老年2型糖尿病患者黎明現(xiàn)象的分析和對策

鄭曉敏 李 彬 劉翠平 周迎生 崔麗梅*

(1.清華大學附屬垂楊柳醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100022; 2.首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院內(nèi)分泌科, 北京 100029)

黎明現(xiàn)象(dawn phenomenon,DP)是Schmidt等[1]在1981年提出的在夜間無低血糖情況下出現(xiàn)的黎明時分空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)升高,是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者空腹高血糖的常見原因,這種現(xiàn)象在老年T2DM患者中很明顯,影響患者整體血糖控制,并增加患者糖尿病并發(fā)癥發(fā)生及進展的風險[2]。既往人們對DP的研究多采用多次快速血糖監(jiān)測的方法,其準確性容易受到血糖監(jiān)測次數(shù)等因素的影響。近年來應用于臨床的持續(xù)葡萄糖(glucose,GLU)監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system,CGMS),通過連續(xù)測量和記錄組織間液GLU濃度,可直觀、準確監(jiān)測患者整體血糖情況,對DP的判定更加準確[3]。本研究在老年T2DM患者中使用CGMS來判別發(fā)生DP的情況及相關危險因素,并分析其發(fā)生的可能原因,尋找解決方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象

篩選自2019年7月至2020年3月在清華大學附屬垂楊柳醫(yī)院內(nèi)分泌科住院和門診治療的老年T2DM患者94例,其中男性38例、女性56例,平均年齡(71.30±5.39)歲(65～88歲)。入選標準:①符合糖尿病的診斷標準[4],且分型為T2DM;②年齡≥65歲;③門診患者可自行監(jiān)測血糖并配合記錄者;④對研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書自愿參加者。排除標準:①妊娠期、哺乳期女性患者;②合并糖尿病酮癥酸中毒等急性并發(fā)癥;③合并嚴重肝腎功能不全及嚴重精神疾病等系統(tǒng)性疾病;④合并急性心腦血管疾病、感染、手術、創(chuàng)傷等應激情況;⑤近1個月使用類固醇類藥物。本研究通過清華大學附屬垂楊柳醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批件號:2019-011KY),所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

收集患者信息,包括人口學特征、病史、既往史、降糖方案、并發(fā)癥及合并癥情況、生活習慣(飲食、運動)等,專人測量身高、體質(zhì)量及血壓?？崭共裳晟聘文I功能、尿酸、血脂、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c, HbA1c),留晨尿檢測尿微量白蛋白肌酐比,同時檢測空腹C肽、空腹胰島素等胰島功能相關指標。由眼科醫(yī)師行眼底照相檢查判定糖尿病視網(wǎng)膜病變,由超聲科醫(yī)師行頸部及下肢多普勒超聲檢查判定糖尿病外周血管病變,由經(jīng)過統(tǒng)一培訓的專業(yè)技師使用Neurometer感覺神經(jīng)定量檢測儀(CPT/C,美國Neurotron公司)檢查并結合患者臨床表現(xiàn)及查體判定糖尿病周圍神經(jīng)病變。所有患者使用CGMS(MMT-7745WW,美國美敦力公司)進行至少3 d的血糖監(jiān)測,探頭型號為7008,每日至少4 次使用拜安康(1816型德國拜耳公司)血糖儀檢測指尖血糖輸入校正,采用選取第2天的監(jiān)測結果進行分析。CGMS分析數(shù)據(jù)包括:平均葡萄糖(mean blood glucose, MBG)、葡萄糖值的標準差(standard deviations of blood glucose, SDBG)、葡萄糖變異系數(shù)(coefficient of variation, CV)、平均血糖波動幅度(mean amplitude of glycemic excursions, MAGE)、葡萄糖目標范圍內(nèi)時間(time in range, TIR)(標準界定為3.9～10 mmol/L)。所有病例報告表均由受過統(tǒng)一培訓的醫(yī)師填寫,負責人核實后錄入Epidata 3.1數(shù)據(jù)庫分析。計算夜間血糖低谷值與FBG值差值(ΔGLU),用以評估是否發(fā)生DP。DP定義為ΔGLU>1.11 mmol/L(20 mg/dL)。發(fā)生DP的患者調(diào)整治療后3個月再次行CGMS 3 d,評估血糖情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 患者一般情況

94例T2DM患者中合并高血壓者71例、高血脂者74例、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病者34例、腦血管病者26例。經(jīng)CGMS監(jiān)測發(fā)現(xiàn)ΔGLU 未超過1.11 mmol/L的無DP患者(non-dawn phenomenon group,NDP組)共46例;ΔGLU>1.11 mmol/L的患者48例,其中11例發(fā)生夜間低血糖(夜間血糖低于3.9 mmol/L)、發(fā)生DP的患者(DP組)共37例,DP的發(fā)生率為39.36%(37/94)。NDP組和DP組在性別、年齡、病程、血壓、肝腎功能、血脂等方面差異均無統(tǒng)計學意義。與NDP組相比,DP組患者體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、空腹胰島素濃度低(P=0.029和P<0.001);FBG、HbA1c濃度增高(P<0.001和P=0.032),詳見表1。

表1 2組老年T2DM患者一般臨床特征Tab.1 General clinical characteristics of elderly patients with T2DM

2.2 CGMS結果分析

CGMS監(jiān)測結果與指尖毛細血管血糖匹配良好,NDP組和DP組血糖監(jiān)測總數(shù)、MBG、TIR差異均無統(tǒng)計學意義,但與NDP組相比,DP組患者血糖波動的指標SDBG、CV、MAGE均顯著增高(P均<0.05),詳見表2。

表2 2組老年T2DM患者CGMS數(shù)據(jù)結果Tab.2 Glycemic parameters from CGMS of elderly patients with T2DM

2.3 DP與降糖方案的關系

比較兩組患者在降糖方案中選擇的降糖藥物,結果提示胰島素(insulin, INS)、二甲雙胍(metformin, MET)、磺脲類(sulfonylureas, SU)、格列奈類(glinide, GLN)、a-糖苷酶抑制劑(a-glycosidase inhibitors, a-GI)、噻唑烷二酮類(thiazolidinediones, TZD)、二肽激肽酶-4抑制劑(dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, DPP-4i)、鈉葡萄糖轉運蛋白2抑制劑(sodium glucose transporter 2 inhibitor, SGLT2i)及胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)在2組患者中差異均無統(tǒng)計學意義,詳見表3。

表3 2組老年T2DM患者降糖方案的比較Tab.3 Comparison of glucose-lowering therapies of elderly patients with type T2DM

2.4 DP與糖尿病慢性并發(fā)癥的關系

2組發(fā)生糖尿病外周血管病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病腎病的比率差異無統(tǒng)計學意義,DP組(86.49%)發(fā)生糖尿病周圍神經(jīng)病變的比率高于NDP組(67.39%)(P=0.043),詳見表4。

表4 2組老年T2DM患者糖尿病慢性并發(fā)癥的比較Tab.4 Comparison of chronic complications in elderly patients with T2DM

2.5 發(fā)生DP的多因素分析

老年T2DM患者發(fā)生DP的多因素分析采用二分類Logistic回歸分析。以是否發(fā)生DP為因變量,以單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量且考慮到FBG和HbA1c是DP的結果,不適合作為自變量進入到多因素Logistic回歸分析,因此只有BMI和空腹胰島素濃度進入方程,提示空腹胰島素濃度低和低BMI是老年T2DM患者發(fā)生DP的獨立危險因素(P分別為0.026和0.045),OR值(95%CI)分別為0.951(0.909～0.994)和0.853(0.731～0.997),詳見表5。

表5 Logistic回歸分析黎明現(xiàn)象的影響因素Tab.5 Logistic regression analysis with the dawn phenomenon as the dependent variable

2.6 DP患者的降糖方案調(diào)整

37例發(fā)生DP的患者中,加用睡前長效INS 11例、調(diào)整睡前INS劑量7例、加用MET 6例、調(diào)整MET劑量5例、加用DPP-4i及GLP-1RA分別為7例及1例。4例患者同時加用MET及睡前INS、1例同時加用MET和DPP-4i。另有5例患者調(diào)整飲食、運動及睡眠情況控制血糖。3個月后隨訪,37例患者均完成3 d CGMS監(jiān)測,調(diào)整方案后31例患者DP得到改善,僅6例患者仍有DP,患者FBG及SDBG、CV、 MAGE均顯著降低,TIR顯著增高,FBG達標率(≤7.0 mmol/L)為72.97%(27/37),詳見表6。

表6 有黎明現(xiàn)象的老年T2DM患者降糖方案調(diào)整前后CGMS結果比較Tab.6 Comparison of glycemic parameters from CGMS of before and after adjusting treatment in elderly patients with T2DM with dawn phenomenon

3 討論

隨著我國社會老齡化的加劇,老年糖尿病患者也迅速增長,2020年全國老年糖尿病患者約為7 813萬[5]。但我國糖尿病的控制率僅為49.2%[4]。DP是FBG濃度增高的重要原因,是影響血糖達標的主要因素[6]。由于研究對象選擇及DP診斷方法的不同,關于DP發(fā)生率的報道[7-8]差異較大(3%～55%)。有報道[7-8]認為約半數(shù)的1型糖尿病和T2DM患者會發(fā)生DP,DP在老年患者中普遍存在。Monnier等[2]使用CGMS研究發(fā)現(xiàn)不使用INS的T2DM患者在≥70歲、60～69歲和≤59歲 3組中DP的發(fā)生率分別為52%、70%和59%。本研究中65歲以上的老年T2DM患者發(fā)生DP的發(fā)生率為39.36%(37/94),但與Monnier的研究[2]的差別是本研究中未排除使用INS的患者,本研究94例患者中使用INS者占58.51%(55/94),INS的使用可能一定程度上控制了DP,減少了患者的DP的發(fā)生率。總體而言,老年T2DM患者DP的發(fā)生比較普遍。但在診斷DP時應注意除外夜間低血糖后發(fā)生反應性高血糖,即Somogyi現(xiàn)象,本研究Somogyi現(xiàn)象的發(fā)生率為11.7%(11/94),其與DP在治療上需采取不同方案,故臨床上監(jiān)測夜間血糖對正確診斷有重大意義。

糖尿病患者發(fā)生DP的機制,一般認為與胰島β細胞功能減退有關[9]。糖尿病患者隨著病程進展,INS相對或者絕對缺乏,導致黎明時段INS不足以拮抗升糖激素的增高,發(fā)生空腹高血糖。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生DP的患者空腹INS水平明顯降低,且BMI低于無DP的患者,證明患者DP的發(fā)生與胰島β細胞功能差有關。也有研究[10]顯示INS抵抗、肝糖原輸出增加、INS傳導信號通路如INS受體底物-1/磷脂酰肌醇-3激酶等受損也參與FBG增高。另外,生長激素、胰高血糖素、糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺等升糖激素水平異常增高也是DP發(fā)生的重要因素[11-12]。

近年來,隨著CGMS的逐漸應用,不僅有效提高了DP診斷的準確性,同時也提供全面準確的血糖信息,通過相關軟件的計算可以提供多個血糖波動指標(SDBG、CV、MAGE)及血糖達標情況(TIR)。MAGE是指根據(jù)第1個有效波方向計算血糖波動超過平均血糖值1個標準差的幅度的平均值,反映了受試者的血糖波動性,是評估日內(nèi)血糖波動的“金標準”。本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生DP的患者雖然平均GLU水平無明顯增高,但是反映血糖波動的相關指標,包括MAGE和SDBG、CV均顯著高于無DP的患者。Li等[13]和Monnier等[14]的研究也證明有DP的患者比無DP的患者血糖波動更明顯。另外,本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生DP的患者糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生率明顯升高,證明即使平均GLU水平相似,更大的血糖波動可能增加致糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生風險。目前研究[15-17]認為血糖波動對靶器官的影響可通過氧化應激、糖基化、慢性低度炎癥、內(nèi)皮功能障礙、血小板活化、血管生成受損和腎纖維化等途徑實現(xiàn)。在細胞中,血糖波動誘導的細胞毒性作用包括線粒體功能障礙、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和自噬,并伴有活力降低、凋亡激活和細胞增殖異常。這些作用通過大量基因的上調(diào)和下調(diào)以及多個信號通路的激活實現(xiàn)。表觀遺傳修飾異常也參與了GLU波動的破壞效應[15-17]。有關血糖變異性與糖尿病慢性并發(fā)癥的研究[18-23]多數(shù)顯示血糖變異性比平均糖化血紅蛋白更能預測發(fā)生糖尿病大血管和微血管并發(fā)癥,血糖變異性可預測全因死亡、致死性和非致死性心肌梗死、新發(fā)微量白蛋白尿和腎功能惡化,但也有相反的結論[18,24]。 本研究發(fā)現(xiàn)發(fā)生DP的糖尿病患者糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生率更高,可能與DP增加了糖尿病患者的血糖波動有關。

由于多數(shù)研究[8,25]將DP歸因于INS作用不足(由于INS抵抗和/或β細胞功能受損),因此,提供基礎INS被認為是改善DP的一種最佳的治療方法。另有研究[26-28]顯示加用DPP-4i、a-GI均可以改善血糖波動和DP,而磺脲類藥物對DP無明顯改善。另外生活方式的改變,如運動、失眠的改善均可以改善DP和血糖控制[29-30]。本研究中37例發(fā)生DP的患者48.65%(18/37)通過加用基礎INS或調(diào)整INS劑量、29.73%(11/37)加用MET或調(diào)整MET劑量、18.92%(7/37)加用DPP-4i、2.70%(1/37)加用GLP-1RA(其中5例使用INS和DPP-4i的患者同時加用MET)、13.51%(5/37)未調(diào)整藥物,僅調(diào)整飲食、運動及睡眠情況,3個月后其DP得到明顯改善,血糖波動顯著緩解,FBG達標率明顯提高?？梢?對于發(fā)生DP的患者,臨床上最常用的解決方案是基礎INS的加用或調(diào)整劑量,其次為MET和DPP-4i,另外GLP-1RA以及生活方式調(diào)整也是有效的治療方法。

本研究在老年T2DM患者中使用CGMS判定DP,發(fā)現(xiàn)老年T2DM患者DP較普遍,是空腹高血糖的主要原因,空腹INS濃度低可能是DP發(fā)生的原因。DP與血糖波動大有關,可能導致糖尿病周圍神經(jīng)病變風險增高。基礎INS是改善DP的有效治療方法。但是,本研究的病例均為已治療的T2DM患者,使用的藥物可能影響研究結果,且本研究樣本量較小,有待排除藥物干預影響的大樣本前瞻性研究進一步證明以上結論。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明鄭曉敏:采集、清洗和分析數(shù)據(jù),論文撰寫;李彬、劉翠平、崔麗梅:進行試驗、調(diào)研;周迎生、崔麗梅:提出研究思路,設計研究方案;崔麗梅:總體把關,審定論文。