脂肪因子、NLRP3 與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

金虎 金家寶 金斌斌

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種免疫調(diào)節(jié)紊亂性疾病，其發(fā)病機(jī)制與細(xì)胞因子失衡和遺傳因素有關(guān)，以抗體產(chǎn)生、免疫復(fù)合物形成、廣泛炎癥、累及多個(gè)器官和系統(tǒng)為特征[1-3]。SLE 患者的胰島素敏感性、血脂異常和內(nèi)膜中層厚度（intima mesosphere thickness，IMT）會(huì)發(fā)生改變，同時(shí)伴隨著疾病活動(dòng)性和損害以及動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的增加，特別是伴有代謝綜合征的患者[4]。在45 歲以下的SLE 患者中，主要不良心血管事件的發(fā)生率是健康人群的7～10 倍[5]。全身性炎癥和自身免疫性血管損傷是心血管疾病的主要驅(qū)動(dòng)因素。慢性炎癥、抗體產(chǎn)生和動(dòng)脈粥樣硬化的各項(xiàng)危險(xiǎn)因素（如高血壓、向心性肥胖、血脂異常、炎癥因子釋放水平增加、糖耐量減低等）都會(huì)導(dǎo)致早期動(dòng)脈粥樣硬化，其中一些危險(xiǎn)因素是使用皮質(zhì)類固醇類藥物的結(jié)果[6-7]。與SLE 合并冠心病相關(guān)的臨床因素包括疾病活動(dòng)性、腎炎、抗磷脂抗體水平、氧化應(yīng)激反應(yīng)以及炎癥因子、超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高等[8]。脂肪組織會(huì)分泌瘦素、脂聯(lián)素等細(xì)胞因子，具有自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌功能，與血管增生、斑塊形成和動(dòng)脈彈性降低有關(guān)，從而導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[9]。肥胖患者體內(nèi)脂聯(lián)素明顯減少，對(duì)骨骼肌和肝臟胰島素敏感性的增加起著重要作用[10]。另有研究表明，低水平的脂聯(lián)素與胰島素抵抗、血脂異常和冠狀動(dòng)脈鈣化增加有關(guān)[11]。NLRP3 廣泛參與各種炎癥疾病的發(fā)生，在動(dòng)脈粥樣硬化和SLE 進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[12]。因此，本研究對(duì)脂肪因子、NLRP3 與SLE 患者頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系作一探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2017年6月至2020年12月在溫州市中醫(yī)院就診的121 例SLE 患者為SLE 組，其中男12 例，女109 例；年齡27～46（34.1±4.2）歲；體重指數(shù)（23.7±7.3）kg/m2；病程（3.6±0.8）年；均接受強(qiáng)的松龍治療；SLE 疾病活動(dòng)性指數(shù)2000（systemic lupus erythematosus disease activity index 2000，SLEDAI-2k）評(píng)分（8.2±1.6）分；疾病活動(dòng)性為不活動(dòng)73 例，輕中度活動(dòng)19 例，高度活動(dòng)29 例；合并頸動(dòng)脈粥樣硬化20 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究前至少1年被診斷為SLE[9]；（2）年齡≤45 歲；（3）經(jīng)MRI、CT檢查確診；（4）凝血功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜16 歲；（2）孕婦；（3）合并高血壓、冠心病、糖尿病、肥胖等基礎(chǔ)疾??；（4）合并其他自身免疫性疾病，如肝炎、胃炎、風(fēng)濕或類風(fēng)濕等；（5）合并急慢性感染性疾病；（6）合并血液系統(tǒng)疾病；（7）合并代謝性疾??；（8）合并其他惡性腫瘤。選取同期在本院健康體檢的60名性別、年齡相匹配的志愿者為對(duì)照組，其中男5 名，女55 名；年齡25～47（34.9±4.5）歲；體重指數(shù)（24.1±4.7）kg/m2。兩組對(duì)象性別、年齡、體重指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過（批準(zhǔn)文號(hào)：WZY2023-X-003-01），所有對(duì)象知情同意。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集兩組對(duì)象性別、年齡、體重指數(shù)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查結(jié)果等臨床資料，其中實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)主要包括血清低密度脂蛋白（low-densi ty lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、hs-CRP、血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）、Hcy、總膽固醇、甘油三酯、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、脂聯(lián)素、瘦素、NLRP3。

1.2.2 頸動(dòng)脈粥樣硬化評(píng)估 使用飛利浦IE33 和飛利浦IE Elite 彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)左右側(cè)頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈球和頸內(nèi)動(dòng)脈等6 個(gè)動(dòng)脈部位進(jìn)行檢查，測(cè)定頸動(dòng)脈IMT。IMT≥1.0 mm 為IMT 增加；若IMT≥1.5 mm，或局限性內(nèi)膜增厚顯示較周圍IMT 增加0.5 mm 或高于周圍IMT 的50%則定義為頸動(dòng)脈斑塊形成。

1.2.3 SLE 疾病活動(dòng)性評(píng)估 采用SLEDAI-2k 進(jìn)行評(píng)估，SLEDAI-2k 評(píng)分≤4 分為不活動(dòng)，5～9 分為輕中度活動(dòng)，≥10 分為高度活動(dòng)。

2 結(jié)果

2.1 兩組對(duì)象臨床資料比較 SLE 組LDL、hs-CRP、VCAM-1、Hcy、甘油三酯、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、瘦素、NLRP3、IMT 均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；兩組對(duì)象HDL、總膽固醇、脂聯(lián)素等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組對(duì)象臨床資料比較

2.2 不同疾病活動(dòng)性SLE 患者臨床資料比較 不同疾病活動(dòng)性SLE 患者SLEDAI-2k 評(píng)分、LDL、VCAM-1、Hcy、甘油三酯、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、脂聯(lián)素、瘦素、NLRP3、IMT 比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而性別、年齡、體重指數(shù)、HDL、總膽固醇比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 不同疾病活動(dòng)性SLE 患者臨床資料比較

2.3 脂肪因子、NLRP3 與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系SLE 合并頸動(dòng)脈粥樣硬化患者脂聯(lián)素、NLRP3、IMT均明顯高于單純SLE 患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而瘦素比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。矯正病程、年齡、用藥情況、體重指數(shù)等進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示脂聯(lián)素（OR=0.176，95%CI：0.053～0.359，P ＜0.05）、NLRP3（OR=0.182，95%CI：0.076～0.392，P＜0.05）是SLE 合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立影響因素。

表3 有無頸動(dòng)脈粥樣硬化SLE 患者脂肪因子及NLRP3 比較

2.4 脂聯(lián)素、NLRP3 單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)SLE 合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的診斷效能 脂聯(lián)素、NLRP3 單獨(dú)及兩者聯(lián)合診斷SLE 合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的AUC分別為0.64、0.71 和0.89，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4 和圖1。

圖1 脂聯(lián)素、NLRP3 單獨(dú)或聯(lián)合診斷SLE 合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的ROC 曲線

表4 脂聯(lián)素、NLRP3 單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)SLE 合并動(dòng)脈粥樣硬化的診斷效能

3 討論

研究表明，脂肪因子通過產(chǎn)生細(xì)胞因子改變代謝，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、脂質(zhì)代謝改變、高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂，是SLE 早期動(dòng)脈粥樣硬化的潛在危險(xiǎn)因素[13-14]。NLRP3 與炎癥有關(guān)，在SLE、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腎病、動(dòng)脈硬化、炎癥性腸病等炎性病變中，NLRP3 表達(dá)上調(diào)[11]。本研究結(jié)果顯示121 例SLE 患者中，合并動(dòng)脈粥樣硬化20例，其中脂聯(lián)素、NLRP3 是SLE 患者發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立影響因素，兩者聯(lián)合檢測(cè)有助于診斷SLE 合并頸動(dòng)脈粥樣硬化。

研究表明，SLE 患者血清瘦素明顯升高，脂聯(lián)素明顯降低，且與體重指數(shù)、胰島素抵抗呈負(fù)相關(guān)[10]。本研究結(jié)果顯示，SLE 患者血清瘦素明顯高于對(duì)照組，而脂聯(lián)素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但在SLE 的分層分析中，不活動(dòng)組、輕中度活動(dòng)組、高度活動(dòng)組SLE患者血清脂聯(lián)素比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，血清瘦素升高、胰島素抵抗是高脂血癥患者發(fā)生心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并指出炎癥細(xì)胞因子在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成中的致病作用[15]。本研究在矯正病程、年齡、用藥情況、體重指數(shù)后進(jìn)行多因素logistic 回歸分析，結(jié)果顯示NLRP3（OR=0.182）、脂聯(lián)素（OR=0.176）是SLE 合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立影響因素。此外，本研究進(jìn)一步分析脂聯(lián)素、NLRP3 單獨(dú)或聯(lián)合檢測(cè)對(duì)SLE 合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的診斷效能，結(jié)果顯示兩者聯(lián)合檢測(cè)具有較高的診斷性能，明顯優(yōu)于脂聯(lián)素、NLRP3 單獨(dú)檢測(cè)。

綜上所述，SLE 患者合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)較高，血清脂聯(lián)素、NLRP3 檢測(cè)有助于SLE 合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的評(píng)估。