前列腺周?chē)窘M織影響前列腺癌發(fā)展的機(jī)制

熊天宇 牛亦農(nóng)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院泌尿外科,北京 100020;2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院泌尿外科,北京 100038)

前列腺癌是男性常見(jiàn)的惡性腫瘤疾病,其發(fā)病率在我國(guó)逐年升高,目前在男性惡性腫瘤發(fā)病率中排在第六位[1]。前列腺周?chē)窘M織(periprostatic adipose tissue, PPAT)是包繞在前列腺周?chē)闹窘M織。近年來(lái),多項(xiàng)研究[2-6]表明,PPAT具有獨(dú)特的生物學(xué)特性,并與前列腺癌的發(fā)生和進(jìn)展有著緊密聯(lián)系。本文回顧并總結(jié)了近年來(lái)相關(guān)領(lǐng)域的研究文獻(xiàn),對(duì)PPAT影響前列腺癌發(fā)展的機(jī)制進(jìn)行如下綜述。

1 基本定義及研究歷史

研究文獻(xiàn)中對(duì)PPAT的描述最早可追溯至20世紀(jì)80年代[7]。PPAT最初僅為單純的解剖學(xué)概念,用于在病理及影像學(xué)方面評(píng)估腫瘤是否突破前列腺包膜,輔助進(jìn)行腫瘤分期[7]。亦有報(bào)道[8]顯示,部分患者的PPAT中存在淋巴結(jié),對(duì)該部分脂肪標(biāo)本的病理學(xué)研究有助于擴(kuò)展對(duì)前列腺癌淋巴轉(zhuǎn)移路徑的認(rèn)識(shí)。然而到目前為止,尚缺少對(duì)PPAT的統(tǒng)一定義。根據(jù)既往的有關(guān)研究[2-3],可將其解剖范圍粗略地劃定為恥骨聯(lián)合背側(cè)、兩側(cè)閉孔內(nèi)肌之間、狄氏筋膜腹側(cè)、下起前列腺尖部上至前列腺基底部的閉合區(qū)域。部分學(xué)者也將直腸周?chē)闹窘M織視為PPAT一同研究[4]。

隨著對(duì)脂肪代謝研究的不斷深入,脂肪組織特別是器官周?chē)九c腫瘤的關(guān)系越來(lái)越受到學(xué)界的重視[5]。2009年,Finley等[6]從根治性前列腺切除術(shù)中獲取的PPAT標(biāo)本中首次揭示PPAT與前列腺癌之間存在聯(lián)系。隨后,van Roermund等[9]首次報(bào)道了PPAT的影像學(xué)特征與前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)分層之間的關(guān)聯(lián)。盡管目前對(duì)PPAT與前列腺之間相互作用的機(jī)制仍不清楚,但PPAT已被認(rèn)為在前列腺癌的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

2 基于影像學(xué)的研究

隨著對(duì)PPAT與前列腺癌關(guān)系的認(rèn)識(shí)逐漸深入,有多位學(xué)者嘗試通過(guò)經(jīng)直腸前列腺超聲、電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)等不同的影像學(xué)工具,尋找基于PPAT的影像學(xué)特征,以協(xié)助前列腺癌的診斷和治療[9-11]。由于缺乏統(tǒng)一的PPAT解剖學(xué)定義,不同研究中采用的測(cè)量方法并不相同,但基本可分為以下3種:①測(cè)量前列腺和恥骨聯(lián)合之間的PPAT厚度;②測(cè)量單個(gè)層面上PPAT的橫截面積;③在多個(gè)掃描層面上測(cè)量并計(jì)算PPAT的體積。部分研究[2,4,9]還借助前列腺體積和盆腔的橫截面積等指標(biāo),對(duì)PPAT的影像學(xué)指標(biāo)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化?？傮w來(lái)說(shuō),較高的PPAT含量與更高的腫瘤惡性程度和不良預(yù)后相關(guān)。以下將對(duì)這些基于影像學(xué)的研究做詳細(xì)討論。

2.1 在前列腺癌診斷、分期及風(fēng)險(xiǎn)分層中的價(jià)值

多項(xiàng)研究[2,9-14]報(bào)道,利用影像學(xué)測(cè)量的PPAT特征,有助于提高對(duì)前列腺癌早期診斷的準(zhǔn)確性,并協(xié)助預(yù)測(cè)腫瘤分期和危險(xiǎn)分層。最早對(duì)PPAT影像特征進(jìn)行研究的van Roermund等[2,9]發(fā)現(xiàn),利用盆腔CT圖像測(cè)量的PPAT的橫截面積與高風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌顯著相關(guān)。在接受前列腺活檢的患者中,PPAT厚度不僅是檢出前列腺癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,也與檢出高級(jí)別腫瘤(Gleason評(píng)分>6分)相關(guān)[10,12]。在接受前列腺活檢與根治性前列腺切除術(shù)的患者中,影像學(xué)測(cè)量的PPAT含量與病理標(biāo)本Gleason評(píng)分呈正相關(guān)[3-4,11],且較高的PPAT厚度與根治術(shù)后病理Gleason評(píng)分較活檢標(biāo)本升高有關(guān)[13]。此外,PPAT厚度是前列腺癌術(shù)后腫瘤分期升級(jí)的預(yù)測(cè)因素,可協(xié)助評(píng)估腫瘤由cT2升至pT3a或pT3b期的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

2.2 在前列腺癌預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值

PPAT的影像學(xué)特征也有助于評(píng)估前列腺癌患者預(yù)后情況。對(duì)于接受內(nèi)分泌治療的激素敏感性前列腺癌患者,較高的PPAT厚度和體積是進(jìn)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌的危險(xiǎn)因素,且這一預(yù)測(cè)作用獨(dú)立于腫瘤分期、Gleason評(píng)分等指標(biāo)[15-16]。PPAT與皮下脂肪的厚度之比也可為接受內(nèi)分泌治療的患者的生存預(yù)測(cè)提供參考[17]。在進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)的患者中,PPAT體積可預(yù)測(cè)腫瘤進(jìn)展情況,為制定后續(xù)治療方案提供參考[18]?？傮w來(lái)說(shuō),較高的PPAT含量提示前列腺癌患者的不良預(yù)后。然而在一項(xiàng)基于接受內(nèi)分泌治療聯(lián)合放射治療患者的研究中,較大的PPAT的橫截面積是治療后出現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的保護(hù)性因素,其結(jié)論與先前研究存在矛盾,可能與PPAT導(dǎo)致的前列腺癌放射劑量的改變有關(guān)[19]。此外,目前尚未檢索到接受根治性前列腺切除術(shù)后,PPAT與患者預(yù)后之間的聯(lián)系的相關(guān)研究。

2.3 功能學(xué)相關(guān)的影像學(xué)特征

除了直接測(cè)量PPAT的影像學(xué)特征以外,部分研究[20-21]還探討了PPAT的功能學(xué)相關(guān)指標(biāo)。一項(xiàng)基于正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography/computed tomography,PET/CT)對(duì)PPAT的研究[20]顯示,其CT值和對(duì)放射性葡萄糖的攝取與腫瘤分期、前列腺特異性抗原濃度以及生存期顯著相關(guān);而在一定程度上,這兩項(xiàng)指標(biāo)可反映脂肪組織的纖維化和炎癥水平。另一項(xiàng)研究[21]對(duì)多參數(shù)MRI測(cè)定的PPAT各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)其表觀彌散系數(shù)(apparent dispersion coefficient,ADC)可預(yù)測(cè)前列腺活檢陽(yáng)性結(jié)果。

2.4 影響PPAT影像學(xué)特征的臨床因素

目前仍不清楚哪些因素會(huì)對(duì)PPAT的影像學(xué)特征造成影響,相關(guān)研究較少,參考價(jià)值也有限。既往的研究[4,10,22-23]結(jié)果中,PPAT的影像學(xué)特征與體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)之間的關(guān)系存在矛盾之處,而這可能與不同研究選用不同的影像學(xué)測(cè)量方法有關(guān)。一般認(rèn)為,PPAT的含量不受整體肥胖程度的影響,或二者之間僅存在較弱的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)性[4,10,22-23]。而另一方面,PPAT與其他脂肪相關(guān)的影像學(xué)指標(biāo)之間存在一定相關(guān)性,如皮下脂肪厚度、腹腔內(nèi)脂肪含量等[22]。種族也是影響PPAT的潛在因素之一,有研究[22]報(bào)道,黑色人種前列腺癌患者具有較小的PPAT橫截面積。亦有報(bào)道[23]顯示,應(yīng)用5-α還原酶藥物的患者PPAT體積較小。然而以上兩項(xiàng)研究均未充分排除混雜因素的影響,影響了結(jié)果的參考價(jià)值,有待進(jìn)一步研究。

3 PPAT相關(guān)的基礎(chǔ)研究

3.1 PPAT具有獨(dú)特的生物學(xué)性質(zhì)

PPAT與皮下脂肪在生物學(xué)特性上存在差異。與皮下脂肪相比,PPAT的脂肪小葉與脂肪細(xì)胞的體積都相對(duì)較小;在脂肪酸的構(gòu)成方面,PPAT的不飽和脂肪酸所占比例較高,且具有較多的單不飽和脂肪酸[24-27]。這一脂肪構(gòu)成的特點(diǎn)可能與其脂肪酸的生物合成水平下降以及脂解作用的變化有關(guān)[28-29]。前列腺癌患者的PPAT中,與脂肪細(xì)胞增殖、脂肪代謝及炎癥相關(guān)的基因表達(dá)發(fā)生顯著的變化,提示其具有活躍的生物學(xué)活動(dòng)[30-32]。與非腫瘤患者相比,前列腺癌患者的PPAT中瘦素表達(dá)水平顯著升高,脂聯(lián)素表達(dá)水平降低,進(jìn)一步提示脂肪代謝過(guò)程的變化[33-34]。PPAT存在相對(duì)的乏血管結(jié)構(gòu),毛細(xì)血管的總長(zhǎng)度和分支數(shù)量都小于腹部脂肪組織,與低氧相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)因子-2α(hypoxia inducible factor-2α,HIF-2α)表達(dá)增加,提示PPAT處于低氧狀態(tài),可能影響前列腺癌的進(jìn)展[27]。PPAT還表現(xiàn)出明顯的纖維化傾向,具有較高的膠原纖維密度[27]。

炎癥反應(yīng)是PPAT最顯著、影響最廣泛的生物學(xué)特性。前列腺癌患者的PPAT中炎癥水平顯著增加,不僅表現(xiàn)為白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等多種與炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子水平上升,也體現(xiàn)在組織學(xué)中的“冠樣結(jié)構(gòu)”數(shù)量的增加[35]。所謂“冠樣結(jié)構(gòu)”是由巨噬細(xì)胞包裹死亡脂肪細(xì)胞所形成的,其數(shù)量反映了組織中的炎癥反應(yīng)水平[36]。在肥胖小鼠的PPAT中,該結(jié)構(gòu)數(shù)量明顯增加,并伴隨著轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、TNF等基因轉(zhuǎn)錄水平的上調(diào),以及炎癥細(xì)胞數(shù)量的增加[36]。升高的炎癥反應(yīng)還可對(duì)PPAT中的胰島素抵抗、脂肪代謝、膽固醇代謝等多種生物學(xué)活動(dòng)產(chǎn)生影響[36]。PPAT的炎癥反應(yīng)受到多種因素的影響。禁食、補(bǔ)充雌激素、應(yīng)用吡格列酮等方法均可不同程度抑制PPAT的炎癥反應(yīng)[37-38]。另有研究[39]顯示,在接受抗雄激素治療的患者中,觀察到其PPAT中炎癥相關(guān)的細(xì)胞因子水平升高,同時(shí)表現(xiàn)出類(lèi)似于肥胖相關(guān)的脂肪微環(huán)境特征,提示PPAT的生物學(xué)功能可能也受到雄激素相關(guān)通路的調(diào)節(jié)。

3.2 PPAT對(duì)前列腺癌細(xì)胞的影響

多項(xiàng)研究[40-46]結(jié)果提示,PPAT能夠通過(guò)多種途徑促進(jìn)前列腺癌的發(fā)生發(fā)展。在與PPAT細(xì)胞進(jìn)行共培養(yǎng)后,前列腺癌細(xì)胞的增殖和遷移顯著增強(qiáng)[40]。PPAT細(xì)胞可通過(guò)TGF-β相關(guān)通路促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的遷移,通過(guò)沉默下游的CTGF基因可以逆轉(zhuǎn)這種促進(jìn)作用[41]。研究[42]顯示,來(lái)源于PPAT的多種脂肪酸可能參與了上述促進(jìn)遷移的過(guò)程,且與前列腺癌細(xì)胞的鈣離子通道SK3的功能密切相關(guān)。與PPAT細(xì)胞共培養(yǎng)后,前列腺癌細(xì)胞氧化應(yīng)激水平明顯升高,氧化酶NOX5活性增加,氧自由基數(shù)量提高,進(jìn)而促進(jìn)了前列腺癌細(xì)胞的侵襲能力[43]。另有研究[44]顯示,PPAT內(nèi)存在的CC趨化因子7(chemokine ligand 7,CCL7),從前列腺向PPAT方向的濃度逐漸上升。CCL7可與前列腺癌細(xì)胞表面的CC趨化因子受體3(chemokine receptor 3,CCR3)結(jié)合,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞穿透前列腺包膜,從而促進(jìn)腫瘤的局部進(jìn)展[44]。相關(guān)共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)[45]還顯示,通過(guò)對(duì)前列腺癌細(xì)胞程序性死亡配體1(programmed death-ligand 1,PD-L1)表達(dá)的調(diào)節(jié),PPAT可抑制自然殺傷(natural killer,NK)細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。PPAT還可影響胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)相關(guān)通路,增加前列腺癌細(xì)胞中微管蛋白TUBB2B的表達(dá),從而提高對(duì)多西他賽的耐藥性[46]。綜上所述,PPAT對(duì)前列腺癌細(xì)胞的影響是十分廣泛的,可通過(guò)影響多條通路的功能促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

3.3 前列腺癌細(xì)胞對(duì)PPAT的影響

PPAT在影響前列腺癌細(xì)胞行為的同時(shí),也同樣受到腫瘤細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用。有研究[47]顯示,在裸鼠移植瘤模型中,前列腺癌細(xì)胞可以招募脂肪干細(xì)胞,并以此促進(jìn)移植瘤的生長(zhǎng)。在與前列腺癌細(xì)胞共培養(yǎng)后,PPAT脂肪細(xì)胞中脂滴的數(shù)量和體積均出現(xiàn)下降,而脂解作用以及所釋放的甘油和脂肪酸明顯上調(diào),同時(shí)在基因轉(zhuǎn)錄水平上產(chǎn)生去分化的傾向[43]。在前列腺癌手術(shù)標(biāo)本中,PPAT與突破包膜的腫瘤細(xì)胞直接接觸的部分也表現(xiàn)出相似的特點(diǎn)[28]。這種因癌細(xì)胞誘導(dǎo)而發(fā)生明顯生物學(xué)改變的脂肪細(xì)胞稱(chēng)為“腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞”,可通過(guò)分泌細(xì)胞因子、改變腫瘤微環(huán)境等方式進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤進(jìn)展,從而實(shí)現(xiàn)腫瘤與脂肪細(xì)胞之間互相促進(jìn)的正反饋?zhàn)饔肹43]。

3.4 PPAT與前列腺癌細(xì)胞的相互作用機(jī)制

PPAT與前列腺癌細(xì)胞之間存在活躍的相互作用,包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞遷移、促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化以及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞穿透包膜等,但其具體機(jī)制仍不明確[41-42,44,48]。一項(xiàng)研究[49]顯示,PPAT中存在的某些蛋白質(zhì)尚未見(jiàn)于其他部位的脂肪組織,因此不能排除這些蛋白來(lái)源于前列腺的可能性。同時(shí),在PPAT中還檢測(cè)到了多種與外泌體相關(guān)的蛋白,提示外泌體可能在PPAT與前列腺的相互作用中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[48-49]。

4 對(duì)未來(lái)相關(guān)研究的展望

目前,PPAT已被發(fā)現(xiàn)在多個(gè)方面促進(jìn)前列腺癌的發(fā)展,但仍有諸多問(wèn)題有待深入研究。PPAT至今尚無(wú)明確的定義,也缺少統(tǒng)一的影像學(xué)測(cè)量方法,一定程度上對(duì)相關(guān)研究造成了不利影響。同一前列腺癌患者在疾病的不同進(jìn)展階段,其PPAT的性質(zhì)可能會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化,但目前尚缺少相關(guān)研究。除腫瘤相關(guān)因素外,PPAT的影像特征還受到哪些因素的調(diào)節(jié),是否需要在相關(guān)研究中進(jìn)行修正,目前仍不清楚。在基礎(chǔ)研究方面,PPAT與前列腺之間存在活躍的相互作用,但具體作用機(jī)制并不完全明確,而外泌體可能在其中發(fā)揮著重要作用。此外,前列腺癌患者在接受相關(guān)治療后,其PPAT組織分子水平的變化值得深入研究,或可為改善前列腺癌治療效果提供新的作用靶點(diǎn)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明熊天宇:文獻(xiàn)綜述,撰寫(xiě)論文;牛亦農(nóng):總體把關(guān),審定論文。