電針治療偏頭痛的作用機制研究進展

羅寶春，于學平，劉思凡，鄒偉?

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

偏頭痛是現(xiàn)代臨床中較多見的原發(fā)性頭痛，常表現(xiàn)為偏側(cè)、中重度、發(fā)作性、搏動樣頭痛，每次發(fā)病通常持續(xù)4～72 h，或合并自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，如惡心、嘔吐等癥狀，聲、光等外界刺激或活動后加重［1］。據(jù)2015年全球疾病負擔調(diào)查顯示［2］，全球偏頭痛患者發(fā)病率約為11.7%，我國偏頭痛的患病率約為9.3%，世界衛(wèi)生組織將其列為世界第六大致殘性疾?。?］?，F(xiàn)代醫(yī)學多選用相關(guān)止痛藥對癥治療偏頭痛，但藥物治療效果欠佳、不良反應(yīng)多、毒副作用大，限制了臨床應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)，電針治療偏頭痛療效顯著，操作安全，對人體無害，因此在臨床上被廣泛應(yīng)用。傳統(tǒng)針刺方法是在毫針刺入腧穴之后施以提插、捻轉(zhuǎn)等補瀉行針手法來達到治療疾病的目的。電針是在傳統(tǒng)針刺方法的基礎(chǔ)上，連接脈沖微電流給予穴位刺激的一種針電結(jié)合的治療方法。電針很好地融合了傳統(tǒng)中醫(yī)針灸理論和現(xiàn)代科學技術(shù)，較之于傳統(tǒng)針刺，電針的使用不僅代替了一部分行針的工作量，又加強了針刺的療效，既擴大了針刺的治療范圍，又減輕了患者的疾痛，在對偏頭痛的治療上同樣發(fā)揮著積極作用。本文旨在對電針對偏頭痛的作用機制進行總結(jié)。

1 中醫(yī)學對偏頭痛的認識

中醫(yī)學將偏頭痛歸屬于“首風”“腦風”“偏頭風”等范疇?！夺t(yī)方考》載：“頭痛常發(fā)者，名曰頭風。偏于一邊而痛者，名曰偏頭風”?！夺樉募滓医?jīng)》載：“首風之狀，頭痛，面多汗惡風，當先風一日，則病甚，頭痛不可以出內(nèi)，至其風日，則病少愈”?！蹲C治準繩·頭痛》載：“深而遠者為頭風，其痛作止不常，愈后遇觸復發(fā)也”。偏頭痛的發(fā)生與外感邪氣、臟腑功能失調(diào)、七情內(nèi)傷、飲食勞逸以及外傷等有關(guān)，病位在頭，與足厥陰肝經(jīng)、足少陽膽經(jīng)密切相關(guān)，病機亦虛亦實或虛實夾雜，不同醫(yī)家有不同的見地，但大抵可概括為“不通則痛”和“不榮則痛”?！兜は姆āゎ^痛》載：“頭痛多主于痰，痛甚者火多”?！峨s病源流犀燭·頭痛源流》載：“頭痛，經(jīng)氣逆上，干遏清道，不得運行病也”。總之，無論病內(nèi)因、外因，還是不內(nèi)外因，最終導致頭部經(jīng)絡(luò)的不通與失榮，進而發(fā)病。

2 現(xiàn)代醫(yī)學對偏頭痛的認識

現(xiàn)代醫(yī)學對偏頭痛的發(fā)病機制認識尚不明確，主要有血管學說、神經(jīng)元學說（皮質(zhì)擴散抑制學說、三叉神經(jīng)血管學說）、炎癥介質(zhì)學說、中樞神經(jīng)系統(tǒng)學說以及基因遺傳學說等［4］。其中三叉神經(jīng)血管學說因其較綜合全面地闡述了偏頭痛的發(fā)病機制，在眾多學說中占主導地位。莫斯科維茨于1984年在動物實驗的基礎(chǔ)上提出了偏頭痛的三叉神經(jīng)血管反射學說，認為偏頭痛是三叉神經(jīng)傳入纖維末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)經(jīng)傳出神經(jīng)作用于顱內(nèi)外血管引起血管擴張和頭痛［5］。以此為基礎(chǔ)進行了不斷探索和研究，三叉神經(jīng)血管學說逐漸被完善，傷害性刺激可激活三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，三叉神經(jīng)釋放相關(guān)活性物質(zhì)，包括降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、P物質(zhì)（SP）、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活多肽（PACAP）、神經(jīng)激肽A（NKA）及其他神經(jīng)肽，這些活性物質(zhì)作用于顱腦血管，使血管擴張，引起搏動性頭痛，并且可以使血管通透性增加，血漿蛋白滲出，肥大細胞顆粒脫落，導致硬腦膜及相關(guān)三叉神經(jīng)分布區(qū)域組織產(chǎn)生無菌性炎癥，引起偏頭痛。外周傳入的痛覺信號可經(jīng)三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)向上傳遞至腦干、下丘腦和大腦皮層，使相關(guān)區(qū)域激活和敏化，形成不良循環(huán)。三叉神經(jīng)血管學說的提出，對電針理論指導下偏頭痛治療作用機制的闡述有重要的指導意義。

此外，偏頭痛的發(fā)生和發(fā)展還與5-羥色胺（5-HT）、一氧化氮（NO）及白細胞介素-6（IL-6）等物質(zhì)有關(guān)。

3 電針治療偏頭痛的作用機制

3.1 對神經(jīng)膠質(zhì)細胞的影響

脊髓在針刺發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用中發(fā)揮著調(diào)節(jié)作用，而脊髓中的膠質(zhì)細胞則在這一作用中扮演重要角色［6］。神經(jīng)膠質(zhì)細胞在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)廣泛存在，脊髓中的神經(jīng)膠質(zhì)細胞主要由大膠質(zhì)細胞（星膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的合稱）和小膠質(zhì)細胞組成。多項科學研究證實，星膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞介導的神經(jīng)炎性反應(yīng)是偏頭痛產(chǎn)生的重要因素［7-10］。當在病理狀態(tài)時，星形膠質(zhì)細胞-小膠質(zhì)細胞串擾能夠?qū)χ袠猩窠?jīng)的炎癥介質(zhì)含量產(chǎn)生影響，神經(jīng)膠質(zhì)細胞包繞神經(jīng)元，釋放炎性介質(zhì)，導致神經(jīng)的疼痛敏感性升高，也參與了偏頭痛的慢性化［11］。電針的即時鎮(zhèn)痛作用與長期鎮(zhèn)痛作用與脊髓小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的失活有關(guān)［12］，電針通過抑制小膠質(zhì)細胞激活疼痛過程中p38絲裂原活化蛋白激酶和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶的信號通路，抑制小膠質(zhì)細胞的活化，從而降低神經(jīng)元對疼痛的敏感性［13-14］。此外，相關(guān)研究證實小膠質(zhì)細胞受體在偏頭痛的發(fā)病中也參與發(fā)揮調(diào)控作用［15］。電針可以調(diào)控偏頭痛三叉神經(jīng)脊核和丘腦中三叉神經(jīng)血管神經(jīng)元敏化，對于減緩偏頭痛的進程，減少異常疼痛的發(fā)生起到積極的作用［16］。

3.2 對腦功能區(qū)的影響

功能磁共振成像（fMRI）技術(shù)作為一項新型技術(shù)被應(yīng)用于疼痛和認知等相關(guān)領(lǐng)域的研究，近年來也成為詮釋用針刺方法來治療疾病療效機制的重要手段。大量研究已經(jīng)證實，fMRI對于偏頭痛腦功能區(qū)發(fā)病機制研究的可行性，且明確了偏頭痛的發(fā)生發(fā)展與其相應(yīng)腦功能區(qū)有關(guān)，這些腦功能區(qū)大多存在于痛覺的傳遞通路附近或者軀體感覺皮層，參與負責疼痛等信號的調(diào)控以及痛覺的傳導機制。另外，研究發(fā)現(xiàn)腦功能網(wǎng)絡(luò)連接在偏頭痛的患者中出現(xiàn)特異性改變，而針刺具有修復作用［17］。羅詩蕾等［18］等采用任務(wù)態(tài)功能磁共振的方法，研究電針率谷穴在疼痛性相關(guān)腦功能網(wǎng)絡(luò)層面的特異性中樞應(yīng)答機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者前扣帶回與包括執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)等多個疼痛性相關(guān)腦功能區(qū)的連接強度降低，通過電針率谷穴，患者執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)等疼痛相關(guān)性腦網(wǎng)絡(luò)區(qū)域出現(xiàn)正向激活反應(yīng)，電針可使前扣帶回與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的連接強度得到增加，可見對前扣帶回與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的連接異常調(diào)控是電針率谷穴可能的中樞鎮(zhèn)痛作用機制之一。陳旭輝等［19］等采用電針的方法研究偏頭痛患者腦功能區(qū)成像，發(fā)現(xiàn)電針少陽經(jīng)特定穴（包括手少陽三焦經(jīng)的絡(luò)穴外關(guān)，足少陽膽經(jīng)的合穴陽陵泉、原穴丘墟）的治療對偏頭痛患者相關(guān)腦功能區(qū)，特別是扣帶回、前額葉等區(qū)域有特定的、雙向雙側(cè)的動態(tài)調(diào)節(jié)作用，對比非經(jīng)非穴，可進行動態(tài)地調(diào)整和修飾腦功能連接網(wǎng)絡(luò)。

3.3 對血管活性物質(zhì)的影響

3.3.1 CGRP和SP

痛性物質(zhì)的產(chǎn)生與釋放是引起疼痛的重要因素，大量的實驗證實痛性神經(jīng)相關(guān)肽與偏頭痛的發(fā)作聯(lián)系緊密［20］。人體在接收到外界刺激時，引起CGRP和SP及其他相關(guān)神經(jīng)肽的異常釋放，其中尤其以CGRP對偏頭痛的影響最為密切，其次是SP。三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)在損傷性刺激下被激活，腦膜中由三叉神經(jīng)支配的血管周圍傳入神經(jīng)末梢釋放CGRP，當CGRP作用于相應(yīng)受體會引起血管擴張，通透性增加，血漿蛋白滲出，肥大細胞顆粒脫落，活化三叉神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)細胞，被激活的三叉神經(jīng)節(jié)膠質(zhì)細胞使三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元敏化，又促進了CGRP的釋放，形成三叉神經(jīng)節(jié)中神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細胞的炎癥環(huán)路，無菌炎癥及環(huán)路中所產(chǎn)生的信號影響著三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，產(chǎn)生偏頭痛［21］。

SP主要分布于灰質(zhì)區(qū)腦導水管周圍，屬于速激肽家族中一種11肽，是第一級傷害性神經(jīng)遞質(zhì)，通過與相應(yīng)受體結(jié)合參與疼痛的產(chǎn)生和痛感的傳遞，另外P物質(zhì)可使血管擴張，血管通透性增加，并參與激發(fā)炎癥反應(yīng)，是影響偏頭痛形成的主要物質(zhì)之一［22］。

劉秋佳等［23］通過電針作用于偏頭痛實驗動物的雙側(cè)陽陵泉、外關(guān)和風池穴，發(fā)現(xiàn)其CGRP、SP水平顯著降低。唐美霞等［20］研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛大鼠血清CGRP濃度升高，SP陽性表達增多，經(jīng)電針治療后CGRP和SP水平均降低，說明電針可通過下調(diào)痛性神經(jīng)相關(guān)肽CGRP和SP，發(fā)揮對急性發(fā)作期偏頭痛的防治作用?？梢?，電針通過抑制CGRP、SP的釋放，調(diào)控三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，其作用機制與三叉神經(jīng)通路CGRP、SP介導的化學物質(zhì)變化，抑制神經(jīng)性炎癥相關(guān)。

3.3.2 5-HT系統(tǒng)

5-HT作為神經(jīng)遞質(zhì)和體液介質(zhì)，廣泛存在于中樞和外周系統(tǒng)中，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)5-HT與偏頭痛的發(fā)作有緊密的聯(lián)系［24］。5-HT在先兆性偏頭痛發(fā)作期間血漿中的含量升高，血管發(fā)生收縮，當升高的5-HT被分解，其含量的降低對血管的影響轉(zhuǎn)變?yōu)檫^度的擴張，引發(fā)搏動性的頭痛［25-26］。研究發(fā)現(xiàn)，長時間低水平下的5-HT會興奮三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，且反復不愈的偏頭痛與大腦中長期低水平的5-HT有關(guān)［27］。此外，5-HT受體也參與了偏頭痛的發(fā)?。?8］。

王乾娜等［22］通過實驗發(fā)現(xiàn)，電針可減輕硝酸甘油誘導的偏頭痛大鼠的疼痛強度，顯著升高5-HT在大鼠血清中的含量，且電針少陽經(jīng)穴治療效果明顯優(yōu)于非經(jīng)非穴治療。在5-HT受體方面，電針能夠增加5-HT受體水平對偏頭痛產(chǎn)生抗性作用，且電針能夠?qū)?-HT受體的激活產(chǎn)生抑制作用來改善偏頭痛大鼠的中樞敏化和皮膚異常疼痛。由此表明，5-HT系統(tǒng)是影響偏頭痛發(fā)病的重要因素，電針可以通過對5-HT系統(tǒng)的調(diào)節(jié)對偏頭痛的治療起到干預作用。

3.3.3 NO和IL-6

正常情況下，NO作為一種小分子物質(zhì)，是啟發(fā)和加重偏頭痛的重要因素。NO存在于機體的各個組織器官中，對機體組織有著重要的保護作用。分布于腦循環(huán)中的NO，能夠擴張腦血管，改善腦組織血運，維持腦組織血流量，調(diào)控腦血管自發(fā)性舒縮。如果NO含量超過一定水平，一方面這種不正常的動態(tài)變化會導致腦內(nèi)外血管調(diào)節(jié)功能障礙，引發(fā)組織水腫和血管異常的痙攣，加重組織缺血狀況，引起偏頭痛的發(fā)生。另一方面過量的NO對神經(jīng)產(chǎn)生毒性作用，NO在不同的兩個神經(jīng)元之間傳遞信號，可調(diào)控三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，通過激發(fā)和活化三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的Akt/GSK-3β/NFκB信號通路來影響偏頭痛相關(guān)痛性肽CGRP的水平，增加CGRP的釋放，增強對應(yīng)中樞敏感性，導致神經(jīng)的無菌性炎癥［29］。

具有廣泛生物學活性的細胞因子IL-6，既是主要的炎癥介質(zhì)又是潛在的疼痛介質(zhì)。其來源廣泛，主要為內(nèi)皮細胞以及單核巨噬細胞，在神經(jīng)系統(tǒng)中大多由神經(jīng)元、小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞承擔產(chǎn)生。作為主要的炎癥介質(zhì)，IL-6的含量水平與患者炎癥性狀態(tài)的程度呈正向趨勢［4］。作為潛在的疼痛介質(zhì)，在頭痛患者發(fā)作期血漿IL-6的水平較非頭痛患者有增高的趨勢，IL-6可增強腦膜傳入系統(tǒng)的興奮性，促進疼痛信號傳導［30］。這些研究進一步證實細胞因子IL-6可能和偏頭痛神經(jīng)源性炎癥的發(fā)病機制相關(guān)。另外，IL-6還可以過度誘導血小板的活化，引發(fā)血流動力學的改變，影響血管的變化，參與以疼痛為主要臨床表現(xiàn)的疾病，影響疾病的嚴重程度。

研究提示，電針能有效改善硝酸甘油誘導的偏頭痛大鼠的癥狀，可以作用于NO等物質(zhì)，抑制其發(fā)揮生物性作用，抑制三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)的激活，阻礙神經(jīng)無菌性炎癥反應(yīng)的發(fā)展，使得痛閾值得到提高，達到改善偏頭痛癥狀的目的［23］。張亞蘭等［30］通過電針刺激外關(guān)、陽陵泉，觀察偏頭痛大鼠IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及CGRP的水平，發(fā)現(xiàn)電刺激外關(guān)、陽陵泉可降低偏頭痛模型大鼠腦干IL-6、TNF-α及三叉神經(jīng)脊束核CGRP mRNA表達，間接證明了IL-6參與電針治療偏頭痛作用機制的過程，但未明確三者之間是否存在某種關(guān)聯(lián)。

3.4 對內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)的影響

研究發(fā)現(xiàn)，電針可以激活疼痛對象中內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)，其中β-內(nèi)啡肽和腦啡肽在腦內(nèi)具有較強的鎮(zhèn)痛作用，它們通過興奮神經(jīng)元、釋放神經(jīng)遞質(zhì)、參與下行抑制系統(tǒng)，起到抑制痛覺傳遞的作用［31］。早在1992年韓濟生教授通過做大量的動物實驗發(fā)現(xiàn)，高頻和低頻的電針，誘導的阿片物質(zhì)具有差異性，且對機體不同性質(zhì)的疼痛作用效果不同，慢性的疼痛疾病采用低頻電針，而急性疼痛的即時治療［32］，高頻電針效果更好。根據(jù)這一特征性研究，針對偏頭痛慢性頭痛即時發(fā)作的疾病特點，變頻電針則更優(yōu)于單一頻率對偏頭痛的治療效果［33］。

電針通過對涉及疼痛形成和發(fā)展過程中的多個環(huán)節(jié)實施調(diào)控，包括上層中樞、神經(jīng)信號的傳遞以及體液層面，形成電針刺激下機體啟動的多層面、多環(huán)節(jié)復雜機制之間的關(guān)聯(lián)與影響。在各個層面的抑制與激活，正向與負向的動態(tài)調(diào)節(jié)，包括機體的內(nèi)源性修復，炎性介質(zhì)、膠質(zhì)細胞、離子信號通路及痛性相關(guān)腦區(qū)的生物性激活等，發(fā)揮鎮(zhèn)痛的效果，特別是對于神經(jīng)病理性疼痛的治療療效顯著。另外，電針對多巴胺、γ氨基丁酸以及乙酰膽堿產(chǎn)生影響，也是電針發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的重要機制［6］。

4 總結(jié)與展望

隨著醫(yī)學研究的不斷探索，發(fā)現(xiàn)電針治療疼痛相關(guān)疾病具有顯著療效，特別是在電針治療偏頭痛方面取得了不錯的成績。通過調(diào)節(jié)電針治療儀的時間、產(chǎn)生不同波型、不同頻率的脈沖微電流，達到較好的治療效果，更好地做到了“因人制宜”。電針能夠影響神經(jīng)元和腦功能區(qū)，調(diào)控血管活性物質(zhì)，改變神經(jīng)痛閾值，改善血管狀態(tài)，維持血液循環(huán)，抑制炎性介質(zhì)，調(diào)節(jié)三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)，達到治療偏頭痛的目的。電針的應(yīng)用，豐富了中醫(yī)治療偏頭痛的方法手段，但電針治療偏頭痛的作用機制尚不完善，有待于進一步研究。①偏頭痛發(fā)病機制尚不明確，研究電針作用機制的方向不確切。應(yīng)不斷深入探索偏頭痛發(fā)病機制，為研究電針作用機制提供新方向；同時整合偏頭痛各個學說機制之間的聯(lián)系，形成偏頭痛發(fā)病機制整體系統(tǒng)。②動物模型的制備，針刺選穴、電針強度、頻率、時間及操作手法的不規(guī)范、不統(tǒng)一，存在操作的主觀性。建議規(guī)范偏頭痛模型制備標準，在中醫(yī)理論以及現(xiàn)代醫(yī)學指南的指導下，統(tǒng)一造模、選穴、電針操作等整體過程。③觀察指標單一或過多，且存在模型與人體之間的差異，出現(xiàn)泛化現(xiàn)象。建議臨床研究中，規(guī)范制定統(tǒng)一的療效觀察標準，建立大鼠等模型與人體指標的差異性標準指南。綜上所述，應(yīng)深入探索電針治療偏頭痛的作用機制，為臨床運用電針治療偏頭痛提供更加確切的科學依據(jù)。