糖化血紅蛋白指數升高增加頸動脈斑塊風險

韋 瑩 王 廣

(首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院內分泌科,北京 100020)

糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)可以反映糖尿病患者2～3個月內的血糖控制情況,已經被美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association,ADA)作為糖尿病的診斷指標之一[1]。近期有研究[2-3]表明,即使血糖控制水平相當,一些患者的HbA1c實際測量值仍存在個體差異。因此,有研究[4]提出可以利用糖化血紅蛋白指數(hemoglobin glycation index,HGI)來量化不同個體間的HbA1c差異:先將HbA1c與空腹血糖做線性回歸分析,得到方程式,然后將空腹血糖值代入方程式后得出預測HbA1c的數值,實測HbA1c與預測HbA1c的差值即為HGI。既往研究[5-8]表明,HGI和心血管代謝指標具有一定的相關性,包括肥胖、血脂、尿酸、胰島素抵抗等。HGI也被發(fā)現(xiàn)和糖尿病患者的微血管并發(fā)癥(包括糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病)[9]、心血管事件(包括心血管原因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)、外周動脈疾病[10]等相關。有研究[11]納入了423名糖尿病患者,結果顯示HGI和冠狀動脈性心臟病的嚴重程度相關,高HGI的糖尿病患者多支血管病變的比例增加。在非糖尿病患者中,HGI也可增加冠狀動脈鈣化以及肝脂肪變性的風險[7,12]。但目前關于HGI與頸動脈粥樣硬化斑塊的研究較少,目前僅有一篇文章[5]結果顯示HGI和頸動脈內中膜厚度(intima-media thickness,IMT)獨立相關,但該研究的研究對象為387名糖尿病白種人的非糖尿病后代,人群較為局限。因此,為了進一步研究HGI對心血管疾病的影響,本研究擬在中國更大的橫斷面研究中進一步探索HGI與頸動脈斑塊之間的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

研究對象為2016年4月至2021年8月在首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院進行健康體檢的成人(年齡≥18歲)。排除標準:①未進行頸動脈超聲檢查者;②空腹血糖及糖化血紅蛋白數據缺失者;③嚴重腎功能或肝功能不全者[估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)<60 mL/(min·1.73 m2), 或丙氨酸氨基轉移酶或門冬氨酸氨基轉移酶超過正常上限3倍]。最終納入1 106名研究對象進行分析。所有研究對象均已簽署知情同意書。本研究已通過首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會批準(倫理批號2022-科-517)。

1.2 資料收集

由專業(yè)的醫(yī)師收集所有研究對象的年齡、性別、體質量、身高和病史(包括高血壓、糖尿病、高脂血癥)等信息。非同日兩次測量收縮壓≥140 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓≥90 mmHg,或患者正在服用降壓藥,則診斷為高血壓[13]。高脂血癥定義為總膽固醇(total cholesterol,TC)≥5.2 mmol/L,或三酰甘油(triglyceride,TG)≥1.7 mmol/L,或低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)≥3.4 mmol/L,或高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)<1.0 mmol/L,或非高密度脂蛋白膽固醇(non-high density lipoprotein-cholesterol,non-HDL-C)≥4.1 mmol/L[14]。糖尿病定義為:空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L且有典型高血糖癥狀或正在服用降糖藥[1]。清晨空腹(禁食8 h以上)采集研究對象的靜脈血,于首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院檢驗科由專業(yè)人員按照規(guī)范操作檢測血肌酐、空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)、HbA1c、TC、TG、LDL-C、HDL-C、尿酸等。eGFR通過慢性腎疾病流行病學合作公式(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration equation)計算[15]。頸動脈超聲檢查由具有資質的超聲醫(yī)生完成,采用高分辨率B型超聲測量頸動脈內中膜厚度,局限性增厚≥1.2 mm定義為頸動脈斑塊形成[16]。

1.3 HGI測定

在所有研究人員中,將HbA1c與空腹血糖做回歸分析,得到線性回歸方程式:預測HbA1c(%)=2.87+FBG(mmol/L)×0.49。然后將研究對象的空腹血糖值代入方程式得出預測HbA1c的數值,最后計算HGI=實測HbA1c-預測HbA1c[3]。本文將所有人群按照HGI(%)三分位數分成3組:Q1:[-6.29,-0.194], Q2:(-0.194,0.118], Q3:(0.118,3.88].

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 各個HGI亞組基本信息比較

如表1所示,本研究共納入1 106位參與者。HGI高分位組(Q3)中45歲以上人數明顯增多。同時,Q3組呈現(xiàn)更明顯的代謝異常,表現(xiàn)為:高血壓、高脂血癥、糖尿病所占人數的比例更多,TC、TG、LDL-C水平最高(P<0.05)。Q3組人群中具有頸動脈斑塊的比例也最高(Q1∶Q2∶Q3為23.8%vs23.9%vs39.6%,P<0.001)。HGI低分位(Q1)組FBG最高,而HbA1c在3組之間呈遞增關系(P<0.001)。3組在性別、體質量指數(body mass index,BMI)、eGFR、HDL-C、尿酸的分布上差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 HGI三分位組之間基本信息比較Tab.1 Baseline information of all participants categorized by HGI terciles

2.2 頸動脈斑塊組與非頸動脈斑塊組基本信息的比較

如表2所示,一共322例(29.1%)患者具有頸動脈斑塊。具有頸動脈斑塊的人群中45歲以上者比例較大,女性占比偏小,呈現(xiàn)更明顯的代謝異常,表現(xiàn)為:高血壓、高脂血癥、糖尿病所占人數的比例更多,TC、TG、LDL-C濃度更高(P<0.05),尿酸濃度也更高(P=0.052)。與不伴有頸動脈斑塊的人群相比,頸動脈斑塊組血糖控制更差,表現(xiàn)為FBG [ 6.20 (5.55, 7.71) mmol/Lvs5.59(5.25, 6.04) mmol/L,P<0.001]及HbA1c[5.9%(5.6%, 7.0%)vs5.5%(5.3%, 5.8%),P<0.001]更高,HGI也明顯升高[0.07%(-0.22%, 0.36%)vs-0.07%(-0.31%, 0.15%),P<0.001],eGFR減低的比例也較大(P<0.001)。2組患者BMI、HDL-C的分布差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 頸動脈斑塊組和非頸動脈斑塊組之間基本信息的比較Tab.2 Baseline information of all participants categorized by carotid plaques

2.3 影響頸動脈斑塊的多因素Logistic 回歸分析

如表3所示,以是否具有頸動脈斑塊為因變量進行Logistic 回歸分析,結果顯示:年齡、性別、高血壓、糖尿病及HGI均是頸動脈斑塊的獨立危險因素(P<0.05)。年齡、男性、高血壓(OR=2.51,95%CI:1.82～3.46,P<0.001)和糖尿病(OR=2.71,95%CI:1.90～3.88,P<0.001)均與頸動脈斑塊正相關。在校正了年齡、性別、BMI、高血壓、高脂血癥、糖尿病、eGFR以及尿酸后,HGI中分位(Q2)組具有頸動脈斑塊的風險是HGI低分位(Q1)組的1.47倍(OR=1.47,95%CI:0.98～2.20,P=0.06), HGI高分位組具有頸動脈斑塊的風險是HGI低分位組的1.66倍(OR=1.66,95%CI: 1.14～2.43,P=0.008)。

表3 頸動脈斑塊的Logistic 回歸分析Tab.3 Logistic regression for carotid plaques in all participants

3 討論

本項研究顯示,在校正了年齡、性別、BMI、高血壓、高脂血癥、糖尿病、腎功能以及尿酸后,HGI是頸動脈斑塊的獨立危險因素。同時,本研究也發(fā)現(xiàn)HGI升高與心血管代謝性疾病風險升高相關,包括高血壓、糖尿病、血脂異常,進一步為HGI在心血管疾病中的作用增添了新的證據。

HbA1c是監(jiān)測長期血糖控制的可靠指標,血糖控制不佳(HbA1c≥8%)會增加心血管疾病和死亡的風險[17]。HGI代表了HbA1c的個體差異,這種差異可能與基因遺傳、種族差異導致的紅細胞壽命差異,以及1型葡萄糖轉運蛋白(glucose transporter protein type 1,GLUT1)的表達和活性等有關[2]。HGI偏高代表實測HbA1c較預測HbA1c大,細胞內血紅蛋白糖基化程度高,可能會增加個體的心血管代謝風險。頸動脈內中膜厚度是動脈粥樣硬化的早期可靠指標,頸動脈斑塊與心肌梗死及卒中風險增加也有關[18]。同時,筆者研究發(fā)現(xiàn)HGI較高者伴有較差的心血管疾病代謝指標,包括HbA1c、TC、TG、LDL-C濃度升高,高血壓、糖尿病及血脂異常比例也較高,這與其他研究[5-7]結果顯示的高HGI人群心臟代謝風險升高的結論相一致。

HGI升高與血管動脈粥樣硬化風險增加相關的機制尚不明確。非酶促反應的血紅蛋白糖基化引起血管動脈粥樣硬化的機制之一可能是晚期糖基化終末產物 (advanced glycation end products,AGEs)。有研究[19]顯示在糖尿病患者當中,HGI和AGEs的濃度存在正相關。AGEs通過在細胞外基質和基底膜分子間形成交聯(lián),與晚期糖基化終末產物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)結合,導致多種微血管和大血管并發(fā)癥;AGEs還可以阻斷血管內皮一氧化氮的活性,增加活性氧的產生[20]。AGEs被證實普遍存在于在糖尿病患者的血管系統(tǒng)中,并促進了動脈粥樣硬化的發(fā)展[20]。此外,在2型糖尿病患者中,食物來源的AGEs可能參與了胰島素抵抗的發(fā)展,限制AGEs飲食可以改善胰島素敏感性[21]。胰島素敏感性受損也是動脈粥樣硬化的重要危險因素[22]。此外,炎癥反應可能也是介導HGI和頸動脈斑塊之間關系的因素之一。有研究[5, 7]顯示,HGI升高和炎癥因子升高相關,包括超敏C反應蛋白、紅細胞沉降率、補體C3、血小板、白細胞計數、纖維蛋白原等。人體研究[23]中表明,RAGE過表達可以加強炎癥反應,促進金屬蛋白酶表達,進一步影響動脈斑塊的穩(wěn)定性。

此外,本研究還發(fā)現(xiàn)年齡、男性、高血壓和糖尿病均與頸動脈斑塊正相關,與既往研究[24]結果一致。動脈粥樣硬化是一種慢性疾病,隨著年齡的增長發(fā)病率逐漸增加。雌激素對內皮功能和脂質穩(wěn)態(tài)具有保護作用,男性雌激素較低,動脈粥樣硬化風險隨之升高。早期發(fā)現(xiàn)糖尿病、高血壓、高血脂,并對其進行管理或干預將助于減緩動脈粥樣硬化的進展。

本研究具有一定的局限性。首先,本研究為單中心研究,限制了文章結論在其他地區(qū)/其他人群中的普適性。其次,沒有測量胰島細胞功能、AGEs的相關指標,HGI和頸動脈斑塊之間的關系是否與其相關有待進一步探索。最后,此研究為回顧性的橫斷面研究,HGI和頸動脈斑塊之間的因果關系仍有待研究。

綜上所述,本研究結果表明HGI升高是頸動脈斑塊的獨立危險因素,HGI升高與多種心血管代謝的危險因素相關。HGI對于預測不同個體的心血管疾病代謝特征具有一定的作用,為糖尿病及心血管疾病的管理提供了新的思路和依據。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明韋瑩:提出研究思路,設計研究方案,分析數據,撰寫文章;王廣:收集數據,提出研究思路,設計研究方案,修改及審定論文。