依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀治療老年2 型糖尿病合并不穩(wěn)定型心絞痛患者PCI 術(shù)后的臨床療效

葉凡豪 姜文兵

近年來，隨著冠心病患者人數(shù)的增加，他汀類藥物在冠心病的二級預(yù)防中發(fā)揮著越來越重要的作用。動脈粥樣硬化的關(guān)鍵起始事件之一是低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）在動脈壁中的滯留[1-2]。大量流行病學(xué)證據(jù)表明，LDL-C水平增加1%，心血管事件風(fēng)險增加2%。心血管事件風(fēng)險越高，降脂治療后的益處越明顯。LDL-C 降低的幅度與主要不良心血管事件風(fēng)險的降低顯著相關(guān)。LDL-C 每降低1.0 mmol/L，主要血管事件的相對風(fēng)險降低28%[3]。糖尿病與冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，是冠心病的主要危險因素之一。與單純冠心病患者相比，糖尿病患者的冠狀動脈（下稱冠脈）粥樣硬化通常以嚴(yán)重和彌漫性為特征[4]。依折麥布作為動物膽固醇吸收抑制劑的首選，是一種更為有效降低膽固醇水平的藥物。本研究旨在分析依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀治療老年2 型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）合并不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UA）首次經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后患者的臨床療效和安全性，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2018年10月至2021年2月在溫州市人民醫(yī)院首次接受PCI 的T2DM 合并UA 患者100 例，其中男61 例，女39 例；年齡60～80（66.20±10.59）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM 和UA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；過去15 d 內(nèi)未接受他汀類藥物或任何其他調(diào)脂藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：對他汀類或依折麥布過敏；活動性肝病或肝功能障礙[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）水平＞正常上限的1.5 倍）]；甲狀腺功能減退；酒精或藥物濫用史；純合子家族性高膽固醇血癥或家族性脂蛋白異常血癥；不明原因的肌痛或肌無力，或肌酸激酶（creatine kinase，CK）水平＞正常上限的1.5 倍；風(fēng)濕免疫性疾病或腫瘤；對阿司匹林和氯吡格雷耐藥。本研究經(jīng)溫州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：倫審2018 第196 號），所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者入院后在PCI 術(shù)前和PCI 術(shù)后1年的總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）和LDL-C。測定糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1C）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、ALT、肌酐（creatinine，Cr）和CK。行經(jīng)胸超聲心動圖檢查記錄左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）和左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDd）。

1.2.2 藥物治療 根據(jù)用藥情況，將患者分為瑞舒伐他汀組（50 例）和聯(lián)合治療組（50 例）。瑞舒伐他汀組給予瑞舒伐他?。ㄒ?guī)格：10 mg/ 片，國藥準(zhǔn)字：HJ20160545，阿斯利康制藥有限公司）10 mg/d，聯(lián)合治療組給予依折麥布（規(guī)格：10 mg/ 片，國藥準(zhǔn)字：HJ20160181，默沙東制藥有限公司）10 mg/d 與瑞舒伐伐他汀10 mg/d。兩組患者服藥1年，并接受阿司匹林、氯吡格雷、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β 受體阻滯藥和口服降糖藥物等常規(guī)治療。

1.2.3 PCI 術(shù)后觀察指標(biāo) 主要終點(diǎn)判定：PCI 術(shù)后30 d 內(nèi)出現(xiàn)的心源性死亡和不穩(wěn)定心絞痛引起的非致命性急性心肌梗死，需要急診PCI 或冠狀動脈旁路移植術(shù)治療；次要終點(diǎn)判定：PCI 術(shù)后30 d 至1年內(nèi)出現(xiàn)的心源性死亡和不穩(wěn)定心絞痛引起的非致命性急性心肌梗死，需要急診PCI 或冠狀動脈旁路移植術(shù)治療。PCI 術(shù)后1年，再次行冠狀動脈造影以確定支架內(nèi)是否存在狹窄；LDL-C 達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)參考2019歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）和歐洲動脈硬化學(xué)會（European Society for Arteriosclerosis，EAC）血脂管理指南的建議：LDL-C 水平低于1.4 mmolg/L 或下降幅度＞50%。LDL-C 達(dá)標(biāo)率=達(dá)標(biāo)人數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。治療期間監(jiān)測不良反應(yīng)，當(dāng)ALT 為正常上限的3 倍，CK 為正常上限5 倍時，試驗(yàn)終止。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、高血壓病史、冠心病嚴(yán)重程度、血生化指標(biāo)以及超聲心動圖指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者PCI 術(shù)后1年血生化指標(biāo)和支架內(nèi)再狹窄情況比較 聯(lián)合治療組TC、LDL-C 水平及支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率均低于瑞舒伐他汀組，LDL-C達(dá)標(biāo)率高于瑞舒伐他汀組（均P＜0.05），余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者PCI 術(shù)后1年血生化指標(biāo)和支架內(nèi)再狹窄情況比較

2.3 兩組患者不良事件發(fā)生情況比較 瑞舒伐他汀組有2 個次要終點(diǎn)事件發(fā)生（均為急性冠脈綜合征行急診PCI），聯(lián)合治療組無主要或次要終點(diǎn)事件發(fā)生。PCI 術(shù)后1年，兩組患者無一例因肝功能受損、CK 升高或肌痛而停用降脂藥物。

3 討論

2019年，ESC 和EAC 的血脂管理指南表明，T2DM 風(fēng)險極高的患者建議LDL-C 較基線水平降低50%，或LDL-C 低于1.4 mmol/L[5]。2014年《急性冠脈綜合征患者強(qiáng)化他汀類藥物治療的專家共識》建議，所有急性冠脈綜合征患者應(yīng)盡快開始強(qiáng)化他汀治療，這不取決于基線降脂水平?；€LDL-C 水平低于1.8 mmol/L 的患者也可受益于強(qiáng)化他汀類藥物治療[6]。根據(jù)中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）DYSIS-CHINA 橫斷面調(diào)查結(jié)果的分析，96.6%的中國血脂異?；颊咧杏?%為高危和極高危，LDL-C 的總體達(dá)標(biāo)率僅為37.3%。極高危和高?；颊叩腖DL-C 達(dá)標(biāo)率分別為26.9%和44.1%[7]。第2次中國血脂治療現(xiàn)狀調(diào)查結(jié)果顯示，高危和極高危心血管疾病患者的LDL-C 達(dá)標(biāo)率僅為31%和22%。

本研究結(jié)果表明，瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布后達(dá)到降脂目標(biāo)的效果明顯優(yōu)于單獨(dú)使用瑞舒伐他汀，且安全性良好。2011年的一項(xiàng)回顧性研究表明，在接受降脂治療的患者中，依折麥布聯(lián)合他汀類藥物的療效優(yōu)于他汀類單一藥物[8]。在本研究中，與瑞舒伐他汀組相比，聯(lián)合治療組在降低LDL-C、TC 方面表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢，并且降脂目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)率更高。因?yàn)橐勒埯湶家种颇懝檀嘉?，他汀類藥物抑制膽固醇合成，?lián)合用藥可以補(bǔ)充內(nèi)源性和外源性膽固醇的代謝作用，并協(xié)同發(fā)揮其降脂作用[8]。聯(lián)合治療組和瑞舒伐他汀組之間的TG、HDL-C 水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HDL-C 對冠脈粥樣硬化有保護(hù)作用。依折麥布可以在不降低HDL-C 水平的情況下降低LDL-C 水平。Khera 等[9]、Tan 等[10]的研究結(jié)果也表明，他汀類藥物在降脂治療中對HDL-C 水平無明顯影響。

本研究中，僅中等強(qiáng)度他汀類藥物的降脂目標(biāo)實(shí)現(xiàn)率并不理想（30%），這與Zhao 等[11]的研究結(jié)果一致。依折麥布聯(lián)合瑞舒伐他汀顯示出其優(yōu)勢，其降脂目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)率為70%，具有安全性。兩組均未出現(xiàn)ALT 和CK 超過正常上限3 倍的病例。對14 856 例患者進(jìn)行的薈萃分析表明，依折麥布和他汀類藥物聯(lián)合使用不會導(dǎo)致總不良事件的顯著增加，ALT 超過正常上限3 倍、CK 超過正常上限10倍的病例數(shù)也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[12]。此外，依折麥布聯(lián)合低劑量他汀類藥物較高劑量他汀類藥物具有更好的安全性，并可能降低他汀類藥物對血糖代謝的不良影響[13]。盡管這項(xiàng)研究表明，降脂方案治療后，兩組患者的血糖水平無顯著差異，但如果樣本量增加，依折麥布聯(lián)合他汀類藥物治療的患者可能會從血糖控制中獲益更多。

本研究顯示，與中等強(qiáng)度他汀類藥物組相比，聯(lián)合治療組患者支架內(nèi)再狹窄（術(shù)后1年）的發(fā)生率更低。Cannon 等[14]的研究表明，依折麥布聯(lián)合他汀類藥物可以顯著降低冠心病患者主要不良心血管事件發(fā)生率。炎癥在動脈粥樣硬化病變的發(fā)展中起著重要作用[15]，是糖尿病患者發(fā)生冠心病的主要原因之一[16]。依折麥布可以降低炎癥因子水平，減輕炎癥反應(yīng)。此外，內(nèi)皮素1 作為血管收縮劑，在含量正常時維持血管收縮。一氧化氮作為一種血管擴(kuò)張劑，當(dāng)其含量正常時，可以在血管擴(kuò)張中發(fā)揮作用。內(nèi)皮功能障礙是糖尿病患者動脈粥樣硬化和血栓形成的重要原因。依折麥布能有效改善內(nèi)皮素1 和一氧化氮的平衡，改善血管內(nèi)皮功能，減輕內(nèi)皮損傷。他汀類藥物和依折麥布聯(lián)合使用可顯著降低LDL-C 水平，更有效地消除冠狀動脈斑塊，降低主要不良心血管事件的發(fā)生率[17]。

綜上所述，與單獨(dú)使用瑞舒伐他汀相比，聯(lián)合使用依折麥布可以更好地降低LDL-C 水平，預(yù)防冠脈支架內(nèi)再狹窄，降低主要不良心血管事件的發(fā)生率，且具有良好的安全性。