原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤1例

張延鵬，趙東賢，張健，蔣燦燦，周淑萍

（1. 淮南聯(lián)合大學(xué)醫(yī)學(xué)院康復(fù)教研室，安徽淮南 232038；2. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第七臨床學(xué)院神經(jīng)外科；3. 安徽理工大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科）

患者，男，69歲，以“左側(cè)視力下降半年、言語(yǔ)不清和右側(cè)肢體肌力進(jìn)行性下降半個(gè)月”為主訴于2020 年3 月11 日入院治療。患者既往無(wú)高血壓病史。入院體格檢查：神志清楚，言語(yǔ)笨拙，右側(cè)肢體肌力0 級(jí)，肌張力增強(qiáng)，左側(cè)肢體肌力4 級(jí)，肌張力大致正常，病理反射未引出。患者無(wú)發(fā)熱、抽搐、意識(shí)不清。入院時(shí)血常規(guī)、尿常規(guī)和凝血4項(xiàng)正常，胸、腹部CT無(wú)異常。2020年3月9日門(mén)診頭部MRI平掃+增強(qiáng)示：左額葉皮髓交界區(qū)見(jiàn)一橢圓形病灶，呈T1W1 稍低、T2W2 稍高信號(hào)，大小約2.7 cm×1.7 cm，靜脈注射釓噴替酸葡甲胺（Gd-DTPA）增強(qiáng)后，左額葉病灶不均勻強(qiáng)化，考慮腦轉(zhuǎn)移瘤；相鄰腦質(zhì)并見(jiàn)大片狀指樣長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)影，左側(cè)腦室受壓變形，中線結(jié)構(gòu)右偏，見(jiàn)圖1。初步診斷：左額葉轉(zhuǎn)移瘤。完善相關(guān)檢查后于2020年3月14日行左額頂開(kāi)顱腫瘤切除術(shù)?；颊呷∮覀?cè)臥位，全麻成功后，常規(guī)消毒鋪巾，左額頂入路，切口位于中線外側(cè)，皮肌瓣翻向前。于額頂骨鉆取2孔，用銑刀銑下骨瓣，電凝止血，探查發(fā)現(xiàn)硬膜張力高，圓針細(xì)線懸吊硬膜后呈弧形剪開(kāi)，長(zhǎng)約5 cm，在靠近中線處沿腦溝逐層電凝，進(jìn)入額葉約1.5 cm處見(jiàn)黃色水腫帶，沿水腫帶分離腫瘤，內(nèi)側(cè)腫瘤呈淡紅色，與周邊腦組織界限不清，腫瘤無(wú)包膜，有水腫帶，沿水腫帶切除腫瘤，腫瘤大小約3.0 cm×3.0 cm×3.5 cm，質(zhì)軟。瘤床電凝止血，沖洗無(wú)出血，加用止血紗布，顱內(nèi)壓下降、波動(dòng)良好，用人工硬膜修補(bǔ)縫合硬膜，骨瓣復(fù)位，用4組連接片固定，皮下置1 枚引流管，分層縫合頭皮。術(shù)后病理回報(bào)：非霍奇金淋巴瘤，見(jiàn)圖2。經(jīng)院外會(huì)診（2020年3月25日）后證實(shí)為非霍奇金彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，非生發(fā)中心細(xì)胞來(lái)源；免疫組化提示：CD20（+），Bcl-2（+），Bcl-6（-），Kit-67（+），MPO（-）。術(shù)后半個(gè)月（2020 年3 月29 日）常規(guī)復(fù)查頭部CT示：左額葉見(jiàn)一橢圓形低密度影，大小約為4.6 cm×2.3 cm，邊界欠清，相鄰腦質(zhì)并見(jiàn)大片低密度影，考慮腫瘤復(fù)發(fā)，見(jiàn)圖3?；颊哂?020年4月7日出院?；颊叱鲈汉笄巴暖熆七M(jìn)行進(jìn)一步治療，于2020 年4 月9 日、4 月16 日、4 月22 日、4 月28 日、5 月6 日和5 月14 日進(jìn)行階段性全腦放射性治療，全腦照射放射劑量為40 Gy，共20 次，4 個(gè)周期。階段性放療前期，術(shù)后1 個(gè)月（2020年4月17日）頭顱MRI示：左額葉皮髓交界區(qū)見(jiàn)一橢圓形病灶，呈T1W1 稍低、T2W2 稍高信號(hào)，大小約4.0 cm×2.8 cm，周邊水腫帶較前縮小，腫瘤大小較上次復(fù)查有所縮小，見(jiàn)圖4A。階段性放射治療末期，術(shù)后2 個(gè)月（2020 年5 月26 日），頭顱MRI示：腫瘤占位范圍較前無(wú)明顯變化，見(jiàn)圖4B。術(shù)后4 個(gè)月（2020 年7 月6 日），頭顱CT 示：左額葉橢圓形占位，大小約3.0 cm×2.4 cm，水腫帶較前明顯縮小，見(jiàn)圖5A。術(shù)后6個(gè)月（2020年9月13 日），頭顱CT 示：左額葉橢圓形占位，大小約3.0 cm×2.4 cm，水腫帶較前縮小，見(jiàn)圖5B。術(shù)后8個(gè)月（2020 年11 月11 日），頭顱MRI 示水腫帶較前縮小，見(jiàn)圖6A；術(shù)后12 個(gè)月（2021 年3 月31日）、16 個(gè)月（2021 年8 月25 日）頭部CT 示：腫瘤水腫帶縮小，見(jiàn)圖6B、6C?；颊咧委熎陂g視力有所好轉(zhuǎn)，右側(cè)肢體肌力恢復(fù)至3 級(jí)，肌張力減弱，但在治療期間和隨訪過(guò)程中患者多次出現(xiàn)癲癇發(fā)作，均予以丙戊酸鈉對(duì)癥治療?；颊呓谑гL。

圖1 1例69歲非霍奇金淋巴瘤男性患者術(shù)前頭部MRI

圖2 1例69歲非霍奇金淋巴瘤男性患者病理組織學(xué)結(jié)果（HE染色×200）

圖3 1例69歲非霍奇金淋巴瘤男性患者術(shù)后半個(gè)月頭部CT

圖4 1例69歲非霍奇金淋巴瘤男性患者術(shù)后1、2個(gè)月頭部MRI

圖5 1例69歲非霍奇金淋巴瘤男性患者術(shù)后4、6個(gè)月頭部CT

圖6 1例69歲非霍奇金淋巴瘤男性患者術(shù)后8個(gè)月頭部MRI和術(shù)后12、16個(gè)月CT

討論原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一種罕見(jiàn)的侵襲性結(jié)外非霍奇金淋巴瘤，主要局限在腦實(shí)質(zhì)、眼部、脊髓和軟腦膜中。PCNSL 約占所有非霍奇金淋巴瘤的3%，約占所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤的2%［1］。約95%的PCNSL 是彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤，與其他結(jié)外彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤相比，PCNSL 的預(yù)后更差，死亡率更高。PCNSL 好發(fā)于中老年人群，發(fā)病中位年齡為65歲，在老年人群的總體發(fā)病率逐漸增加，且預(yù)后極差，其5 年、10 年生存率分別為29.9% 和22.2%［2-3］。過(guò)去發(fā)現(xiàn)PCNSL 通常合并免疫缺陷疾病，但近年來(lái)的報(bào)道表明PCNSL 在無(wú)免疫缺陷的人群中發(fā)病率也逐漸增加，且難以與腦轉(zhuǎn)移瘤區(qū)分。本研究報(bào)道了1例以雙眼視力減退為主要臨床表現(xiàn)的老年病例，其影像學(xué)資料誤診為腦轉(zhuǎn)移瘤，分析了該病例臨床表現(xiàn)、診斷方法和治療手段，并與相關(guān)疾病進(jìn)行了鑒別討論。

PCNSL 是一種局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的高度侵襲性的非霍奇金淋巴瘤。與其他腦腫瘤不同，PCNSL 通常對(duì)放療和化療都有良好的反應(yīng)，但與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外的淋巴瘤相比，生存率通常較差，除此之外，PCNSL 誤診率高達(dá)86%。PCNSL病因和發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，免疫缺陷疾病（長(zhǎng)期使用免疫抑制劑、人類(lèi)免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺陷綜合征患者和器官移植受者）、EB 病毒和人類(lèi)皰疹病毒6型均可能誘導(dǎo)PCNSL 的發(fā)生［4］。有研究顯示PCNSL 發(fā)病的中位年齡為65歲，發(fā)病高峰年齡在70～79 歲，這可能提示PCNSL 的發(fā)生與免疫低下有關(guān)［2-3］。PCNSL可發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何部位，以幕上和額頂葉多見(jiàn)，眼部和腦脊液較少見(jiàn)，而脊髓受累極少見(jiàn)［5-7］。通常PCNSL的臨床癥狀無(wú)明顯特異性，常與腦轉(zhuǎn)移瘤、病毒性腦炎和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床表現(xiàn)類(lèi)似，但不同部位的腫瘤臨床癥狀有所不同。隱匿性的PCNSL 往往表現(xiàn)為情感淡漠、情緒低落、記憶力減退或性格變化等神經(jīng)認(rèn)知障礙［7］。當(dāng)PCNSL 累及腦實(shí)質(zhì)或軟腦膜時(shí)，可表現(xiàn)為頭痛、意識(shí)模糊、惡心嘔吐等顱內(nèi)壓升高的癥狀。相較于腦轉(zhuǎn)移瘤或膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，PCNSL 的癲癇發(fā)作癥狀并不常見(jiàn)，這可能是PCNSL 對(duì)皮層的侵犯程度較低。當(dāng)發(fā)生脊髓內(nèi)病變時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)軀體感覺(jué)障礙、膀胱或腸道功能障礙［8］。眼部受累的PCNSL 初次就診時(shí)通常無(wú)癥狀，或者僅表現(xiàn)為葡萄膜炎癥狀，當(dāng)病變加重可表現(xiàn)為視力下降和視野缺損，甚至出現(xiàn)侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［9］。本例PCNSL 患者以言語(yǔ)不利和肢體肌力進(jìn)行下降為首發(fā)癥狀，患者無(wú)頭痛、嘔吐等顱內(nèi)壓升高癥狀。因此對(duì)于這一類(lèi)的老年患者，需要與急性缺血性腦卒中相鑒別。

頭顱CT 是鑒別顱內(nèi)腫瘤和腦卒中的首選檢查方法。缺血性腦卒中在CT 常表現(xiàn)為大片低密度影，而PCNSL 表現(xiàn)為實(shí)體腫瘤占位和瘤周水腫。與其他顱內(nèi)占位性疾病相比，PCNSL 的CT 檢查無(wú)差異。MRI 是PCNSL 診斷的主要影像學(xué)方法，PCNSL 的影像學(xué)特征與其組織病理學(xué)密切相關(guān)。實(shí)際上，PCNSL 的腫瘤組織富含網(wǎng)狀纖維和小的基質(zhì)成分，并具有高細(xì)胞密度、高核/細(xì)胞質(zhì)體積比。因此，PCNSL 在T1WI 上顯示等或低信號(hào)，在T2WI 上顯示等或相對(duì)高信號(hào)，甚至低信號(hào)。MRI 上最具特征的是PCNSL 沿腦室周?chē)鷧^(qū)域的線性增強(qiáng)［10］，這可能是腫瘤血管在侵襲性生長(zhǎng)過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞向心性排列的緣故。除此之外，有研究表明擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）可以準(zhǔn)確反映PCNSL 血管生成的水平［11］。然而，MRI 不能作為PCNSL 確診的方式。無(wú)論腫瘤是否發(fā)生壞死，MRI 增強(qiáng)掃描在PCNSL 中均表現(xiàn)為均勻強(qiáng)化。PCNSL 中腫瘤的大小與腫瘤占位效應(yīng)引起的瘤周水腫范圍不成比例是此類(lèi)腫瘤最顯著的特征，因此本病難與腦轉(zhuǎn)移瘤區(qū)分，一般腦轉(zhuǎn)移瘤的瘤周水腫帶廣泛且明顯，而腫瘤較小；PCNSL 瘤周水腫帶窄而小，而腫瘤較大。本例PCNSL 患者瘤體直徑較大，但瘤周水腫極為明顯，且水腫范圍廣泛，因此單純通過(guò)影像學(xué)檢查很難與轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行區(qū)分。由于PCNSL 的一般臨床表現(xiàn)無(wú)明顯特異性，且影像學(xué)特征性低，因此本病的誤診率較高。FDG-PET 作為一種新的影像學(xué)成像方式，在檢測(cè)NHL 上表現(xiàn)出較高的敏感性和特異性。更重要的是，F(xiàn)DG-PET 已被證實(shí)在區(qū)分腦淋巴瘤、高級(jí)別膠質(zhì)瘤和獲得性免疫缺陷綜合征患者的感染性病變方面具有很高的準(zhǔn)確性［12］。PCNSL 通常表現(xiàn)出高FDG 濃度。因此，F(xiàn)DG-PET 可以區(qū)分高代謝的PCNSL和低代謝的感染病變［13］。

常規(guī)腦脊液檢查并不能發(fā)現(xiàn)異常，通常PCNSL 腦脊液僅表現(xiàn)為蛋白含量增高，葡萄糖含量正常。當(dāng)腫瘤侵犯腦膜時(shí)，腦脊液中葡萄糖含量下降，細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；騼H表現(xiàn)為以淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，常規(guī)細(xì)胞學(xué)檢查可能檢測(cè)到惡性淋巴細(xì)胞的存在。而流式細(xì)胞術(shù)可以增加腦脊液中陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量，從而用于細(xì)胞學(xué)評(píng)估、免疫表型分析，以及通過(guò)PCR 檢測(cè)免疫球蛋白H 或T 細(xì)胞受體重排，表明其單克隆性，以提高診斷的準(zhǔn)確性。關(guān)于PCNSL患者腦脊液標(biāo)志物，如IL-6、IL-10及其受體水平與其他腦腫瘤的差異可能為PCNSL 的診斷提供新的思路。對(duì)于PCNSL 的診斷，影像引導(dǎo)的立體定向活檢被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)。值得注意的是，PCNSL 對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇敏感，皮質(zhì)類(lèi)固醇具有淋巴毒性，往往可以掩蓋病理診斷。在患者接受皮質(zhì)類(lèi)固醇治療后通過(guò)立體定向活檢獲得組織時(shí)，敏感性也可能顯著降低［14］。因此，除非當(dāng)需要使用皮質(zhì)類(lèi)固醇以穩(wěn)定迅速惡化的神經(jīng)功能缺損時(shí)危及生命的占位效應(yīng)和水腫，在活檢前應(yīng)盡可能避免使用皮質(zhì)類(lèi)固醇，以減少其對(duì)診斷的影響。如果存在眼部受累，選擇玻璃體切除術(shù)可以提高診斷準(zhǔn)確度。病理學(xué)檢查是診斷PCNSL 的“金標(biāo)準(zhǔn)”。 本例腫瘤界限不清，切面質(zhì)軟而嫩，水腫帶呈黃色，而腫瘤呈淡紅色。鏡下腫瘤細(xì)胞呈彌漫性成片分布，形態(tài)較為單一，胞質(zhì)少，核類(lèi)圓形，染色質(zhì)分布不均勻，核分裂象多見(jiàn)。PCNSL組織學(xué)上常見(jiàn)腫瘤細(xì)胞聚集在Virchow-Robin 間隙并侵犯血管壁形成“袖套”結(jié)構(gòu)，部分腫瘤組織中散在分布巨噬細(xì)胞，表現(xiàn)為“滿(mǎn)天星”。PCNSL病理學(xué)類(lèi)型的鑒定依賴(lài)于免疫組織化學(xué)檢查，最常見(jiàn)的類(lèi)型是B 細(xì)胞型非霍奇金淋巴瘤。本例患者免疫組化表現(xiàn)為CD20（+）和Bcl-2（+）可診斷為彌漫大B 淋巴瘤，而CD10（-）且BCL-6（-）則可診斷為非生發(fā)中心型彌漫大B淋巴瘤。

PCNSL 一般呈彌漫性浸潤(rùn)生長(zhǎng)，手術(shù)在PCNSL 中的作用通常僅限于立體定向活檢。手術(shù)切除會(huì)增加永久性神經(jīng)功能缺損的風(fēng)險(xiǎn)，目前沒(méi)有足夠的證據(jù)推薦對(duì)PCNSL 采取手術(shù)治療。全腦放射治療（WBRT）是治療PCNSL 的主要手段。PCNSL對(duì)放射治療高度敏感，放療局部控制率高，但僅以單純放射治療PCNSL 是不夠的，其復(fù)發(fā)率高達(dá)70%。目前推薦40 Gy 全顱照射加上20 Gy瘤體強(qiáng)化照射的WBRT 作為一線治療方式。有學(xué)者嘗試使用高劑量強(qiáng)化全腦放射治療，但是除了增加了神經(jīng)毒性風(fēng)險(xiǎn)之外，并不能改善腫瘤的復(fù)發(fā)率，由此可見(jiàn)約45 Gy 的WBRT被認(rèn)為是治療新診斷PCNSL的必要和足夠的劑量［15-16］。但是放療中位生存期為12～18個(gè)月，原發(fā)部位通常復(fù)發(fā)。單純放療并不能治愈PCNSL，且復(fù)發(fā)率較高，目前已有明確的證據(jù)表明PCNSL 生存期限和放療劑量無(wú)關(guān)［17］。為了改善生存結(jié)局，目前通常聯(lián)合放化療治療PCNSL。對(duì)于全身性非霍奇金淋巴瘤的化療，CHOP 方案的主要組成藥物，如環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿和潑尼松都難以通過(guò)血腦屏障發(fā)揮作用，而且PCNSL 也極少發(fā)展成非霍奇金淋巴瘤，即使顱外復(fù)發(fā)，病灶通常不造成患者死亡，因此不需要使用CHOP 方案預(yù)防全身性非霍奇金淋巴瘤的發(fā)生。甲氨蝶呤是目前推薦治療PCNSL 的化療藥物，當(dāng)以高劑量（＞1.5 g/m2）快速輸注給藥時(shí)，甲氨蝶呤可快速穿透血腦屏障，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。

本例PCNSL 患者由于年齡較大，一般身體狀況較差，且為復(fù)發(fā)性PCNSL，對(duì)化療耐受力低，因此治療該患者我們首選放射治療。復(fù)查評(píng)價(jià)療效部分緩解，目前患者失訪。PCNSL發(fā)病率較低，但惡性程度較高，進(jìn)展較快，該病容易誤診為轉(zhuǎn)移瘤，因此在治療時(shí)需要謹(jǐn)慎，目前不推薦常規(guī)手術(shù)治療，該病的確診依賴(lài)于穿刺活檢和病理學(xué)檢查。放療和化療是目前首選的治療方法，但對(duì)于老齡患者、復(fù)發(fā)性PCNSL 和耐受力差的患者首選放射治療。除此之外，生物制劑和靶向治療可能獲得更高的總緩解率，長(zhǎng)期生存獲益還需要進(jìn)一步隨訪和研究。