶向癌基因信號(hào)通路的小分子抑制劑如酪氨酸激酶抑制劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑如程序性死亡分子1(programmed death 1,PD-1)抑制劑[3]和嵌合抗原受體T細(xì)胞治療等層出不窮[4]。雖然部分腫瘤患者已經(jīng)可以治愈,但難治性和復(fù)發(fā)性腫瘤的治療仍然具有挑戰(zhàn)性。

    2011年,以色列Novocure 公司推出一種新型腫瘤治療方法,稱為腫瘤電場治療(tumor-treating fields,TTFields),在腫瘤的局部解剖區(qū)域放置非侵入式電極貼片,產(chǎn)生低強(qiáng)度(1~3 V/cm)和中等頻率(100~300 kH)的交變電場[5]。該系統(tǒng)是一種便捷、可佩戴,并對(duì)患者一般日?;顒?dòng)無影響的新型腫瘤治療設(shè)備。通過絕緣電極片施加交變電場,阻止腫瘤細(xì)胞紡錘體微管的形成及細(xì)胞分裂期胞內(nèi)細(xì)胞器的分離,誘導(dǎo)分裂期的細(xì)胞凋亡,具有安全、副作用小等優(yōu)點(diǎn),并且具有治療多種惡性腫瘤的潛力[6-7]。根據(jù)研究報(bào)道,TTFields 在膠質(zhì)瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌等腫瘤治療中均表現(xiàn)出一定的有效性[8]。此外,TTFields 除了對(duì)全身原發(fā)腫瘤治療有效外,對(duì)轉(zhuǎn)移性腫瘤也存在一定的抑制及治療作用,可延長腫瘤患者的無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)[9]。本文綜述了TTFields的直接和間接作用機(jī)制,并著重介紹影響TTFields效果的相關(guān)因素,包括作用頻率、強(qiáng)度、時(shí)間等,為臨床進(jìn)一步應(yīng)用提供參考依據(jù)。

    1 腫瘤電場治療的作用機(jī)制

    TTFields是一種全新的腫瘤治療技術(shù),是通過低強(qiáng)度、中頻的交流電場作用于細(xì)胞的微管蛋白,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤生長,達(dá)到抗腫瘤治療的目的,具有效果明顯、毒副作用小的優(yōu)勢[10]。癌細(xì)胞分裂中還有很多核心蛋白,包括隔膜蛋白(septins),帶極性且會(huì)受到電場影響。另一個(gè)直接作用的機(jī)制也是通過電場力作用于癌細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)及微小的帶電粒子(例如帶極性的septins),誘導(dǎo)分裂期細(xì)胞的凋亡。間接作用機(jī)制包括抑制腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和血管的生成,影響腫瘤免疫微環(huán)境、腫瘤細(xì)胞膜的通透性和抑制DNA修復(fù)等[11]。

    1.1 干擾微管蛋白形成

    微管蛋白是構(gòu)成微管的“磚塊”,微管則是細(xì)胞的骨架,主要分布在核周圍,參與細(xì)胞生命活動(dòng)的各個(gè)階段,不斷地分解與重新構(gòu)建[12]。微管蛋白二聚體是高極性偶極子,偶極子是指分子內(nèi)正電荷和負(fù)電荷的分離,通常沿著施加TTFields的電場方向而平行排列,因此受到電場的強(qiáng)烈影響[13]。所以,若在有絲分裂過程中施加電場干預(yù),可以在細(xì)胞分裂中期和后期阻礙α-微管蛋白的合成,并擾亂、阻斷微管形成,導(dǎo)致微管蛋白不能在中間軸上形成紡錘體,干擾細(xì)胞胞質(zhì)分裂來阻止有絲分裂,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[14]。TTFields 的上述效果最終導(dǎo)致依賴性和非依賴性的胱天蛋白酶與細(xì)胞凋亡,并且還增加了免疫原性細(xì)胞死亡標(biāo)志物的表達(dá),從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的[15]。

    微管蛋白活性抑制劑的作用機(jī)制是抑制細(xì)胞分裂,包括紫杉烷類與長春花屬生物堿類化療藥物,前者阻止微管的分解,后者阻止微管的構(gòu)建[16]。細(xì)胞有絲分裂越旺盛,細(xì)胞內(nèi)微管的分解與構(gòu)建也越頻繁,受上述兩類化療藥物的影響也越大[17]。研究表明TTFields通過施加100~300 kHz中等頻率的電場,改變腫瘤細(xì)胞胞內(nèi)的高度極性結(jié)構(gòu),但對(duì)正常細(xì)胞尚未損傷[18]。

    1.2 干擾隔膜蛋白的定位

    隔膜蛋白是具有鳥苷三酸(Gtpase)活性的保守蛋白家族,參與胞質(zhì)分裂、胞內(nèi)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)及細(xì)胞凋亡等一系列重要生理功能。最近,Gera等[19]研究了TTFields 對(duì)關(guān)鍵有絲分裂蛋白的影響,并且發(fā)現(xiàn)septin功能的變異在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的潛在作用。有研究表明,TTFields 還可能干擾隔膜蛋白的定位。TTFields 通過影響關(guān)鍵蛋白質(zhì)來影響細(xì)胞的生理,而蛋白質(zhì)又具有高度的偶極矩,因此,對(duì)腫瘤細(xì)胞有絲分裂至關(guān)重要[20]。從前中期至中期之間,紡錘體組裝檢查點(diǎn)(spindle-assembly checkpoint,SAC)抑制纏繞的染色體向兩級(jí)分離,直至染色體著絲點(diǎn)精確定位于紡錘體的赤道中線,進(jìn)而維持分裂中期的cyclin B等重要蛋白,泛素連接酶(anaphase-promoting complex or cyclosome,APC/C)使分裂酶抑制蛋白降解失活,進(jìn)入后期的紡錘體迅速組裝,兩個(gè)亞子細(xì)胞之間出現(xiàn)縮窄間隙,因此促進(jìn)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)卵裂溝的形成。后期紡錘體包含重要蛋白,其目的是激活胞裂蛋白Septin2、Septin6、Septin7 復(fù)合物(異三聚體),該異三聚體對(duì)細(xì)胞動(dòng)力學(xué)卵裂溝形成過程中的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和細(xì)胞有效分離具有關(guān)鍵的作用[19]。

    紫杉醇等化療藥物的作用機(jī)制在于阻滯紡錘體組裝檢查點(diǎn),而TTFields 作用的時(shí)機(jī)和靶點(diǎn)與其不同。TTFields未破壞細(xì)胞周期中期的進(jìn)程。細(xì)胞出現(xiàn)紊亂主要處于細(xì)胞周期的中期末和后期初之間[19],作用的靶點(diǎn)是Septin2、Septin6、Septin7復(fù)合物。在細(xì)胞周期分裂的進(jìn)程中,合成的蛋白質(zhì)帶有正負(fù)電荷,從而形成一個(gè)距離很近且電量相等的復(fù)合體,稱為“電偶”。電偶極矩高低是由蛋白質(zhì)的電荷量和正負(fù)電荷間的距離所決定,如果其電偶極矩高則易受電場作用的干擾,從而發(fā)生旋轉(zhuǎn)。α,β-亞單位是高電偶極矩的物質(zhì)(1660 D),參與微管形成,可使微管紡錘體發(fā)生紊亂,進(jìn)而出現(xiàn)細(xì)胞多核化,最終導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生凋亡[21]。異三聚體具有高電偶極矩(2 711 D),隔膜蛋白定位于紡錘體受到障礙,卵裂溝形成的過程受到干擾,不能抵抗卵裂溝的流體靜壓,從而使膜起泡和破裂。細(xì)胞破裂后表現(xiàn)出異常的細(xì)胞核和過激現(xiàn)象,并產(chǎn)生免疫原性細(xì)胞凋亡的標(biāo)志物[19]。

    1.3 介電電泳的形成

    TTFields作用于處于胞質(zhì)分裂間期的細(xì)胞,該時(shí)期的細(xì)胞形成特有的形態(tài),類似沙漏形狀,形成的電場力在細(xì)胞內(nèi)分布不均勻,細(xì)胞溝中電場的密度極高。這種不均勻的電場對(duì)細(xì)胞核大分子施加強(qiáng)大的電場作用力,使其趨向于分裂溝,這一過程稱為介電電泳[22]。介電電泳抑制細(xì)胞分裂,主要在有絲分裂中后期,進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)紊亂并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[23]。細(xì)胞免疫熒光檢測發(fā)現(xiàn),TTFields干預(yù)后的細(xì)胞中存在滯后染色體,并且染色體異常分散、凝固以及出現(xiàn)染色體不對(duì)稱分離等現(xiàn)象,甚至導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的膜起泡,引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞[24]。

    1.4 抑制腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲

    在惡性黑色素瘤小鼠模型中,TTFields組肺部轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目明顯減少,且出現(xiàn)具有保護(hù)作用的免疫細(xì)胞浸潤現(xiàn)象,而且其生存期延長,這種現(xiàn)象表明TTFields 可能具有抑制腫瘤侵襲遷移的作用[25]。另一項(xiàng)研究證明TTFields可抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的遷移,在侵襲遷移相關(guān)通路中發(fā)揮重要作用,如絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)和核因子-κB(NF-κB)[26]。TTFields 還會(huì)影響微管動(dòng)力學(xué),尤其是相關(guān)的細(xì)胞侵襲及遷移。TTFields通過抑制微管形成,導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的活動(dòng)度、侵襲及遷移能力降低[26]。Pavesi等[27]研發(fā)的三維(three-dimensional,3D)微流體培養(yǎng)平臺(tái),從3D 角度觀察到TTFields 對(duì)腫瘤細(xì)胞遷移的抑制作用,為后期闡述更具體的侵襲和遷移作用提供技術(shù)平臺(tái)。

    1.5 抑制血管生成

    TTFields使黑色素瘤的血供中斷,導(dǎo)致腫瘤完全消退。將17 只黑色素瘤小鼠置于電場下,可以激發(fā)腫瘤凋亡和細(xì)胞壞死,觀察4個(gè)月后小鼠未出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致該腫瘤細(xì)胞凋亡的主要作用機(jī)制是,實(shí)驗(yàn)組的微血管密度與對(duì)照組相比降低了93%,很大程度上減少了腫瘤組織的血供,而且此方法高效,無不良反應(yīng),僅遺留輕微瘢痕[28]。

    1.6 激活免疫微環(huán)境

    免疫系統(tǒng)的激活是TTFields 的另一個(gè)重要的機(jī)制。大量的臨床前試驗(yàn)證明TTFields 能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的免疫原性死亡,聯(lián)合抗PD-1治療可增強(qiáng)這種效應(yīng)[8]。這種協(xié)同作用是通過腫瘤細(xì)胞表面鈣網(wǎng)蛋白的表達(dá)和HMGB1 中分泌信號(hào)進(jìn)入腫瘤微環(huán)境而介導(dǎo)的[20]。支持免疫激活的證據(jù)表明,將兔腎細(xì)胞(VX-2)植入包膜,并將TTFields應(yīng)用于腎臟,這些動(dòng)物的肺轉(zhuǎn)移的數(shù)量減少[17],這種現(xiàn)象類似于已知的電離輻射的遠(yuǎn)端效應(yīng)[29]。

    1.7 增加細(xì)胞膜滲透

    TTFields 的應(yīng)用也增加了腫瘤細(xì)胞的膜通透性。生物熒光成像顯示,TTFields 處理膠質(zhì)瘤細(xì)胞(U87)6 h后可增加其對(duì)5-氨基乙酰丙酸和螢火蟲熒光素酶的融合蛋白的吸收。掃描電鏡也顯示了膜孔的數(shù)量和大小的增加。誘導(dǎo)的膜孔增大是有上限的,只允許最大分子量為40 kDa 的蛋白質(zhì)的擴(kuò)散。該過程在TTFields 終止后24 h 內(nèi)也是可逆的[30]。研究還發(fā)現(xiàn)TTFields可增加膠質(zhì)瘤細(xì)胞的膜通透性,這一機(jī)制有助于解釋TTFields 與化療藥之間的協(xié)同作用[30]。

    1.8 抑制DNA的修復(fù)

    盡管TTFields主要影響細(xì)胞質(zhì)蛋白,但也會(huì)影響細(xì)胞的基因組完整性[31]。這可能由于在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核之間來回穿梭的調(diào)節(jié)蛋白被破壞。事實(shí)上,在一系列非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中,由于BRCA1 信號(hào)的下調(diào),TTfields 導(dǎo)致DNA 雙鏈斷裂修復(fù)減少,其中一些細(xì)胞系(H157 和H4006)比其他細(xì)胞系(A549、H1650 和H1299)更敏感[32]。基因表達(dá)分析顯示TTFields 作用下有絲分裂重要調(diào)控因子和復(fù)制應(yīng)激基因的表達(dá)減少[31]。當(dāng)TTFields 和電離輻射同時(shí)作用于膠質(zhì)瘤細(xì)胞系(U118和LN18)時(shí),會(huì)導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)延遲[33]。

    2 影響腫瘤電場治療效果的因素

    TTFields的試驗(yàn)表明,中頻交變電場誘導(dǎo)分裂的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生變化,與電場頻率、強(qiáng)度、作用時(shí)間和交變電場的方向以及治療對(duì)象的解剖結(jié)構(gòu)等因素密切相關(guān)。

    2.1 TTFields的效果與頻率

    不同頻率的交流電場具有不同的生物學(xué)效用,當(dāng)使用特殊的低強(qiáng)度(1~3 V/cm)和中頻(100~300 kH)電場,腫瘤細(xì)胞在有絲分裂過程中被破壞,不同的癌細(xì)胞系需調(diào)節(jié)為其特定的頻率,而靜止的細(xì)胞不受影響。TTFields治療大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞(F98)干預(yù)時(shí)間6 d,實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示TTFields 組的核磁共振圖像所測量治療組腫瘤的大小,其最大直徑大約僅為對(duì)照組的1/2。TTFields 治療皮下惡性黑色素瘤的小鼠實(shí)驗(yàn),采用不同頻率干預(yù),治療時(shí)間為3~6 d。研究發(fā)現(xiàn)頻率在100 kH左右,其生長抑制作用最強(qiáng),接受TTFields 的小鼠皮下腫瘤大小為對(duì)照組的62.7%,病理切片顯示小鼠皮下炎癥反應(yīng),并有大量凋亡壞死的腫瘤細(xì)胞。雖然體內(nèi)的頻率依賴實(shí)驗(yàn)結(jié)果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但表現(xiàn)出達(dá)到最大腫瘤抑制率時(shí)所需的最佳頻率[18]。

    2.2 TTFields的效果與場強(qiáng)

    研究表明,在一定區(qū)間內(nèi)隨著電場強(qiáng)度增加,對(duì)腫瘤細(xì)胞抑制效應(yīng)也逐步加強(qiáng),具有強(qiáng)度依賴效應(yīng)[18]。為了達(dá)到最佳療效,通常需對(duì)電場作用強(qiáng)度進(jìn)行量化。首先對(duì)患者進(jìn)行頭部磁共振掃描,再應(yīng)用軟件對(duì)頭部的頭皮、腦膜和顱骨等重要組織結(jié)構(gòu)進(jìn)行分割,網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)表示不同組織。每個(gè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)的組織有對(duì)應(yīng)的參數(shù),然后利用Maxwell 方程計(jì)算不同組織部位的相互作用,這樣就可以得到不同組合排列下對(duì)應(yīng)的腦內(nèi)強(qiáng)度,選擇最佳的排列方式,使TTFields 治療效果達(dá)到最大化[34]。同時(shí),通過對(duì)TTFields電場強(qiáng)度進(jìn)行量化,將每個(gè)個(gè)體分析得到的電場強(qiáng)度作為變量,用適當(dāng)?shù)哪P驮u(píng)估TTFields治療的效果。目前還需對(duì)計(jì)算機(jī)模擬的數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床驗(yàn)證,以進(jìn)一步更好指導(dǎo)TTFields的臨床應(yīng)用。

    2.3 TTFields的效果與作用時(shí)間

    采用TTFields 作用于4種常見的腫瘤細(xì)胞,以細(xì)胞相對(duì)數(shù)和絕對(duì)數(shù)為實(shí)驗(yàn)的觀察指標(biāo),間隔24 h 觀察一次,隨著作用時(shí)間的延長,未作用的對(duì)照組細(xì)胞數(shù)量每24 h增加一倍,然而實(shí)驗(yàn)組在暴露期間,細(xì)胞數(shù)量驟減,增殖速率明顯減慢,并且在一定的時(shí)間內(nèi),呈時(shí)間數(shù)量依賴效應(yīng)[18]。臨床前研究表明,TTFields 的抗有絲分裂作用與暴露時(shí)間(小時(shí))之間密切相關(guān)。對(duì)EF-14 臨床試驗(yàn)的回顧性分析證實(shí),OS隨著患者積極治療時(shí)間的減少而降低,這種有益的效果與MGMT 甲基化水平和年齡無關(guān)[35]。由于TTFields 的作用機(jī)制涉及紡錘體微管的斷裂,從而導(dǎo)致有絲分裂的突變,研究結(jié)果表明通過延長暴露于TTFields 的時(shí)間,慢分裂細(xì)胞可以受到與快分裂細(xì)胞相似程度的影響,隨著治療的繼續(xù),細(xì)胞存活率和克隆形成率逐漸下降,治療時(shí)間的延長被證明能顯著提高治療效果[21]。

    2.4 TTFields的效果與交變電場的方向

    當(dāng)電場方向與細(xì)胞分裂軸平行時(shí),TTFields的作用效果最強(qiáng),但腫瘤細(xì)胞處于分裂周期時(shí)的極性是無規(guī)則的,所以在為患者治療時(shí),施加不同方向的電場是有效增加療效的途徑。與此同時(shí),當(dāng)電場方向與分裂軸線垂直時(shí),TTFields作用的療效最差[36]。研究發(fā)現(xiàn)單方向的TTFields平均治療效果很小,而增加兩個(gè)方向時(shí),實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組的腫瘤組織直徑減少約42.6%,三個(gè)方向時(shí)電極放置互相夾角在45°~90°,實(shí)驗(yàn)組較對(duì)照組腫瘤組織直徑減少53.4%,且該差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18,36]。

    2.5 TTFields的效果與解剖因素

    TTFields用于治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,通過計(jì)算機(jī)模擬確定了TTFields 在患者顱內(nèi)的分布,使用T1W、T2 和MP-RAGE 圖像,以及預(yù)先指定大腦結(jié)構(gòu)的電導(dǎo)率和相對(duì)介電常數(shù)值。研究發(fā)現(xiàn)接受該TTFields 治療的患者,大腦內(nèi)部的電場分布是不均勻的,高場強(qiáng)聚集在腦室附近,尤其是前額和枕骨大孔處。復(fù)發(fā)腫瘤遠(yuǎn)離原發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,位于電場強(qiáng)度較低的部位。因此未來TTFields 治療的改進(jìn)方向需要考慮到因大腦內(nèi)部的解剖結(jié)構(gòu)不同,從而導(dǎo)致電場分布的不均勻性[37]。在一項(xiàng)TTFields 治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤研究報(bào)道中,通過靶向顱骨切除術(shù)能增強(qiáng)腫瘤組織內(nèi)的感應(yīng)電場。結(jié)果顯示,對(duì)于淺表腫瘤,切除標(biāo)準(zhǔn)的開顱骨瓣可使腫瘤的電場強(qiáng)度提高60%~70%,病理區(qū)域組織生長停滯值增加30%~50%,而不會(huì)嚴(yán)重?fù)p害腦部的健康組織[34]。另一項(xiàng)研究報(bào)道,TTFields作用于多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的腫瘤周圍水腫時(shí),腫瘤內(nèi)的平均電場強(qiáng)度降低,瘤周水腫≥6 mm時(shí),電場降低52%;在特定患者模型中,瘤周水腫使腫瘤內(nèi)的電場強(qiáng)度平均降低26%。該結(jié)果表明瘤周水腫對(duì)電場分布的影響在空間上是不均勻的,在未來的TTField 治療計(jì)劃中應(yīng)考慮水腫的存在[23]。

    3 小結(jié)

    TTFields是一種新興的非侵入性腫瘤治療方法,通過對(duì)腫瘤細(xì)胞提供連續(xù)低強(qiáng)度中頻交變電場,達(dá)到破壞有絲分裂或選擇性快速殺死癌細(xì)胞的目的。相比于傳統(tǒng)的手術(shù)、放化療,TTFields 擁有許多新的特點(diǎn)和優(yōu)勢,比如僅在局部進(jìn)行,能最大限度地降低系統(tǒng)性不良反應(yīng)。目前已經(jīng)證實(shí)的TTFields 的直接作用機(jī)制包括干擾微管和隔膜蛋白的形成與定位,在治療過程介電電泳的形成,間接作用包括抑制腫瘤細(xì)胞的遷移、侵襲和腫瘤血管的生成,影響腫瘤免疫微環(huán)境、細(xì)胞膜的通透性和抑制DNA 修復(fù)等。同時(shí)影響腫瘤電場治療效果的相關(guān)因素,如電場頻率、強(qiáng)度、作用時(shí)間和交變電場的方向以及治療對(duì)象的解剖結(jié)構(gòu)等。在臨床上,TTFields 使腫瘤患者的PFS和OS有所提升,但在某些方面也存在不足,亟需進(jìn)一步研究以開拓更廣泛的應(yīng)用前景。在機(jī)制研究方面,TTFields 應(yīng)該進(jìn)一步挖掘具體的生物學(xué)分子機(jī)制,比如上下游信號(hào)通路的相互聯(lián)系和作用的具體靶點(diǎn),以探明協(xié)同治療的作用機(jī)制。在設(shè)備研發(fā)方面,還需進(jìn)一步改進(jìn),如需要局部備皮,穿戴要求較多,定期更換電極片等,還需解決攜帶不方便,費(fèi)用較昂貴等問題。在臨床應(yīng)用方面,期待TTFields可以應(yīng)用于全身轉(zhuǎn)移的腫瘤,而不局限于某一個(gè)區(qū)域內(nèi)腫瘤。相信未來TTFields 具有更廣闊的臨床應(yīng)用前景,為腫瘤患者帶來曙光。

    猜你喜歡
    紡錘體微管電場
    Aurora激酶A調(diào)控卵母細(xì)胞減數(shù)分裂的分子機(jī)制
    簡單和可控的NiO/ZnO孔微管的制備及對(duì)痕量H2S氣體的增強(qiáng)傳感
    胡蘿卜微管蚜
    ——水芹主要害蟲識(shí)別與為害癥狀
    長江蔬菜(2022年13期)2022-07-29 01:21:32
    巧用對(duì)稱法 妙解電場題
    微刺激方案中成熟卵母細(xì)胞紡錘體參數(shù)與卵細(xì)胞質(zhì)內(nèi)單精子注射結(jié)局間的關(guān)系
    淺談動(dòng)物細(xì)胞有絲分裂中的有星紡錘體
    電場強(qiáng)度單個(gè)表達(dá)的比較
    胸腔微管引流并注入尿激酶治療結(jié)核性胸膜炎
    電場中六個(gè)常見物理量的大小比較
    絕熱圓腔內(nèi)4根冷熱微管陣列振動(dòng)強(qiáng)化傳熱實(shí)驗(yàn)
    国产淫语在线视频| 嫩草影视91久久| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | 曰老女人黄片| 男人添女人高潮全过程视频| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲成人av在线免费| 午夜日本视频在线| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| av女优亚洲男人天堂| 波多野结衣av一区二区av| 在线观看人妻少妇| 久久鲁丝午夜福利片| 大香蕉久久网| 视频在线观看一区二区三区| 欧美久久黑人一区二区| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 国产淫语在线视频| 这个男人来自地球电影免费观看 | 1024香蕉在线观看| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 男女边吃奶边做爰视频| 欧美成人午夜精品| 免费在线观看完整版高清| 亚洲精品自拍成人| 国产人伦9x9x在线观看| 亚洲精品在线美女| 美女高潮到喷水免费观看| 国产 一区精品| 亚洲精品乱久久久久久| 狂野欧美激情性xxxx| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 18禁国产床啪视频网站| 久久精品人人爽人人爽视色| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 丝袜人妻中文字幕| 国产极品天堂在线| 天美传媒精品一区二区| 男人舔女人的私密视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 午夜激情久久久久久久| 亚洲精品第二区| 赤兔流量卡办理| 中文天堂在线官网| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 在线观看www视频免费| 亚洲第一青青草原| 91aial.com中文字幕在线观看| 18禁国产床啪视频网站| 亚洲av日韩在线播放| 中文字幕色久视频| 欧美日韩av久久| 日韩电影二区| 只有这里有精品99| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 自线自在国产av| 美女高潮到喷水免费观看| 国产极品天堂在线| 国精品久久久久久国模美| 蜜桃国产av成人99| 亚洲人成77777在线视频| 日本av免费视频播放| 人人澡人人妻人| 亚洲精品在线美女| 亚洲人成77777在线视频| 操美女的视频在线观看| 欧美人与性动交α欧美软件| 国产日韩欧美在线精品| 日韩人妻精品一区2区三区| 亚洲欧洲日产国产| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产精品一区二区在线观看99| 视频区图区小说| 国产免费视频播放在线视频| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 亚洲成色77777| 日韩制服骚丝袜av| 9191精品国产免费久久| 国产亚洲精品第一综合不卡| 中文天堂在线官网| 日本爱情动作片www.在线观看| 晚上一个人看的免费电影| 欧美日本中文国产一区发布| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲 欧美一区二区三区| 妹子高潮喷水视频| 嫩草影视91久久| 精品午夜福利在线看| 亚洲av成人精品一二三区| 精品久久蜜臀av无| 久久影院123| 老司机亚洲免费影院| 男人舔女人的私密视频| 男人添女人高潮全过程视频| 在线精品无人区一区二区三| 国产在线免费精品| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 亚洲国产欧美一区二区综合| 99热国产这里只有精品6| 精品少妇久久久久久888优播| 丝袜在线中文字幕| 国产一区二区激情短视频 | 精品国产露脸久久av麻豆| 十分钟在线观看高清视频www| 高清欧美精品videossex| 日韩视频在线欧美| 日韩大码丰满熟妇| 99久久综合免费| 精品亚洲成国产av| 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产伦人伦偷精品视频| 国产高清国产精品国产三级| 美女视频免费永久观看网站| 波野结衣二区三区在线| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲少妇的诱惑av| 亚洲精品一区蜜桃| 无遮挡黄片免费观看| 高清视频免费观看一区二区| 欧美日韩综合久久久久久| 免费人妻精品一区二区三区视频| 亚洲av福利一区| 狂野欧美激情性bbbbbb| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 国产av精品麻豆| 免费人妻精品一区二区三区视频| 一区二区av电影网| 一级片'在线观看视频| 一区二区三区四区激情视频| 国产亚洲av高清不卡| 男女床上黄色一级片免费看| 国产精品亚洲av一区麻豆 | 欧美xxⅹ黑人| 国产精品一区二区在线不卡| videos熟女内射| 国产成人精品久久二区二区91 | 一个人免费看片子| 日韩大码丰满熟妇| 咕卡用的链子| 欧美黑人精品巨大| 国产精品偷伦视频观看了| 天美传媒精品一区二区| 97在线人人人人妻| 只有这里有精品99| 欧美人与性动交α欧美软件| 99国产精品免费福利视频| 精品一区二区免费观看| 国产乱来视频区| 国产欧美亚洲国产| √禁漫天堂资源中文www| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 美女扒开内裤让男人捅视频| 一本久久精品| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 精品亚洲成a人片在线观看| 国产熟女欧美一区二区| 制服人妻中文乱码| 丁香六月天网| 日韩人妻精品一区2区三区| 久久青草综合色| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲一码二码三码区别大吗| 中文字幕最新亚洲高清| 免费黄色在线免费观看| 久久婷婷青草| 18在线观看网站| 一区二区三区四区激情视频| 在线观看www视频免费| 日韩一区二区视频免费看| 99精国产麻豆久久婷婷| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产视频首页在线观看| 观看美女的网站| 国产av码专区亚洲av| 国产激情久久老熟女| 国产精品久久久久久精品古装| 久久国产精品大桥未久av| 日韩av免费高清视频| 日韩一区二区三区影片| 51午夜福利影视在线观看| 亚洲综合色网址| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 精品亚洲成a人片在线观看| 国产一区二区三区综合在线观看| 久久久久久久久久久久大奶| 桃花免费在线播放| 一二三四中文在线观看免费高清| 免费黄网站久久成人精品| 欧美人与善性xxx| 久久ye,这里只有精品| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 秋霞在线观看毛片| 欧美97在线视频| 亚洲七黄色美女视频| e午夜精品久久久久久久| 毛片一级片免费看久久久久| 国产精品久久久久久久久免| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 超色免费av| 丰满迷人的少妇在线观看| 晚上一个人看的免费电影| 欧美最新免费一区二区三区| 最黄视频免费看| 最近中文字幕高清免费大全6| 久久久久久人妻| 美女大奶头黄色视频| 久久精品久久精品一区二区三区| 另类亚洲欧美激情| 国产成人欧美在线观看 | 18禁国产床啪视频网站| 啦啦啦在线观看免费高清www| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲国产看品久久| 一级毛片 在线播放| 国产精品国产三级国产专区5o| 色网站视频免费| 久久ye,这里只有精品| 久久久久久久国产电影| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 老司机在亚洲福利影院| 成年动漫av网址| 一区二区三区精品91| 日韩成人av中文字幕在线观看| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲男人天堂网一区| 中文天堂在线官网| 777米奇影视久久| 欧美国产精品va在线观看不卡| 一区二区日韩欧美中文字幕| 女人精品久久久久毛片| 亚洲专区中文字幕在线 | 日本欧美国产在线视频| 99精国产麻豆久久婷婷| 黄片播放在线免费| 一区福利在线观看| 成人国语在线视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 国产精品一国产av| av卡一久久| 韩国av在线不卡| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 亚洲精品国产av成人精品| 丝瓜视频免费看黄片| 色网站视频免费| 大码成人一级视频| 中文字幕高清在线视频| 久久久久久人人人人人| 精品人妻熟女毛片av久久网站| avwww免费| 成人毛片60女人毛片免费| 观看美女的网站| videos熟女内射| 满18在线观看网站| 亚洲情色 制服丝袜| 亚洲av成人不卡在线观看播放网 | www日本在线高清视频| 国产淫语在线视频| 日韩av在线免费看完整版不卡| 国产片内射在线| 悠悠久久av| 欧美黑人欧美精品刺激| 最黄视频免费看| 亚洲欧美清纯卡通| 搡老岳熟女国产| 一级片免费观看大全| av网站在线播放免费| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 日韩一本色道免费dvd| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 亚洲欧美精品自产自拍| 一级毛片电影观看| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 又大又爽又粗| 下体分泌物呈黄色| 高清黄色对白视频在线免费看| 亚洲国产欧美网| 老汉色av国产亚洲站长工具| 国产成人av激情在线播放| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产精品无大码| 在线观看国产h片| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 赤兔流量卡办理| 超色免费av| 国产视频首页在线观看| 久久久精品94久久精品| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 制服丝袜香蕉在线| 91老司机精品| av在线老鸭窝| 亚洲人成电影观看| 男男h啪啪无遮挡| 日本欧美视频一区| 一区二区三区精品91| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 欧美人与善性xxx| 各种免费的搞黄视频| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 高清视频免费观看一区二区| 成年女人毛片免费观看观看9 | 大片电影免费在线观看免费| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲久久久国产精品| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲精品第二区| 精品国产露脸久久av麻豆| 黑人欧美特级aaaaaa片| 极品少妇高潮喷水抽搐| 18在线观看网站| 亚洲欧美一区二区三区久久| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 少妇人妻久久综合中文| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 色94色欧美一区二区| 伦理电影免费视频| 九九爱精品视频在线观看| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 99久久人妻综合| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲情色 制服丝袜| 精品亚洲成国产av| 在线观看免费日韩欧美大片| 99久久99久久久精品蜜桃| 免费少妇av软件| 青草久久国产| netflix在线观看网站| 蜜桃在线观看..| 国产精品 欧美亚洲| avwww免费| av网站在线播放免费| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产一区二区在线观看av| 免费黄网站久久成人精品| 少妇被粗大猛烈的视频| 黄色 视频免费看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 亚洲熟女毛片儿| 久久免费观看电影| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 免费人妻精品一区二区三区视频| 超碰97精品在线观看| 久久精品亚洲av国产电影网| 老汉色∧v一级毛片| 国产一区二区三区av在线| 性色av一级| 1024视频免费在线观看| 国产日韩欧美视频二区| 欧美精品一区二区免费开放| 国产一级毛片在线| 免费在线观看黄色视频的| 久久久久久人人人人人| 一区在线观看完整版| 亚洲精品在线美女| 99精品久久久久人妻精品| 悠悠久久av| 看非洲黑人一级黄片| 久久久久久久国产电影| 国产麻豆69| 高清在线视频一区二区三区| 免费不卡黄色视频| 国产精品久久久av美女十八| 午夜激情久久久久久久| 少妇被粗大的猛进出69影院| 久久久精品94久久精品| a级片在线免费高清观看视频| 国产片内射在线| 午夜福利乱码中文字幕| 国产一区二区在线观看av| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频 | 高清视频免费观看一区二区| 久久久国产一区二区| 自线自在国产av| 亚洲一码二码三码区别大吗| 精品第一国产精品| 男女午夜视频在线观看| 国产精品国产三级专区第一集| 黄色毛片三级朝国网站| 午夜免费男女啪啪视频观看| 日本wwww免费看| 欧美日韩精品网址| 精品酒店卫生间| 极品人妻少妇av视频| 老司机影院成人| 亚洲av日韩精品久久久久久密 | 一级片'在线观看视频| 18禁动态无遮挡网站| 欧美精品一区二区大全| 久久 成人 亚洲| 精品一区二区三卡| 国产黄频视频在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 在线观看一区二区三区激情| 成人手机av| 日韩免费高清中文字幕av| 熟女av电影| 久久午夜综合久久蜜桃| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 久久韩国三级中文字幕| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 午夜福利影视在线免费观看| 高清黄色对白视频在线免费看| 国产 精品1| 丝袜人妻中文字幕| 18禁动态无遮挡网站| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 亚洲欧美色中文字幕在线| 亚洲国产中文字幕在线视频| 久久av网站| 亚洲 欧美一区二区三区| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲一码二码三码区别大吗| 国产日韩欧美视频二区| 操出白浆在线播放| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| av片东京热男人的天堂| h视频一区二区三区| 中国国产av一级| 欧美日本中文国产一区发布| 亚洲国产欧美网| 51午夜福利影视在线观看| 97人妻天天添夜夜摸| 大香蕉久久成人网| 丝瓜视频免费看黄片| 亚洲精品乱久久久久久| 国产又色又爽无遮挡免| 久久97久久精品| 人体艺术视频欧美日本| 无限看片的www在线观看| 高清黄色对白视频在线免费看| 免费黄色在线免费观看| 最黄视频免费看| 极品少妇高潮喷水抽搐| 夫妻午夜视频| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 亚洲精品国产av蜜桃| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 在线天堂中文资源库| 在线天堂中文资源库| 国产精品 欧美亚洲| 亚洲精品国产一区二区精华液| 亚洲美女搞黄在线观看| 18在线观看网站| 超碰成人久久| 久久精品人人爽人人爽视色| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产毛片在线视频| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲一码二码三码区别大吗| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产爽快片一区二区三区| 日本wwww免费看| tube8黄色片| 亚洲精品国产色婷婷电影| 啦啦啦 在线观看视频| 成人黄色视频免费在线看| 亚洲精品一区蜜桃| 男女边吃奶边做爰视频| 成年人免费黄色播放视频| 国产免费一区二区三区四区乱码| 久久久久久久久久久久大奶| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 日本欧美视频一区| 青青草视频在线视频观看| 午夜福利免费观看在线| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产精品国产三级专区第一集| 亚洲专区中文字幕在线 | 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产国语露脸激情在线看| 999久久久国产精品视频| 日韩精品有码人妻一区| 久久久久久久大尺度免费视频| 嫩草影视91久久| 中文天堂在线官网| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| www.av在线官网国产| 国产一区二区 视频在线| 成人午夜精彩视频在线观看| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲欧洲国产日韩| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 无限看片的www在线观看| 亚洲av电影在线进入| 亚洲精品国产色婷婷电影| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 老司机深夜福利视频在线观看 | 亚洲男人天堂网一区| 99九九在线精品视频| 老鸭窝网址在线观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 日韩中文字幕视频在线看片| 欧美人与善性xxx| 日韩免费高清中文字幕av| 国产极品天堂在线| 精品人妻一区二区三区麻豆| 欧美国产精品一级二级三级| av网站免费在线观看视频| 国产亚洲最大av| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 波野结衣二区三区在线| 一区二区三区精品91| 国产精品女同一区二区软件| 欧美 日韩 精品 国产| 国产精品一区二区在线观看99| av网站在线播放免费| 老司机影院成人| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲精品国产一区二区精华液| 精品亚洲成a人片在线观看| 99国产综合亚洲精品| 欧美少妇被猛烈插入视频| 晚上一个人看的免费电影| 日韩av不卡免费在线播放| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 国产一区亚洲一区在线观看| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲精品视频女| 色播在线永久视频| 捣出白浆h1v1| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲第一av免费看| 亚洲一卡2卡3卡4卡5卡精品中文| 韩国高清视频一区二区三区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 免费高清在线观看日韩| xxxhd国产人妻xxx| 久久av网站| 精品午夜福利在线看| 久久精品国产a三级三级三级| 两性夫妻黄色片| 亚洲精品在线美女| 青草久久国产| 老司机靠b影院| 日本一区二区免费在线视频| 嫩草影视91久久| 国产成人91sexporn| 国产日韩欧美亚洲二区| 99精品久久久久人妻精品| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲国产欧美网| videosex国产| 久久97久久精品| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 日韩av免费高清视频| 精品亚洲成国产av| 性少妇av在线| 亚洲美女搞黄在线观看| 中文欧美无线码| 亚洲欧美一区二区三区国产| 制服丝袜香蕉在线| av国产久精品久网站免费入址| 女人久久www免费人成看片| 国产亚洲最大av| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 大陆偷拍与自拍| 久久久久久久久免费视频了| 赤兔流量卡办理| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 人人妻,人人澡人人爽秒播 | 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲av在线观看美女高潮| 欧美日韩福利视频一区二区| 国产成人欧美| 久久性视频一级片| 欧美亚洲日本最大视频资源| 黄片无遮挡物在线观看| 青春草国产在线视频| 大香蕉久久成人网| 麻豆乱淫一区二区| 国产黄色免费在线视频| 免费黄色在线免费观看| 一级,二级,三级黄色视频| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 欧美在线一区亚洲| 国产 精品1| 人成视频在线观看免费观看| 曰老女人黄片| 满18在线观看网站| 国产片特级美女逼逼视频| 男女下面插进去视频免费观看| 无限看片的www在线观看| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 午夜福利影视在线免费观看| 久久国产精品大桥未久av| 热re99久久国产66热| av有码第一页| av国产久精品久网站免费入址| 国产高清不卡午夜福利| 夜夜骑夜夜射夜夜干| av.在线天堂| 我要看黄色一级片免费的| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 超碰成人久久| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 美女国产高潮福利片在线看| 午夜福利网站1000一区二区三区| 亚洲精品日本国产第一区|