彌漫性肝癌予以單次大劑量放療與單純最佳支持治療的姑息止痛療效

陳炬輝 劉文暉 許元基 滕開(kāi)原 洪亮 周永濤 陳隱 楊華清 吳君心 潘建基 程文芳

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的首要原因，全球50%肝癌發(fā)生在中國(guó)。根據(jù)中國(guó)2015年腫瘤登記年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和死亡率在男性中占中國(guó)惡性腫瘤的第3 位，在女性中占第6 位和第4位［1］。原發(fā)性肝癌確診時(shí)大多為中晚期，療效差，其中彌漫性肝癌已屬晚期肝癌，預(yù)后極差，中位生存期少于3個(gè)月［2］。對(duì)于彌漫性肝癌，不論原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性，往往伴隨肝區(qū)頑固性疼痛或腹部不適癥狀，目前無(wú)特殊治療手段，一般僅靠最佳支持治療（嗎啡類(lèi)藥物止痛及疼痛的姑息護(hù)理等）。然而，口服嗎啡鎮(zhèn)痛療效不甚理想，若持續(xù)加量容易成癮，甚至導(dǎo)致有害物質(zhì)蓄積誘發(fā)肝性腦?。?］。Soliman 等［4］一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究表明，針對(duì)彌漫性肝癌患者予以全肝/次全肝8 Gy 單次照射可部分緩解肝區(qū)疼痛及提高生存質(zhì)量。目前，有待于Ⅲ期臨床研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)。由于中國(guó)肝癌患者多有肝炎及肝硬化背景，與西方國(guó)家相比，國(guó)人放療耐受性較差。目前，國(guó)內(nèi)暫無(wú)彌漫性肝癌予以大劑量肝區(qū)照射的臨床療效的文獻(xiàn)報(bào)道。基于此，本研究前瞻性初步探討最佳支持治療聯(lián)合單次大劑量肝區(qū)照射（7.5～8.0 Gy）對(duì)彌漫性肝癌的姑息止痛治療療效，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

本研究前瞻性招募自2016年1月至2017年12月期間福建省腫瘤醫(yī)院收治的確診為彌漫性肝癌伴隨肝區(qū)疼痛患者，將其隨機(jī)分成兩組：一組接受單純最佳支持治療（對(duì)照組），一組接受最佳支持治療聯(lián)合大劑量全肝/次全肝照射（實(shí)驗(yàn)組）。最佳支持治療包括嗎啡類(lèi)藥物止痛、針對(duì)乙肝病毒的抗病毒治療及疼痛的姑息護(hù)理，兩組患者均拒絕行其他治療，如介入或系統(tǒng)性治療。本研究中大劑量全肝/次全肝照射新技術(shù)獲批倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）肝惡性腫瘤必須符合下述至少1項(xiàng)：影像學(xué)、病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為腫瘤來(lái)自原發(fā)灶或者轉(zhuǎn)移灶；2）影像學(xué)檢查證實(shí)肝區(qū)彌漫性病變且有巨大負(fù)荷的腫瘤占位，其中肝彌漫性病變定義為：腫瘤結(jié)節(jié)散布在整個(gè)肝臟內(nèi)，肝內(nèi)浸潤(rùn)范圍＞50%或＞10個(gè)病灶，或局部進(jìn)展期表現(xiàn)（至少1個(gè)病灶＞10 cm，血管侵犯，或多發(fā)病灶且其中至少1個(gè)病灶＞6 cm）［5］；3）對(duì)現(xiàn)有的局部或系統(tǒng)性標(biāo)準(zhǔn)治療手段難以耐受或療效不佳者；4）隨機(jī)分組前2周內(nèi)應(yīng)該進(jìn)行血象及生化檢查，指標(biāo)要求如下：血紅蛋白＞70 g/L；血小板＞25×109/L；中性粒細(xì)胞＞1.0×109/L；凝血功能指標(biāo)INR＜3；膽紅素＜2.5 UNL；谷丙轉(zhuǎn)胺酶或谷草轉(zhuǎn)胺酶＜10 UNL；5）隨機(jī)分組前2 周內(nèi)ECOG 評(píng)分0～3分；6）患者同意參加本臨床試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）既往上腹部接受過(guò)放射治療；2）既往接受過(guò)同位素內(nèi)照射；3）4個(gè)月內(nèi)影像發(fā)現(xiàn)膽總管或其主要分支的膽管癌栓；4）Child-Pugh 評(píng)分C 級(jí)；5）近4 周內(nèi)接受過(guò)全身化療或TACE；6）近2 周內(nèi)接受過(guò)靶向治療。

1.2 方法

1.2.1 放療計(jì)劃的制定 所有患者均采用三維適形調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）或者螺旋斷層調(diào)強(qiáng)放射治療（tomotherapy，TOMO）技術(shù)，要求全肝或次全肝95%PTV 接受（7.5～8.0 Gy）的單次照射。GTV包括所有影像可見(jiàn)肝臟腫瘤，對(duì)于終末期彌漫性肝癌來(lái)說(shuō)，一般情況下CTV需包括全肝。但是如果肝的某一分葉完全沒(méi)有腫瘤占據(jù)，那么這部分肝可排除在CTV 之外。最小的PTV擴(kuò)張邊界是CTV上下15 mm，其他方向10 mm。最大的PTV擴(kuò)張邊界是CTV下30 mm，上、前、后20 mm，左右擴(kuò)15 mm。當(dāng)PTV 范圍超出臨近的皮膚時(shí)需要進(jìn)行修正，需將超過(guò)皮膚界面的PTV退縮至皮下5 mm。危及器官的限量：脊髓最大劑量＜10 Gy；肝平均劑量（包括GTV）＜8 Gy；胃最大允許劑量＜9.5 Gy，十二指腸最大允許劑量＜9.5 Gy；大腸最大允許劑量＜10 Gy；腹膜腔最大允許劑量＜9.5 Gy；腎：建議一側(cè)腎盡量免于照射。如果一側(cè)腎的平均劑量＞6 Gy，那么對(duì)側(cè)腎的平均劑量應(yīng)該要求＜3 Gy。雙側(cè)腎的平均劑量不得超過(guò)4.5 Gy。

1.2.2 隨訪及療效評(píng)估 對(duì)兩組患者的治療過(guò)程中進(jìn)行放療不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，治療后1、2個(gè)月進(jìn)行臨床療效隨訪，采用EORTC/RTOG 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估放療后急性放射性肝炎、血液毒性和消化道癥狀。臨床療效評(píng)估方面，包括評(píng)估癥狀改善情況（主要目的）、生存質(zhì)量改善情況（次要目的）及生存例數(shù)差異（次要目的）。癥狀評(píng)估包括記錄患者每日嗎啡消耗量；采用疼痛簡(jiǎn)明記錄量表（brief pain inventory，BPI）評(píng)估患者對(duì)自我疼痛癥狀的描述，BPI評(píng)分系統(tǒng)將患者的疼痛程度具體量化為11個(gè)級(jí)別（0～10分）［4，6］?；颊呱尜|(zhì)量（QOL）的評(píng)估采用“肝膽惡性腫瘤治療后功能評(píng)估表”（functional assessment of cancer therapy-hepatobiliary，F(xiàn)ACT-Hep），其中QOL 評(píng)分分為6 個(gè)等級(jí)：滿(mǎn)分60分，良好51～60分，較好41～50分，一般31～40分，較差21～30 分，極差的＜20 分［7］。癥狀改善定義為BPI 評(píng)分減少2 分以上，或日嗎啡消耗量減少25%以上。生存質(zhì)量改善定義為QOL評(píng)分提高10分以上。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。其中計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2、Fisher′s 精確概率法或多組獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)，Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，Log-rank 法進(jìn)行組間生存比較。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究納入彌漫性肝癌伴隨肝區(qū)疼痛的患者26例，實(shí)驗(yàn)組13例（原發(fā)性肝癌12例，轉(zhuǎn)移性肝癌1例），對(duì)照組13例（原發(fā)性肝癌11例，轉(zhuǎn)移性肝癌2例）。兩組中部分患者既往經(jīng)手術(shù)、介入或靶向治療等綜合治療，兩組患者的臨床資料具有可比性（表1）。

表1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組彌漫性肝癌患者的一般臨床資料比較

2.2 兩組彌漫性肝癌患者的疼痛緩解評(píng)估比較

治療后30 天內(nèi)進(jìn)行疼痛緩解評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組10 例疼痛明顯緩解，對(duì)照組無(wú)明顯緩解病例，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后60 天內(nèi)進(jìn)行疼痛緩解評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組10例疼痛明顯緩解，對(duì)照組仍無(wú)疼痛緩解病例，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，表2）。

表2 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組彌漫性肝癌患者治療前后的疼痛緩解評(píng)估比較 例（%）

2.3 兩組彌漫性肝癌患者的生存質(zhì)量改善情況比較

治療后30天內(nèi)進(jìn)行生存質(zhì)量改善評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組9例生存質(zhì)量改善，對(duì)照組僅1 例生存質(zhì)量改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后60 天內(nèi)進(jìn)行療效評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組9 例生存質(zhì)量改善，對(duì)照組僅1 例生存質(zhì)量改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，表3）。

表3 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組彌漫性肝癌患者治療前后的生存質(zhì)量改善情況比較 例（%）

2.4 兩組彌漫性肝癌患者的生存情況比較

治療后30 天進(jìn)行生存評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組10 例生存，對(duì)照組8 例生存，30 天總生存率分別為77%和64%；治療后60天進(jìn)行療效評(píng)估，實(shí)驗(yàn)組7例患者生存，對(duì)照組5例患者生存，60天總生存率分布分別為54%和38%，兩組總生存率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖1）。

圖1 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組彌漫性肝癌患者的總生存曲線比較

2.5 實(shí)驗(yàn)組放療后不良反應(yīng)情況

實(shí)驗(yàn)組放射治療中的耐受良好。13 例患者中3例出現(xiàn)1～2 級(jí)的惡心、嘔吐癥狀；1 例出現(xiàn)2 級(jí)胃炎表現(xiàn)；1例出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高1倍；其余患者未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

3 討論

原發(fā)性肝癌是最為常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，手術(shù)切除仍是首選治療方法，但大部分患者確診時(shí)已屬中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。晚期肝癌治愈率低，治療手段有限。放射治療在肝癌治療中的運(yùn)用倍受重視，其在晚期肝癌中的姑息治療作用已獲得肯定，如肝癌骨轉(zhuǎn)移灶的放療，可明顯緩解患者的疼痛癥狀，提高其生存質(zhì)量［8-9］。肝區(qū)疼痛是彌漫性肝癌主要臨床表現(xiàn)，目前多數(shù)依賴(lài)?guó)f片類(lèi)藥物作為常規(guī)的姑息止痛治療手段，其療效不佳，過(guò)量使用鎮(zhèn)靜劑、嗎啡類(lèi)藥物，容易導(dǎo)致其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積，誘導(dǎo)肝性腦病的發(fā)生［3］。因此，現(xiàn)階段對(duì)于晚期彌漫性肝癌患者，尚缺乏有效安全的姑息減癥治療手段。

目前，西方國(guó)家的研究初步表明，采用最佳支持治療聯(lián)合大劑量全肝/次全肝單次照射（8 Gy）可有效改善患者癥狀及生存質(zhì)量，且不良反應(yīng)可耐受［4］。但是，與西方國(guó)家相比，中國(guó)肝癌患者多有乙肝及肝硬化背景，且放療耐受性較差，部分患者可能不可耐受肝區(qū)單次8 Gy 的大劑量照射，故本研究探討在最佳支持治療的基礎(chǔ)上運(yùn)用單次大劑量肝區(qū)照射（7.5～8.0 Gy）治療彌漫性肝癌的臨床療效。本研究結(jié)果顯示，對(duì)于晚期彌漫性肝癌患者，采用最佳支持治療聯(lián)合大劑量肝區(qū)放療相比于單純采用最佳支持治療，治療后30、60 天內(nèi)均能明顯緩解疼痛、提高生存質(zhì)量，但未能提高生存率。在實(shí)驗(yàn)組放療不良反應(yīng)方面，無(wú)3 級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生，無(wú)放射性肝炎發(fā)生及放療相關(guān)死亡事件。本研究結(jié)果進(jìn)一步肯定了單次大劑量肝區(qū)放療（7.5～8.0 Gy）在晚期彌漫性肝癌患者中的治療療效，其治療相對(duì)有效安全，同樣適用于中國(guó)彌漫性肝癌患者。

本研究運(yùn)用單次的大劑量放療治療彌漫性肝癌能取得顯著療效，可能原因分析如下：1）肝臟是放療敏感器官，肝癌放療敏感性相當(dāng)于低分化鱗癌，如鼻咽癌［10］；2）大劑量放療對(duì)腫瘤細(xì)胞存在多種殺滅效應(yīng)；3）單次放療劑量達(dá)到一定程度，可損傷腫瘤血管內(nèi)皮［11］；4）大劑量放療可能釋放腫瘤抗原，形成原位癌苗，從而激發(fā)免疫效應(yīng)［12-13］；5）本研究中部分患者經(jīng)單次大劑量照射后1～2個(gè)月內(nèi)可觀察到腫瘤明顯退縮，該部分患者疼痛減輕的很大原因與腫瘤退縮后對(duì)肝包膜的壓力減輕有關(guān)，也有部分腫瘤退縮不明顯，但是疼痛緩解從放療后數(shù)小時(shí)開(kāi)始一直持續(xù)到放療后1～2 個(gè)月，其機(jī)制可能與大劑量放療抑制了肝內(nèi)腫瘤病灶釋放“疼痛促進(jìn)活性因子”有關(guān)［14］。

同時(shí)，本研究采用單次大劑量（7.5～8.0 Gy）進(jìn)行全肝/次全肝的照射是相對(duì)安全的，可能原因分析如下：1）本研究采用的放療雖然予以大劑量照射，但僅照射1 次，總劑量不高。Soliman 等［4］研究結(jié)果顯示8 Gy的單次照射是目前所觀察到的在其他部位的腫瘤病灶（包括骨轉(zhuǎn)移灶）進(jìn)行姑息止痛治療的最小有效劑量，且此分割劑量的照射不良反應(yīng)較小。然而，當(dāng)全肝放療劑量超過(guò)30 Gy/2 f時(shí)，會(huì)發(fā)生放射誘導(dǎo)的肝毒性反應(yīng)。本研究采用（7.5～8.0 Gy）單次照射其生物學(xué)等效劑量遠(yuǎn)小于30 Gy/2 f 的分割方案，而且8 Gy單次半身照射用于廣泛骨轉(zhuǎn)移癌患者已被證實(shí)安全有效，且半身照射范圍包括全肝在內(nèi)［15］。雖然采用半身照射有12%患者出現(xiàn)3～4 級(jí)不良反應(yīng)，但局限于血液學(xué)毒性，尚可接受；2）本研究入組患者局限于Child-Pugh A/B，其對(duì)放療耐受較好，未觀察到放療相關(guān)死亡事件；3）本研究采用先進(jìn)的放療技術(shù)（IMRT/TOMO），嚴(yán)格限制腎、脊髓、十二指腸等重要臟器劑量；4）晚期彌漫性肝癌預(yù)后極差，生存期短，而全肝放療后即使出現(xiàn)放射性肝炎，也需等3～4 個(gè)月時(shí)間，存在時(shí)間差；5）部分患者肝功異常與彌漫性肝癌破壞肝細(xì)胞有關(guān)，放療后腫瘤細(xì)胞抑制，反而促進(jìn)肝功恢復(fù)。

誠(chéng)然，本研究尚存不足，目前暫屬于前瞻性探索性研究，入組病例數(shù)較少，證據(jù)不夠充分，無(wú)法進(jìn)行分層分析；不可控的因素較多，數(shù)據(jù)可能存在偏倚。但本研究初步證實(shí)了單次大劑量放療在國(guó)內(nèi)彌漫性肝癌患者姑息止痛治療中的有效性及安全性，有待于擴(kuò)大病例數(shù)并進(jìn)行多中心、Ⅲ期前瞻性臨床隨機(jī)研究以獲得高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，為晚期彌漫性肝癌的臨床治療提供參考依據(jù)。

綜上所述，對(duì)于彌漫性肝癌（原發(fā)或轉(zhuǎn)移性），出現(xiàn)肝區(qū)疼痛癥狀者，在最佳支持治療的基礎(chǔ)上，采用針對(duì)全肝或次全肝單次大劑量沖擊放療（7.5～8.0 Gy），可明顯緩解疼痛，提高患者生存質(zhì)量，不良反應(yīng)可以耐受。因此，大劑量肝區(qū)放療可作為彌漫性肝癌推薦的姑息止痛治療方法。