腫瘤患者靜脈血栓栓塞抗凝出血與復(fù)發(fā)風(fēng)險研究進(jìn)展*

綜述 審校

靜脈血栓栓塞癥包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥是腫瘤患者在疾病進(jìn)程中的常見并發(fā)癥和第二大死亡原因［1-2］。在CAVTE患者中，復(fù)發(fā)和抗凝后出血的風(fēng)險明顯高于非腫瘤患者，VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險約為非腫瘤人群的3倍，嚴(yán)重出血是非腫瘤人群的2～6倍［3-5］。腫瘤患者既要積極預(yù)防性抗凝避免合并VTE后死亡率增加，又要合理預(yù)防性抗凝避免嚴(yán)重的出血風(fēng)險，早期識別高危人群，完善風(fēng)險評估體系顯得尤為重要。

1 腫瘤患者抗凝后出血

使用抗凝藥物引起的大出血［6］是指出現(xiàn)以下至少一項(xiàng)的出血：輸血至少2個單位的壓縮紅細(xì)胞，血紅蛋白降低2 g/dL，發(fā)生在關(guān)鍵部位（顱內(nèi)、脊柱內(nèi)、眼內(nèi)、心包、關(guān)節(jié)內(nèi)、肌肉內(nèi)伴筋膜間室綜合征或腹膜后）的出血或?qū)е滤劳龅某鲅?。臨床相關(guān)的非大出血（clinically relevant non-major bleeding，CRNMB）的定義［7］為不符合大出血標(biāo)準(zhǔn)但至少滿足以下一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的任何出血癥狀：1）需要醫(yī)療干預(yù)；2）需要住院或提高護(hù)理級別；3）需要面診評估；例如出血量超過臨床預(yù)期，包括僅通過影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的出血。

1.1 抗凝后出血發(fā)生率

一項(xiàng)回顧性研究［8］顯示，新診斷VTE或VTE復(fù)發(fā)的腫瘤患者使用直接口服抗凝藥物（direct oral anticoagulants，DOAC）6個月和12個月的總體出血率（大出血+臨床相關(guān)非大出血）分別為16.7%和20.0%。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究［9］中，納入美國明尼蘇達(dá)州1966 至2000年所有CAVTE 事件的患者，結(jié)果顯示在477 例患者中，接受抗凝治療時11例發(fā)生大出血事件，出血發(fā)生率與用藥時間相關(guān)，用藥1個月發(fā)生率為4.7%，1年后發(fā)生率為8.5%。

1.2 抗凝后出血的危險因素

腫瘤的部位、分期與出血事件相關(guān)。消化道惡性腫瘤如結(jié)腸、直腸、胰腺和膽管癌，乳腺癌和淋巴瘤患者最常發(fā)生出血；活動期癌癥的患者有高風(fēng)險的抗凝相關(guān)性出血［3，5］。Prandoni 等［5］認(rèn)為抗凝強(qiáng)度以外的因素，如血小板減少和腫瘤侵犯器官或血管，也是出血增加的原因。

抗凝藥物方面（表1［10-15］）。目前，國內(nèi)外指南推薦華法林用于VTE治療的用法為2.5～5.0 mg 口服，每日1次，調(diào)整劑量使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在2～3之間；而低分子肝素的治療用法為80～100 U/kg，每12 h皮下注射1次。2002年CANTHANOX［10］（依諾肝素vs.華法林）研究顯示華法林相比依諾肝素有增加大出血和死亡風(fēng)險的趨勢。后期開展的隨機(jī)對照試驗(yàn)，2003年的CLOT［11］（達(dá)肝素vs.華法林）和2015年的CATCH［12］（亭扎肝素vs.華法林）研究發(fā)現(xiàn)，盡管低分子肝素（lowmolecular-weight heparin，LMWH）在減少VTE復(fù)發(fā)方面優(yōu)于華法林，但出血事件發(fā)生率并無明顯差異。但華法林的治療窗口非常窄，與其他藥物的相互作用也會導(dǎo)致腫瘤患者出血風(fēng)險增加。因此，不主張華法林用于腫瘤患者預(yù)防性抗凝。利伐沙班用于急性期初始治療的推薦劑量為前3周15 mg，每日2次，在初始治療期后，后續(xù)治療的推薦劑量為20 mg，每日1次。2018年的SELECT-D［14］（利伐沙班vs.達(dá)肝素）顯示使用利伐沙班的患者出血的風(fēng)險相對增加（HR=1.83，95%CI：0.68～4.96），而降低了VTE 復(fù)發(fā)的風(fēng)險（HR=0.43，95%CI：0.19～0.99）。

表1 抗凝藥物的選擇與抗凝后復(fù)發(fā)及出血的相關(guān)性（CAVTE治療的隨機(jī)對照研究）［10-15］

2 腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)情況

復(fù)發(fā)性靜脈血栓栓塞的定義［9］是在下述部位發(fā)生的靜脈血栓形成：1）新發(fā)部位血栓；2）原有血栓抗凝消退后再次出現(xiàn)；在24 h 內(nèi)血栓增大屬于VTE 惡化，24 h 后出現(xiàn)的原有VTE 范圍擴(kuò)大或新發(fā)VTE 為VTE復(fù)發(fā)。

2.1 腫瘤患者VTE復(fù)發(fā)率

根據(jù)臨床實(shí)踐中最大的VTE 治療注冊管理機(jī)構(gòu)RIETE的數(shù)據(jù)，在維生素K拮抗劑治療中復(fù)發(fā)的患者中，每3例中1例為惡性腫瘤［16］。一項(xiàng)回顧性分析中，用DOAC治療CAVTE 6個月和12個月復(fù)發(fā)率分別為3.3%和6.7%，LMWH 治療6 個月和12 個月復(fù)發(fā)率分別為5.7%和8.1%，兩者無明顯差別［8］。VTE復(fù)發(fā)的中位時間為4.1個月（IQR，0.1～7.0）［8］。在急性VTE的治療中，DOAC與VKA的相對復(fù)發(fā)風(fēng)險為0.85（95%CI：0.55～1.31）［17］。根據(jù)一些研究的腫瘤亞組分析［18］，腫瘤患者的相應(yīng)相對風(fēng)險為0.77（95%CI：0.44～1.33）。

2.2 CAVTE復(fù)發(fā)因素

腫瘤的部位、分期、抗凝藥物的選擇、濾器的放置被認(rèn)為與復(fù)發(fā)VTE事件相關(guān)。國際血栓和止血學(xué)會（ISTH）一項(xiàng)國際登記［19］對212例腫瘤患者進(jìn)行了最長3個月的隨訪。結(jié)果顯示13%的腺癌和18%的鱗癌患者出現(xiàn)VTE復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)率最高的腫瘤部位是肺（20%）和胰腺（19%）。腫瘤分期對復(fù)發(fā)率無明顯影響，轉(zhuǎn)移性癌、局部癌和緩解期癌癥的復(fù)發(fā)率分別為12%、9%和9%。接受化療患者的復(fù)發(fā)率為10%，無接受任何抗腫瘤治療患者的復(fù)發(fā)率為21%（P=0.045）。放置下腔靜脈濾器亦會增加VTE復(fù)發(fā)的風(fēng)險［3］。

抗凝藥物的選擇與VTE復(fù)發(fā)也有一定相關(guān)性（表1）。相比華法林，減少VTE復(fù)發(fā)低分子肝素更優(yōu)［10-12］，近年來關(guān)于DOAC與LMWH的研究也顯示，利伐沙班有降低VTE復(fù)發(fā)的趨勢［14］。2020年CARAVAGGIO研究［15］結(jié)果提示：納入有癥狀或突發(fā)急性近端DVT或PE的腫瘤患者，隨機(jī)分配為接受口服阿哌沙班（n=576）組或皮下注射達(dá)肝素鈉（n=579）組治療6個月。結(jié)果顯示，阿哌沙班降低VTE復(fù)發(fā)（5.6%vs.7.9%，HR=0.63，95%CI：0.37～1.07，P＜0.001），而大出血風(fēng)險無明顯差別（P=0.60）。2020年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）腫瘤相關(guān)VTE實(shí)踐指南［20］更新，關(guān)于CAVTE的治療性抗凝方案的建議中，無胃部或胃食管病變的患者首選阿哌沙班口服治療。

3 腫瘤相關(guān)VTE防治指南

2020年4 月NCCN 發(fā)布腫瘤相關(guān)VTE 臨床實(shí)踐指南［21］。與2019 版指南一致，2020年NCCN 仍建議門診腫瘤患者可以基于Khorana評分進(jìn)行風(fēng)險評估，高風(fēng)險患者（Khorana 風(fēng)險評估≥3 分）應(yīng)充分被告知預(yù)防性抗凝的利弊。但指南中也指出，多數(shù)接受化療的腫瘤門診患者的血栓預(yù)防存在爭議，廣泛應(yīng)用Khorana評分或其他風(fēng)險評估模型［22］應(yīng)該等待基于這些模型進(jìn)行血栓預(yù)防的隨機(jī)對照試驗(yàn)的結(jié)果［23］。

2019年7 月國際血栓與止血學(xué)會（ISTH）發(fā)布門診腫瘤患者口服抗凝藥物血栓一級預(yù)防指導(dǎo)聲明［24］。ISTH 推薦對起始化療、Khorana 評分≥2 分、無藥物間相互作用且無出血高風(fēng)險（如胃腸道腫瘤）的門診腫瘤患者采用利伐沙班作為血栓一級預(yù)防。

2019年7 月中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）腫瘤與血栓專家委員會發(fā)布的腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防與治療指南（2019版）［25］建議Khorana風(fēng)險評估3分或更高的患者可進(jìn)行VTE 預(yù)防。而在2020年更新的2020 版指南中，已與國外指南保持一致，建議Khorana評分≥2分的患者可進(jìn)行VTE預(yù)防。

2019年9 月美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）發(fā)布腫瘤患者VTE 防治指南［26］建議高風(fēng)險腫瘤門診患者（在開始新的全身化療方案前Khorana評分≥2分）可以進(jìn)行血栓預(yù)防。在評估復(fù)發(fā)和出血風(fēng)險方面，ASCO指出一旦VTE復(fù)發(fā)，應(yīng)評估治療依從性、是否存在肝素誘導(dǎo)的血小板減少或腫瘤引起的機(jī)械壓迫。后續(xù)選擇包括使用替代的抗凝方案或增加低分子肝素的劑量，因考慮到濾器缺乏生存益處并增加VTE 發(fā)展的長期風(fēng)險，應(yīng)該把濾器治療保留為最后的手段。

在血栓預(yù)防方面，盡管CAVTE 的高發(fā)生率和致死率，國內(nèi)住院腫瘤患者的血栓預(yù)防尚未達(dá)到歐美水平。Burleigh 等［27］收集2001 至2004年330 家醫(yī)院的1 288 萬例患者資料，根據(jù)第6 版美國胸科醫(yī)師學(xué)會指南篩選出236萬例有預(yù)防性抗凝指征的患者，其中血栓預(yù)防的比例約在30%左右，而這一數(shù)據(jù)在腫瘤亞組中為11.5%。國內(nèi)方面，Zhang 等［28］深入分析2016年度數(shù)據(jù)，VTE 患者排名前5 位的并發(fā)癥（高血壓、肺部感染、腫瘤、糖尿病、冠心?。┲校[瘤患者有著最高的死亡率。而在國內(nèi)腫瘤患者中，VTE預(yù)防更加保守，來自廣州的一家單中心研究［29］顯示院內(nèi)腫瘤患者預(yù)防性抗凝率較低（8.3%）。臨床醫(yī)師可能被血栓預(yù)防藥物的相對禁忌證，如血小板減少癥、活動性出血和高出血風(fēng)險所限制。也與目前腫瘤患者VTE風(fēng)險預(yù)測模型預(yù)測能力不足和可用性差有關(guān)。

4 門診腫瘤患者VTE風(fēng)險預(yù)測模型

4.1 Khorana評分

在現(xiàn)行指南中，目前用在化療開始前對門診腫瘤患者進(jìn)行危險分層的最常用風(fēng)險評估模型（risk assessment models，RAMs）為Khorana評分［30］，其結(jié)合了腫瘤部位、化療前血液學(xué)指標(biāo)及體質(zhì)量指數(shù)來將患者分配到不同的VTE風(fēng)險級別（表2）。從2008年開始應(yīng)用，臨床應(yīng)用度廣，簡單的評分系統(tǒng)對于個體化危險分層、優(yōu)化血栓預(yù)防非常有價值。Khorana評分得到許多回顧性及前瞻性研究的驗(yàn)證，目前各大指南均推薦接受門診模式治療的腫瘤患者應(yīng)用Khorana評分評估VTE風(fēng)險。但近年發(fā)現(xiàn)，Khorana評分對不同類型腫瘤的VTE風(fēng)險預(yù)測尚有爭議。如在關(guān)于肺癌的3個研究［31-33］中，未發(fā)現(xiàn)Khorana評分與VTE發(fā)生的顯著相關(guān)性。相似的情況在胰腺癌［34］中也有研究。

4.2 Khorana 評分用于決定門診腫瘤患者血栓預(yù)防時的臨界值

在血栓預(yù)防指導(dǎo)聲明中最初是建議使用≥3分作為Khorana評分的高低危臨界值［35］。Patell等［36］報道腫瘤患者Khorana≥3分有更高的VTE發(fā)生率。而基于維也納工作組的研究［22］，實(shí)體瘤中Khorana評分≥2分的患者在化療前6個月發(fā)生癥狀性VTE的概率為9.6%。一項(xiàng)Meta分析證實(shí)了將臨界值修訂為2分的可行性［37］，采用2分的閾值，而非Khorana評分中的3分，實(shí)際上觀察到高?；颊叩谋壤@著增加（從17%增加至47%），同時VTE的絕對風(fēng)險降低（從11%減少至9%）。

表2 Khorana（KRS）評分

近期的隨機(jī)試驗(yàn)，AVERT［38］和CASSINI［39］研究（表3［38-41］）采用臨界值≥2 分來決定腫瘤患者中的血栓預(yù)防人群。上述研究評估了DOAC 在中到高危門診腫瘤患者中對原發(fā)VTE 預(yù)防的獲益，結(jié)果一致，DOAC降低了VTE的發(fā)生率。上述研究結(jié)果提示，最新的ASCO 和ISTH 指南均推薦對起始化療Khorana評分≥2分、無藥物間相互作用且無出血高風(fēng)險（如胃腸道腫瘤）的門診腫瘤患者，采用利伐沙班作為VTE一級預(yù)防，具體預(yù)防劑量為服用利伐沙班10 mg，每日1 次。但無論選用2 分或3 分作為Khorana 評分高低危臨界值，并無隨機(jī)對照研究的數(shù)據(jù)直接證明。雖然決定治療低或高風(fēng)險患者相對容易，但如何處理中等風(fēng)險患者臨床上較準(zhǔn)。

表3 CAVTE一級預(yù)防的隨機(jī)對照研究［38-41］

4.3 以Khorana評分為基礎(chǔ)的改良RAMs

為了改善原始Khorana 評分的預(yù)測性能，近幾年新提出了一些Khorana 評分的修正版本，如Vienna［22］、PROTECHT［42］、ONKOTEV［43］、COMPASSCAT［44］和Pabinger等［45］的列線圖等。

維也納CATS工作組［22］評分系統(tǒng)引入D-二聚體和可溶性P選擇素。PROTECHT評分［42］在Khorana評分中加入化療藥物，含鉑和（或）吉西他濱。可溶性P-選擇素的加入，改善風(fēng)險預(yù)測，但顯著減少其廣泛的臨床應(yīng)用，增加靜脈血栓栓塞風(fēng)險評估的總體成本。

2017年的ONKOTEV 研究［43］對843 例活動性癌癥患者進(jìn)行前瞻性評估，與VTE 顯著相關(guān)的危險因素分別是轉(zhuǎn)移性疾病、腫瘤壓迫血管/淋巴結(jié)構(gòu)、既往VTE 病史和Khorana 評分＞2 分，上述4 個變量每個變量分配1分，從而構(gòu)建了新的風(fēng)險模型，即ONKOTEV評分（表4）。新評分曲線下面積在3 個月（71.9%vs.57.9%，P=0.001）、6 個月（75.4%vs.58.6%，P＜0.001）和12個月（69.8%vs.58.3%，P=0.014）較Khorana模型有顯著改善。

表4 ONKOTEV評分

2017年的COMPASS 研究［44］的模型（表5）顯示，在開始抗腫瘤治療后，患者的個體危險因素是發(fā)生CAT 的主要決定因素，合并癥會增加5 倍VTE 風(fēng)險，當(dāng)合并癥和心血管危險因素相加后風(fēng)險甚至?xí)?。但模型衍生?duì)列中＞60%患者為乳腺癌患者，模型能否推廣至所有實(shí)體腫瘤癌種尚待外部數(shù)據(jù)驗(yàn)證。Spyropoulos等［46］納入2014年至2016年間診斷為乳腺癌、卵巢癌、肺癌或結(jié)直腸癌的3 814例患者，隨訪6 個月時VTE 的發(fā)生率為5.85%，根據(jù)COMPASS模型篩選出的低/中危與高?；颊遃TE發(fā)生率分別為2.27%和6.31%，COMPASS模型的敏感度、特異度、陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值分別為95.00%、12.00%、97.73%和6.31%，受試者工作曲線下面積為0.62。在這項(xiàng)新完成的大型回顧性研究中，可以看出COMPASS模型具有較好的陰性預(yù)測值。

表5 COMPASS評分

Pabinger 等［45］的列線圖是較為簡便的風(fēng)險預(yù)測模型。其保留了腫瘤部位風(fēng)險類別（低/中vs.高vs.極高）和連續(xù)的D-二聚體濃度。D-二聚體濃度增加一倍，高/極高風(fēng)險組vs.低/中危組多變量HR 值分別為1.96（95%CI：1.41～2.72；P=0.000 1）和1.32（95%CI：1.12～1.56；P=0.001）。其最終以列線圖的方式呈現(xiàn)，能夠在6個月的隨訪期間區(qū)分發(fā)生VTE的人群，具有較好的臨床適用性。

5 結(jié)語

對于進(jìn)行抗凝治療的CAVTE 患者，抗凝相關(guān)的出血和抗凝后的血栓栓塞復(fù)發(fā)很常見，針對并發(fā)癥的復(fù)發(fā)因素開展進(jìn)一步的探索尤為重要。而在靜脈血栓栓塞風(fēng)險非常低的患者中，血栓預(yù)防的潛在危害可能超過益處。腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞的幾個風(fēng)險評分在近10年間已被開發(fā)。然而，上述模型的表現(xiàn)力常受到預(yù)測能力不足和可用性差的限制。不停止對CAVTE危險因素的探索、建立合適的預(yù)測工具、才能更好地改善腫瘤患者的預(yù)后。