慢性阻塞性肺疾病急性加重觸發(fā)臨床過(guò)程惡化的研究進(jìn)展

何巍，夏書月

（沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬中心醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，遼寧沈陽(yáng) 110024）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的患病率和死亡率無(wú)論在發(fā)展中國(guó)家還是發(fā)達(dá)國(guó)家均呈上升趨勢(shì)。以COPD 為關(guān)鍵詞，通過(guò)PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)檢索2011至2021 年所發(fā)表的文獻(xiàn)，其數(shù)量由2011 年的3 512 篇一躍到2021 年的7 032 篇。十年發(fā)表論文以倍數(shù)增長(zhǎng)，研究?jī)?nèi)容涉及COPD 的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷分型、生物學(xué)指標(biāo)、藥物治療及疾病管理。流行病學(xué)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示COPD死亡率呈急劇上升趨勢(shì)［1］，影響COPD死亡率居高不降最重要的問(wèn)題是COPD 急性加重（acute exacerbation of COPD，AECOPD），這是致COPD疾病臨床過(guò)程出現(xiàn)級(jí)聯(lián)反應(yīng)和反復(fù)惡化的危害性事件［2］。本綜述就有關(guān)AECOPD 研究的證據(jù)，概述AECOPD 加速臨床惡化的危害事件，從而制定有效的治療策略，避免輕度AECOPD 演變?yōu)闈撛谥滤佬缘闹囟華ECOPD，管控AECOPD 的頻發(fā)和嚴(yán)重程度，從而降低住院率、死亡率和醫(yī)療成本。

1 AECOPD的定義及評(píng)估

1987 年，Anthonisen 等［3］首次提出了對(duì)于AECOPD 的定義，其基本點(diǎn)在于COPD 患者臨床癥狀的惡化，通常表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、咳痰及咳膿痰的增加。隨著研究的不斷發(fā)展，對(duì)“定義”的爭(zhēng)議日益增多。但能夠達(dá)成共識(shí)的觀點(diǎn)是，影響COPD 管理和結(jié)局的主要因素是AECOPD 的發(fā)生次數(shù)和嚴(yán)重程度，這也正是每個(gè)版本的COPD全球倡議（GOLD）所強(qiáng)調(diào)的AECOPD 定義的原因。GOLD 2022 和中國(guó)2021 年COPD 診治指南中對(duì)AECOPD 的定義未能突破2000 年Chest 雜志發(fā)表的AECOPD 定義的框架，即AECOPD 是指患者呼吸道癥狀急性惡化，導(dǎo)致需要額外治療。其中在中國(guó)2021 年COPD 診治指南中強(qiáng)調(diào)了AECOPD是COPD 病程的重要組成部分，診斷主要依靠患者急性起病的臨床過(guò)程，即呼吸系統(tǒng)癥狀突然惡化超出日常變異。同時(shí)AECOPD 可導(dǎo)致并發(fā)癥和合并癥加重，應(yīng)全部評(píng)估［4］。GOLD 2023 對(duì)AECOPD 的定義再次修訂：COPD 加重是在14 d內(nèi)、以呼吸困難和（或）咳嗽和咳痰增加為特征，可伴有呼吸急促和（或）心動(dòng)過(guò)速，與感染、污染或其他氣道損傷因素引起的局部和全身炎癥增加有關(guān)［5］。這次修訂強(qiáng)調(diào)急性的時(shí)間概念，并涵蓋COPD 加重未被識(shí)別和未被治療的狀況，更接近客觀和全面。此外臨床COPD 加重時(shí)也要與具有AECOPD 類似癥狀的肺炎、急性冠脈綜合征、肺血栓栓塞癥等疾病相鑒別。這些足以說(shuō)明AECOPD存在疾病過(guò)程的異質(zhì)性和多變性。

AECOPD 的嚴(yán)重程度的評(píng)估，通常分為輕度、中度和重度。輕度AECOPD 僅使用短效支氣管擴(kuò)張劑（SABD）治療；中度AECOPD 應(yīng)使用SABD加抗生素和（或）口服皮質(zhì)類固醇治療；重度AECOPD 需要住院治療或到急診、重癥監(jiān)護(hù)病房治療。而重癥急性加重可能并發(fā)了呼吸衰竭，基于患者的體征和血?dú)夥治鲈俜譃?級(jí)。Ⅰ級(jí)無(wú)呼吸衰竭，Ⅱ級(jí)急性呼吸衰竭但不危及生命，Ⅲ級(jí)急性呼吸衰竭并危及生命。當(dāng)AECOPD 伴有呼吸衰竭并導(dǎo)致住院時(shí)，觸發(fā)病理生理的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，肺功能加速喪失，成為引發(fā)死亡率增加的危害性事件［4］。GOLD 2023 提出了一系列評(píng)估指標(biāo)及流程，包含了4 步：（1）診斷及鑒別診斷；（2）癥狀、體征評(píng)估；（3）輔助檢查；（4）病因判斷［5］。該流程明顯減少了非疾病因素對(duì)病情評(píng)估的影響，提示未來(lái)有可能通過(guò)這種評(píng)估，形成相應(yīng)的評(píng)分，從而量化評(píng)估AECOPD的嚴(yán)重程度。

2 AECOPD加速臨床惡化的危害事件

2.1 AECOPD 致氣道菌群生態(tài)失調(diào) 有研究證實(shí)肺部存在不同的微生物群落，分布在上、下氣道及肺實(shí)質(zhì)中。一項(xiàng)多中心、前瞻性隊(duì)列研究，觀察健康不吸煙者與健康吸煙者上、下氣道微生物群落，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺部菌群與口腔菌群種類相似，菌群數(shù)量從上氣道到下氣道逐漸減少［6］。COPD患者的氣道通常有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌的定植。重度COPD 患者通常還會(huì)有銅綠假單胞菌的定植［7］。而絕大多數(shù)AECOPD 患者的氣道菌群組成變化并不明顯［8］。這并不是因?yàn)槟承┚旱南Щ蛐碌木甑某霈F(xiàn)，而是因?yàn)榉尾烤荷鷳B(tài)的失調(diào)，也可能是由于微小變化的菌群累積效應(yīng)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增加，同時(shí)失去菌群所具有的潛在保護(hù)功能［8-9］。COPD 患者急性加重的頻率可能會(huì)導(dǎo)致肺部微生物組的不穩(wěn)定，頻繁急性加重者與非頻繁加重者相比，肺部生態(tài)失調(diào)更嚴(yán)重。采用Markov Chain 模型分析急性加重表型亞組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)菌感染和嗜酸性粒細(xì)胞增高的急性加重者易反復(fù)急性加重，而病毒感染不易出現(xiàn)。同樣在穩(wěn)定期COPD 和AECOPD 時(shí)，頻繁急性加重會(huì)導(dǎo)致2種狀態(tài)下細(xì)菌豐度的改變，其中莫拉菌屬的相對(duì)豐度與急性發(fā)作頻率呈正相關(guān)，而乳桿菌屬的相對(duì)豐度與急性發(fā)作頻率呈負(fù)相關(guān)［9］。

2.2 AECOPD 致肺功能陡峭下降 COPD 是最常見的慢性氣道疾病，特征性病理改變存在于氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管。病理生理改變包括氣流受限、氣體陷閉和氣體交換異常。肺功能檢查是目前作為客觀指標(biāo)檢測(cè)氣流受限的重要手段，是COPD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，也是COPD 的嚴(yán)重程度、疾病進(jìn)展檢測(cè)、預(yù)后及治療反應(yīng)評(píng)估的最常用指標(biāo)［4］。自20 世紀(jì)70年代以來(lái)，有很多篇文獻(xiàn)報(bào)道了肺功能對(duì)人體的影響。其中，F(xiàn)letcher等［10］開展了一項(xiàng)前瞻性流行病學(xué)研究，研究對(duì)象是倫敦的工人，旨在探究COPD發(fā)展的早期階段。該研究發(fā)現(xiàn)，肺功能下降并非緩慢漸進(jìn)的過(guò)程，而是穩(wěn)定期緩慢下降與急性加重期斷崖式下降的疊加效應(yīng)，這是一種累積的過(guò)程。正常成年人的肺功能峰值一般在25 歲左右，此后逐年下降，如果罹患上了慢性氣道疾病，如COPD、支氣管擴(kuò)張、支氣管哮喘等，肺功能下降的速度會(huì)更快。其中，AECOPD是肺功能下降的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11］，而且急性加重發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度越高，肺功能下降的速度就越快［10］。后續(xù)的一項(xiàng)COPD的隊(duì)列研究也證實(shí)這一觀點(diǎn)，結(jié)果顯示COPD 患者急性加重頻繁的患者，1 s 用力呼氣量（FEV1）下降幅度更高［12］。特別是UPLIFT研究表明，急性加重越頻繁，肺功能下降越快［13］。即使是戒煙的患者，急性加重發(fā)生的次數(shù)也和肺功能下降的嚴(yán)重程度有著密切的關(guān)系［14］。

AECOPD 的發(fā)生原因主要包括氣道炎癥和全身感染、吸煙、空氣污染、氣候變化等理化因素，以及在穩(wěn)定期治療不規(guī)范或中斷等因素［4］。急性加重會(huì)導(dǎo)致肺功能逐漸下降、住院率上升，全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)也越高［15-16］。

3 AECOPD致COPD臨床過(guò)程急性惡化

3.1 臨床過(guò)程的級(jí)聯(lián)反應(yīng) AECOPD 是COPD 病程中的重要組成部分，常由多種因素共同作用而引發(fā)。一旦發(fā)生急性加重，就會(huì)出現(xiàn)一系列病理生理級(jí)聯(lián)反應(yīng)：（1）臨床癥狀明顯加重，如呼吸困難加劇、咳嗽加劇、痰量增加、痰色及黏稠度改變、心悸、失眠、嗜睡、意識(shí)不清等；（2）肺功能急劇下降；（3）運(yùn)動(dòng)耐力下降；（4）住院率升高；（5）生活質(zhì)量下降；（6）預(yù)后差、死亡率增加［12，17-19］。其可能的關(guān)聯(lián)機(jī)制包括氣道炎癥、全身炎癥［20］、衰老和氧化應(yīng)激等危險(xiǎn)因素，這些因素及全身炎癥也易觸發(fā)心血管事件，心血管事件會(huì)加劇COPD 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，這種交互作用疊加了AECOPD 的級(jí)聯(lián)反應(yīng)［21-22］。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV1 下降是心血管事件和全因死亡率的預(yù)后指標(biāo)，F(xiàn)EV1 每減少10%，心血管死亡率會(huì)增加28%和全因死亡率會(huì)增加14%［23］。有研究對(duì)來(lái)自于英國(guó)和威爾斯心肌缺血國(guó)家審計(jì)項(xiàng)目（MINAP）與全科醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)庫(kù)的25 857 例COPD 患者進(jìn)行了為期2 年的分析，AECOPD 與急性加重后5 d 的心肌梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)［24］。瑞典全國(guó)SWEDEHEART 登記研究注冊(cè)81 191 例心肌梗死患者，其中4 867 例（6%）出院時(shí)診斷COPD，這些COPD患者的1年死亡率顯著升高［25］。

3.2 頻繁的急性加重 近幾年TORCH［26］、UPLIFT［27］和ECLIPSE［28］等大型隊(duì)列研究表明COPD 惡化頻率是隨著疾病嚴(yán)重程度的增加而增加，是未來(lái)病情惡化的最強(qiáng)誘發(fā)因素之一。ECLIPSE 研究發(fā)現(xiàn)，急性加重頻次增加常發(fā)生在中度（FEV1 占預(yù)計(jì)值百分比≥50%但＜80%）和重度（FEV1 占預(yù)計(jì)值百分比≥30% 但＜50%）COPD 患者［28］，其歸因于治療不充分或停藥，下氣道定植細(xì)菌載量大，活動(dòng)耐力低下，或暴露于環(huán)境因素致病毒或細(xì)菌感染等［4，29］。

頻繁的急性加重定義為COPD 急性加重2 次/年，在沒有治療的情況下2次急性加重的間隔時(shí)間至少6周，在有治療情況下至少間隔4周［30］。急性加重頻發(fā)對(duì)氣道炎癥和全身炎癥極度易感，而對(duì)治療反應(yīng)卻不敏感［20，31］。研究顯示穩(wěn)定期COPD患者氣道炎癥越高，全身炎癥水平升高越快，未來(lái)急性加重再入院風(fēng)險(xiǎn)越高［32］，這些患者的健康狀況、發(fā)病率和死亡率都比那些不頻繁加重的患者更差［33］。

3.3 病情難以控制 UPLIFT研究是利用大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)5 992例COPD患者［27］進(jìn)行了為期4年的觀察，并記錄患者在接受研究藥物全過(guò)程，評(píng)估病情惡化與非呼吸道疾病不良事件發(fā)生率之間的關(guān)系；有研究對(duì)出現(xiàn)病情惡化的3 960例患者進(jìn)行分析，記錄在第1次惡化前后非藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件（non-drug related serious adverse events，NRSAEs）的發(fā)生率，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性發(fā)作前后30 d 的發(fā)生率比較差異有顯著相關(guān)性，在180 d的發(fā)生率變化也是有明顯的相關(guān)性［34］。研究中常見NRSAEs是心血管事件、其他呼吸系統(tǒng)疾病和胃腸道疾病，其中心血管事件首發(fā)頻次最多見?？梢夾ECOPD 不僅僅是以呼吸道癥狀惡化為特征的急性事件，也可能呈現(xiàn)出一種以全身性疾病共病的頻繁急性加重，導(dǎo)致難以控制的臨床過(guò)程。

此外，由于急性加重后的呼吸系統(tǒng)癥狀惡化和全身性事件疊加，嚴(yán)重地影響患者的生活質(zhì)量和情感，特別是負(fù)面情感，如焦慮、抑郁、易怒/壞脾氣等，導(dǎo)致急性加重難以控制［35］。一項(xiàng)多中心、橫斷面研究對(duì)125 例中度至重度COPD 患者，前一年有2 次或2 次以上的病情加重的患者進(jìn)行了1 h 的面對(duì)面訪談。結(jié)果1.6%的患者理解“急性加重”一詞，32.8%的患者沒有可描述的急性加重的癥狀跡象，12.0%患者有對(duì)死亡的恐懼，9.6%有窒息感。結(jié)果顯示頻繁急性加重的患者對(duì)急性加重一詞的理解較差。病情惡化似乎對(duì)患者的心理健康有重大影響，醫(yī)生低估了這種現(xiàn)象。這些影響也對(duì)他們的個(gè)人和家庭關(guān)系產(chǎn)生不利影響，從而導(dǎo)致社會(huì)活動(dòng)減少和孤僻［36］。

3.4 死亡風(fēng)險(xiǎn) AECOPD 的嚴(yán)重程度受基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重程度、合并癥等眾多因素影響，分輕、中、重度，其中重度嚴(yán)重危及生命。再基于患者的體征和血?dú)夥治鰧⒆≡夯颊叩膰?yán)重程度分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)［4］，其中Ⅲ級(jí)嚴(yán)重危及生命，可見需要住院的AECOPD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

SUPPORT 研究包括因AECOPD 和PaCO2≥50 mmHg 而入院的1 016 例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)60 d、180 d、1 年和2 年死亡率分別為20%、33%、43%和49%。在6個(gè)月時(shí)，只有26%的存活并有較好的生活質(zhì)量，說(shuō)明需要住院的AECOPD 與死亡率顯著相關(guān)［37］。另一項(xiàng)研究對(duì)205 例連續(xù)住院的AECOPD 患者進(jìn)行前瞻性評(píng)估并隨訪了3 年。其中有17 例患者（8.3%）在醫(yī)院死亡，6 個(gè)月內(nèi)死亡率為24%，1、2和3年死亡率分別為33%、39%和49%［38］。

隨訪AECOPD 后1 年死亡率與呼吸衰竭的關(guān)系研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在171例患者的隊(duì)列中，住院期間的死亡率為8%，隨訪1 年后上升至23%。其中因呼吸衰竭而住院患者，其死亡率6%，但入住重癥監(jiān)護(hù)病房的患者1 年死亡率就明顯增高，達(dá)35%［16］。

上述3項(xiàng)研究證實(shí)伴有酸中毒的高碳酸血癥急性加重而入院的COPD 患者的住院死亡率約為10%以上［16，37-38］。一項(xiàng)橫斷面、多中心研究，分析了整個(gè)歐洲因急性加重入院的COPD 患者的結(jié)局。最終，13 個(gè)歐洲國(guó)家的16 000 例患者和400個(gè)中心參與了該項(xiàng)目。首次入院后90 d 內(nèi)出院的COPD 患者的死亡率為6.1%（男性為5.8%，女性為6.8%）。此外，全因死亡率（包括住院期和90 d隨訪期）為11.1%［39］。王雨婷等［40］采用隊(duì)列研究對(duì)住院治療的518例COPD 患者進(jìn)行隨訪，隨訪終點(diǎn)為5年年限結(jié)束或死亡，并且記錄隨訪期間患者每年急性加重住院的次數(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)急性加重住院的COPD 患者5 年死亡率為35.26%，預(yù)后差。高齡、呼吸衰竭、心臟合并癥是影響急性加重住院的COPD 患者5年生存率的危險(xiǎn)因素。頻繁急性加重的患者較非頻繁急性加重的患者下一年的死亡率、發(fā)生急性加重的概率更高。

4 小結(jié)與展望

AECOPD 加速臨床惡化的關(guān)鍵點(diǎn)是氣道菌群生態(tài)失調(diào)、肺功能陡峭下降、臨床過(guò)程出現(xiàn)級(jí)聯(lián)變化。通過(guò)這些數(shù)據(jù)采集設(shè)計(jì)和整合一種多模式預(yù)防方法，從而避免由輕度演變?yōu)闈撛谥滤佬缘募毙约又?，這是至關(guān)重要的。

GOLD 2023 有大幅度修訂，特別在COPD 的定義中更加重視COPD 的異質(zhì)性，彰顯COPD 的病因?qū)W、病理學(xué)、病理生理學(xué)及臨床表現(xiàn)存在顯著的多樣性及個(gè)體差異［5］，這為劃分COPD 表型奠定了科學(xué)依據(jù)。COPD包括多種表型和內(nèi)型。備受關(guān)注的是影響疾病進(jìn)程的頻繁急性加重表型，所以研究頻繁急性加重表型的生物標(biāo)記物、炎癥和免疫機(jī)制以及多靶點(diǎn)干預(yù)并進(jìn)行全程管理將是未來(lái)降低COPD死亡率的重要環(huán)節(jié)。