• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    4小時(shí)起效的抗抑郁“神藥”?

    2023-06-02 21:59:05牛荷
    中國(guó)新聞周刊 2023年19期
    關(guān)鍵詞:神藥開朗氯胺酮

    牛荷

    圖/視覺中國(guó)

    今年4月,西安楊森制藥有限公司(以下簡(jiǎn)稱西安楊森)生產(chǎn)的“鹽酸艾司氯胺酮鼻噴霧劑”(Spravato)獲中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局上市批準(zhǔn),商品名為速開朗。西安楊森是跨國(guó)藥企美國(guó)強(qiáng)生公司在華制藥子公司。此前,速開朗已在美國(guó)、所有歐盟國(guó)家、加拿大等多國(guó)獲批上市。

    西安楊森披露,這款藥與口服抗抑郁藥物聯(lián)合,可緩解伴有急性自殺意念或行為的成人抑郁癥患者癥狀?,F(xiàn)有抗抑郁藥物通常要4~6周才能發(fā)揮療效,而采用鼻腔噴霧給藥的速開朗可快速起效,對(duì)抑郁癥狀的改善在首次給藥后4小時(shí)即可觀察到。

    耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院精神病學(xué)教授、耶魯大學(xué)抑郁癥研究項(xiàng)目主任杰拉德·薩納科接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)表示,速開朗這款藥最重要的特點(diǎn)在于,對(duì)那些使用標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥物無用的患者有效,給這些患者帶來了希望。通常認(rèn)為,標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁藥物主要指單胺氧化酶抑制劑。

    在薩納科看來,如果這款藥確實(shí)有助于患者避免住院或避免失業(yè),有助于縮短住院時(shí)間、完成學(xué)業(yè)或防止自殘,“更快開始有意義的改善抑郁狀態(tài)”,那么,這一點(diǎn)便顯得尤為重要。然而,未來仍需更多數(shù)據(jù)證明速開朗確實(shí)提供了這些好處。

    藥效充滿爭(zhēng)議

    至今,抑郁癥仍被認(rèn)為是一種“黑匣子”疾病,因?yàn)槿藗儗?duì)其病因知之甚少。

    圍繞抑郁癥,一種比較流行的假說便是“血清素假說”。該假說認(rèn)為抑郁癥患者的神經(jīng)遞質(zhì)血清素水平較低,提高血清素水平,抑郁癥患者便能產(chǎn)生類似欣快的感覺。依據(jù)這一機(jī)制,1987年,美國(guó)禮來公司的抗抑郁藥物“百憂解”上市。之后,各大制藥公司研發(fā)出同類型藥物,即SSRIs類藥物。

    不過,人們發(fā)現(xiàn)血清素假說并不能完全解釋抑郁癥。美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院官方2022年發(fā)布的一篇文章指出,SSRIs藥物不僅對(duì)超過三分之一的抑郁癥患者的幫助有限,而且越來越多研究表明,這些藥物所針對(duì)的神經(jīng)遞質(zhì)(如血清素)占人腦神經(jīng)遞質(zhì)的比例不到20%,另外80%為γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)?!把芯咳藛T認(rèn)為,這兩種遞質(zhì)可能負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)包括情緒在內(nèi)的大部分大腦活動(dòng)。”文章寫道。

    “速開朗是在中國(guó)獲批的首個(gè)具有全新作用機(jī)制和給藥方式的抗抑郁藥物?!蔽靼矖钌倬W(wǎng)稱。速開朗有效成分是艾氯胺酮,可從氯胺酮中得到。在美國(guó),幾十年來氯胺酮僅被批準(zhǔn)為麻醉劑,但它也被非法用作派對(duì)藥物“K粉”。過去幾年,越來越多研究發(fā)現(xiàn)氯胺酮適用于難治性抑郁癥,這也促進(jìn)了速開朗的獲批。

    速開朗作用機(jī)制有何不同?SSRIs是通過增加體內(nèi)的血清素和多巴胺等化學(xué)物質(zhì)的水平進(jìn)行治療,而艾氯胺酮通過增加谷氨酸水平起作用?!耙敶髮W(xué)研究實(shí)驗(yàn)室的研究表明,氯胺酮會(huì)引發(fā)谷氨酸的產(chǎn)生,在一系列復(fù)雜的連鎖反應(yīng)中促使大腦形成新的神經(jīng)連接。這使大腦更具適應(yīng)性,并使患者有機(jī)會(huì)產(chǎn)生更積極的思想和行為。”前述文章寫道。

    據(jù)西安楊森官網(wǎng)披露,在伴有急性自殺意念或行為的成人抑郁癥患者中,與安慰劑組相比,速開朗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療在首次用藥后24小時(shí),就觀察到具有臨床意義和顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的抑郁癥狀改善,首次給藥后4小時(shí)至25天內(nèi)持續(xù)改善抑郁癥狀。

    速開朗在國(guó)內(nèi)獲批上市,主要基于兩項(xiàng)關(guān)鍵的全球臨床Ⅲ期研究。兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)束時(shí),試驗(yàn)組分別有41%和43%的患者達(dá)到抑郁的臨床緩解,均高于安慰劑組。

    其中一項(xiàng)Ⅲ期雙盲多中心研究于2017年6月至2018年12月期間進(jìn)行,該試驗(yàn)招募了226名患有重度抑郁癥的成年人,其有主動(dòng)自殺傾向,需要到精神病院住院治療。患者以 1:1比例隨機(jī)分配至速開朗或安慰劑組,每周用藥兩次,持續(xù)4周。

    晴日心身醫(yī)生集團(tuán)創(chuàng)始人何日輝,曾是一名麻醉科醫(yī)生,他在抑郁癥多學(xué)科診療方面已積累了十多年臨床經(jīng)驗(yàn)。何日輝告訴《中國(guó)新聞周刊》,速開朗不是神藥,藥物本身有很大局限性,更不能靠它真正完全治愈抑郁癥。

    FDA在批準(zhǔn)抗抑郁藥物前,藥物需完成兩次成功的川期短期試驗(yàn)。速開朗的三項(xiàng)短期試驗(yàn)中,兩項(xiàng)結(jié)果均顯示,試驗(yàn)組并不比安慰劑好。

    事實(shí)上,圍繞這款藥,一直存在爭(zhēng)議。2019年2月20日,美國(guó)《波士頓環(huán)球報(bào)》旗下的醫(yī)療媒體STAT曾報(bào)道,強(qiáng)生公司向FDA提交的該藥物的五項(xiàng)Ⅲ期研究,包括三項(xiàng)短期研究、一項(xiàng)效果維持研究和一項(xiàng)長(zhǎng)期安全性研究。同年6月,《衛(wèi)報(bào)》報(bào)道,美國(guó)食品藥品管理局(FDA)在批準(zhǔn)抗抑郁藥物前,藥物需完成兩次成功的Ⅲ期短期試驗(yàn)。速開朗的三項(xiàng)短期試驗(yàn)中,兩項(xiàng)結(jié)果均顯示,試驗(yàn)組并不比安慰劑好。FDA只接受了第三項(xiàng)短期試驗(yàn)的結(jié)果,并增加了另一種不同類型的試驗(yàn)。

    據(jù)STAT前述報(bào)道,五項(xiàng)Ⅲ期研究中,有兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果積極。一項(xiàng)是針對(duì)65歲以下患有難治性抑郁癥成年人的隨機(jī)試驗(yàn)。接受藥物治療一個(gè)月后,大約70%患者的抑郁情緒緩解,安慰劑組這一比例略低,但超過50%;另一項(xiàng)是效果維持研究,即在短期研究中對(duì)速開朗有反應(yīng)的參與者,被隨機(jī)分配繼續(xù)服用或改用安慰劑。

    2019年,F(xiàn)DA以“14:2”的投票結(jié)果,快速批準(zhǔn)該藥物于當(dāng)年3月5日上市,用于患有難治性抑郁癥的成年人。強(qiáng)生發(fā)布的新聞稿中提到,“與那些維持安慰劑和口服抗抑郁藥治療方案的患者相比,服用速開朗將難治性抑郁癥患者復(fù)發(fā)的可能性降低了51%”。次年8月,該藥物適應(yīng)癥范圍被擴(kuò)展,用于對(duì)有自殘或自殺風(fēng)險(xiǎn)的重度抑郁癥患者,完整療程為每周兩次,持續(xù)4周,之后評(píng)估治療獲益以確定是否需要繼續(xù)治療。

    2019年12月,歐盟委員會(huì)授權(quán)速開朗與其他抑郁癥藥物聯(lián)合治療難治性重度抑郁癥成年患者。2021年2月8日,該藥物適應(yīng)癥范圍被擴(kuò)展,與口服抗抑郁藥聯(lián)合用于成人重度抑郁癥發(fā)作,用于快速減輕抑郁癥狀。

    2022年11月23日,強(qiáng)生旗下楊森制藥公司公布了一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù),將速開朗與英國(guó)藥企阿斯利康的緩釋喹硫平進(jìn)行對(duì)比,前者緩解效果優(yōu)于后者。喹硫平緩釋劑型2009年被FDA批準(zhǔn)用于聯(lián)合治療重度抑郁癥。

    即便獲批,關(guān)于速開朗的爭(zhēng)論并未消散。2019年5月17日,一名耶魯大學(xué)精神病學(xué)系助理教授和兩名哈佛醫(yī)學(xué)院專家在媒體平臺(tái)公開發(fā)表了一篇言辭激烈的評(píng)論文章?!鞍劝吠]有像人們吹捧的那樣代表心理健康治療領(lǐng)域的一場(chǎng)革命,而是根本算不上突破。”文章寫道。

    距離美國(guó)快速批準(zhǔn)速開朗上市已過去4年多時(shí)間。薩納科表示,在這期間他并未看到任何明確說明引入速開朗降低美國(guó)自殺率的數(shù)據(jù)。另外,在臨床試驗(yàn)研究上,目前還沒有足夠大的研究數(shù)據(jù)能確定速開朗對(duì)減少自殺有效。“希望在不久將來,能看到一些關(guān)于這個(gè)重要問題的研究。”他強(qiáng)調(diào)。

    速開朗的副作用和濫用值得警惕。FDA曾在2019年指出,速開朗可能會(huì)損害注意力、判斷力、思維、反應(yīng)速度和運(yùn)動(dòng)技能。臨床試驗(yàn)中,患者最常見副作用包括精神分裂、惡心、血壓升高等。患有高血壓或既往存在動(dòng)脈瘤性血管疾病的患者,用這款藥發(fā)生心腦血管不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)可能增加。此外,還可能對(duì)胎兒造成傷害。

    FDA在2022年2月發(fā)布的一份警告文件中提到,因?yàn)槎喾N用藥潛在風(fēng)險(xiǎn),速開朗在配藥和給藥方面受到嚴(yán)格控制。比如,患者必須在官方認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中使用該藥物,且醫(yī)療機(jī)構(gòu)給藥后,必須對(duì)患者進(jìn)行至少兩個(gè)小時(shí)的監(jiān)測(cè),直至患者安全離開。

    意大利藥品管理局(AIFA)前總干事、邁阿密大學(xué)臨床精神病學(xué)教授盧卡·帕尼在接受《中國(guó)新聞周刊》采訪時(shí)表示,在某些情況下,患者在使用速開朗后,還可能還會(huì)出現(xiàn)幻覺或其他感知變化?;颊咴诮邮苤委煯?dāng)天不應(yīng)駕駛汽車或操作重型機(jī)械,并應(yīng)與醫(yī)生討論其完整的病史,包括任何藥物的濫用史。

    “速開朗不可能像一般鼻噴霧劑那樣隨帶隨噴?,F(xiàn)在速開朗進(jìn)入國(guó)內(nèi),相信會(huì)同樣遵循嚴(yán)格的使用流程,國(guó)內(nèi)監(jiān)管一定會(huì)更嚴(yán)格。”何日輝說。

    何日輝表示,在國(guó)外,臨床麻醉中,氯胺酮用量一般是2~3毫克/千克;抗抑郁治療時(shí),該藥物用量一般僅為0.5毫克/千克。在美國(guó),有的抑郁癥病人每周到醫(yī)療機(jī)構(gòu)接受一次小劑量的氯胺酮注射,已成為一種持續(xù)抗抑郁的療法。

    FDA在2022年發(fā)布的警告文件中提到,近年來美國(guó)一些藥店將氯胺酮鼻噴霧劑與其他成分結(jié)合使用,出現(xiàn)了數(shù)量驚人的不良事件案例報(bào)告。報(bào)告中,這些患者使用復(fù)合氯胺酮鼻噴霧劑的頻率從每天3次至8次不等,每次噴灑的藥量未知。在大多數(shù)不良事件病例報(bào)告中,患者在家自行使用該產(chǎn)品,是否有專業(yè)人員進(jìn)行監(jiān)測(cè)并不知曉。

    患者可及性不高

    速開朗的價(jià)格并不便宜。2021年4月,加拿大衛(wèi)生藥物和技術(shù)署發(fā)布的《藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)報(bào)告》顯示,一劑艾氯胺酮鼻內(nèi)噴霧28毫克,售價(jià)273美元,約1900元人民幣,第一年平均年花費(fèi)18564美元~45591美元,第二年及其后,每年平均年花費(fèi)為14196美元~42588美元。

    據(jù)英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所2022年12月14日發(fā)布的“速開朗治療難治性抑郁癥技術(shù)鑒定指導(dǎo)意見”,一劑速開朗28毫克,分2次噴灑,每個(gè)鼻孔噴灑一次14毫克。28毫克劑量的價(jià)格為163英鎊,約1400元人民幣。

    上市之初,強(qiáng)生一度對(duì)速開朗寄予厚望,并將其視為后續(xù)營(yíng)收的增長(zhǎng)動(dòng)力。據(jù)美國(guó)消費(fèi)者新聞與商業(yè)頻道2019年4月報(bào)道,該公司當(dāng)時(shí)表示,多達(dá)800家醫(yī)療中心已獲準(zhǔn)使用速開朗,患者已經(jīng)在用藥。另?yè)?jù)彭博社2020年8月報(bào)道,強(qiáng)生美國(guó)神經(jīng)科學(xué)醫(yī)療事務(wù)部副總裁米歇爾·克萊默表示,自2019年3月批準(zhǔn)用于治療難治性抑郁癥以來,速開朗被大約6000人用于治療難治性抑郁癥。

    然而,速開朗的銷售額并未達(dá)到預(yù)期。薩納科談到,在美國(guó),速開朗治療會(huì)被許多障礙限制,一些限制會(huì)使得治療成本更加昂貴,這讓患者望而卻步。帕尼表示,速開朗的成本明顯高于大多數(shù)其他抗抑郁藥,當(dāng)有其他更便宜的治療方法可用時(shí),保險(xiǎn)公司為速開朗投保的意愿并不高。

    “這款藥非常昂貴,只有富有的病人才用得起?!泵绹?guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)精神病學(xué)副教授埃里克·特納告訴《中國(guó)新聞周刊》,許多人似乎認(rèn)為這是一種神奇的藥物。然而,根據(jù)它臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn),實(shí)際效果似乎與幾十年前就有的抗抑郁藥相當(dāng)。

    哈佛健康出版社2022年8月發(fā)表的一篇文中提到,美國(guó)獨(dú)立的氯胺酮診所隨處可見,預(yù)計(jì)目前有成百上千家這樣的診所。幾乎所有這些診所都是2019年速開朗被批準(zhǔn)用于難治性抑郁癥時(shí)建立。該文章介紹,因?yàn)楸kU(xiǎn)很少覆蓋這類治療,需要患者自費(fèi)。

    據(jù)世衛(wèi)組織2018年估計(jì),全球約2.8億人患有抑郁癥。女性抑郁癥的發(fā)病率比男性高約50%。世界范圍內(nèi),超過10%的孕婦和剛分娩的婦女經(jīng)歷過抑郁癥。

    2019年,北京大學(xué)第六醫(yī)院社會(huì)精神病學(xué)與行為醫(yī)學(xué)研究室主任黃悅勤在《柳葉刀·精神病學(xué)》發(fā)表的一項(xiàng)研究稱,中國(guó)的抑郁癥患者12個(gè)月的患病率為3.6%,而終身患病率則達(dá)到6.9%。

    “速開朗在中國(guó)獲批可能會(huì)填補(bǔ)中國(guó)抑郁癥治療中一個(gè)重要的未滿足需求,尤其是對(duì)那些對(duì)其他治療有抗藥性的患者。不過,文化、社會(huì)和衛(wèi)生保健系統(tǒng)的差異可能影響其在中國(guó)的應(yīng)用?!迸聊岜硎?。

    在帕尼看來,在口服抗抑郁藥治療中加入艾氯胺酮,并不是治愈重度抑郁癥的方法??梢詫⑵湟暈橹委熯@種復(fù)雜疾病的一種額外工具。抑郁癥通常需要長(zhǎng)期治療,患者應(yīng)該進(jìn)行相對(duì)綜合的治療計(jì)劃,包括心理治療和生活方式的改變。

    繼速開朗之后,2022年8月,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一款抑郁癥新藥Auvelity的上市,用于治療成人重度抑郁癥。這款藥物正是被氯胺酮的臨床試驗(yàn)所啟發(fā)。這款藥物有兩個(gè)有效成分,右美沙芬和安非他酮,前者直接作用于NMDA受體,后者則主要是阻止右美沙芬在體內(nèi)的降解。已知的是,NMDA受體可以調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸。

    薩納科認(rèn)為,抑郁癥并不是一種單一的疾病,不太可能開發(fā)出對(duì)所有人都有效的治療方法。比如治療咳嗽,可以開發(fā)像右美沙芬這樣的藥物,能幫助減少咳嗽強(qiáng)度,但它并不能真正阻止疾病的發(fā)展。想要治愈一種疾病,需要了解具體的發(fā)病機(jī)制,比如知道患者的咳嗽是由細(xì)菌性肺炎,還是由病毒、腫瘤等因素引起,才能在治療時(shí)對(duì)癥下藥。

    在薩納科看來,對(duì)于抑郁癥而言,當(dāng)更多了解與其相關(guān)的不同病理生理機(jī)制后,才能逐漸開發(fā)出新的治療方法。

    帕尼認(rèn)為,抑郁癥被認(rèn)為是由生物、遺傳、環(huán)境和心理因素共同引起的。由于抑郁癥的復(fù)雜性,開發(fā)治療抑郁癥的藥物具有挑戰(zhàn)性。未來抑郁癥的治療可能會(huì)繼續(xù)發(fā)展,可能會(huì)出現(xiàn)更多的個(gè)性化療法,比如生物標(biāo)志物識(shí)別等。

    猜你喜歡
    神藥開朗氯胺酮
    酵素真的是減肥神藥嗎?
    寶寶增強(qiáng)免疫力不靠“神藥”,靠自己
    氯胺酮及其異構(gòu)體和代謝物抗抑郁研究進(jìn)展☆
    吃了就能變聰明!這到底是什么“神藥”?
    黃連素并非止瀉“神藥”
    俄羅斯留學(xué)生: 中國(guó)人的熱情與開朗打動(dòng)了我
    伙伴(2018年2期)2018-05-14 22:35:08
    地名有關(guān)
    氯胺酮對(duì)學(xué)習(xí)記憶能力的影響
    氯胺酮聯(lián)合丙泊酚在小兒麻醉中的應(yīng)用效果觀察
    相 思
    女人久久www免费人成看片| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲美女搞黄在线观看| 少妇的逼水好多| av有码第一页| 日本与韩国留学比较| freevideosex欧美| 99国产综合亚洲精品| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| av线在线观看网站| 91精品国产九色| 精品久久国产蜜桃| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 久久人妻熟女aⅴ| 色网站视频免费| av有码第一页| 少妇高潮的动态图| 精品酒店卫生间| 91精品三级在线观看| 18禁动态无遮挡网站| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 你懂的网址亚洲精品在线观看| 亚洲国产精品999| 国产色婷婷99| 妹子高潮喷水视频| 欧美日韩av久久| 一本一本综合久久| a级毛片免费高清观看在线播放| 成人无遮挡网站| 亚洲av福利一区| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 老熟女久久久| 狂野欧美激情性bbbbbb| 久久久久人妻精品一区果冻| 国产一区二区在线观看日韩| 满18在线观看网站| 久久毛片免费看一区二区三区| 亚洲av免费高清在线观看| 国产精品一国产av| 亚洲成人av在线免费| 久久久国产欧美日韩av| 久久久国产精品麻豆| 国产一区二区三区av在线| 一级a做视频免费观看| 久久精品人人爽人人爽视色| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 最近中文字幕高清免费大全6| 日韩成人av中文字幕在线观看| 成年人午夜在线观看视频| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 99热国产这里只有精品6| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 欧美精品亚洲一区二区| 国产又色又爽无遮挡免| 高清黄色对白视频在线免费看| 久久久久久久久大av| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 亚洲成人一二三区av| 国产又色又爽无遮挡免| 国产精品无大码| 国产高清国产精品国产三级| 久久人人爽人人片av| av专区在线播放| 欧美三级亚洲精品| 看免费成人av毛片| 久久久久久久久久久丰满| 日本欧美国产在线视频| 色视频在线一区二区三区| 久久人人爽人人爽人人片va| 成人国语在线视频| 精品久久久久久电影网| 国产一区二区在线观看日韩| 国产成人精品无人区| 国产精品一区二区在线观看99| 国产伦理片在线播放av一区| 日韩电影二区| 精品亚洲成a人片在线观看| 国产片特级美女逼逼视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲国产精品一区三区| 观看av在线不卡| 亚洲av欧美aⅴ国产| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 久久精品人人爽人人爽视色| 女人久久www免费人成看片| 欧美人与善性xxx| 日韩成人伦理影院| 久久久精品免费免费高清| 午夜影院在线不卡| 老女人水多毛片| 老熟女久久久| 亚洲成人一二三区av| 美女内射精品一级片tv| 天美传媒精品一区二区| 成人手机av| 久久热精品热| 22中文网久久字幕| 久久免费观看电影| 满18在线观看网站| 两个人的视频大全免费| 中文字幕人妻丝袜制服| 插逼视频在线观看| 亚洲经典国产精华液单| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 亚洲,欧美,日韩| 久久av网站| 在线播放无遮挡| 国产不卡av网站在线观看| 亚洲精品久久成人aⅴ小说 | 国产亚洲精品久久久com| 一级毛片我不卡| 国国产精品蜜臀av免费| 日本与韩国留学比较| 交换朋友夫妻互换小说| 蜜桃在线观看..| 美女国产高潮福利片在线看| 国产成人a∨麻豆精品| 大片电影免费在线观看免费| 熟女人妻精品中文字幕| a级片在线免费高清观看视频| 日韩人妻高清精品专区| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 性色av一级| 蜜桃在线观看..| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚洲欧洲日产国产| 免费看av在线观看网站| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 99久久精品国产国产毛片| 免费少妇av软件| 天天操日日干夜夜撸| √禁漫天堂资源中文www| 97精品久久久久久久久久精品| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 亚洲精品日韩av片在线观看| 最后的刺客免费高清国语| 久久久a久久爽久久v久久| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 黑人高潮一二区| a级毛片黄视频| 国产av一区二区精品久久| 赤兔流量卡办理| 国产乱来视频区| a级毛片黄视频| 国产精品嫩草影院av在线观看| 大香蕉97超碰在线| 欧美 日韩 精品 国产| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 最后的刺客免费高清国语| 久久狼人影院| 亚洲天堂av无毛| 国产成人a∨麻豆精品| 丝袜喷水一区| 在线观看免费日韩欧美大片 | 岛国毛片在线播放| 国产精品免费大片| 亚洲av不卡在线观看| 看十八女毛片水多多多| 精品久久久久久久久av| 18禁动态无遮挡网站| 国产精品一区二区在线观看99| 精品久久蜜臀av无| 久热久热在线精品观看| 人妻夜夜爽99麻豆av| 伦理电影免费视频| 乱人伦中国视频| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲欧洲日产国产| 蜜桃国产av成人99| 久久人妻熟女aⅴ| 国国产精品蜜臀av免费| 久久精品国产a三级三级三级| 国产精品久久久久久久电影| 99九九线精品视频在线观看视频| 涩涩av久久男人的天堂| 黑丝袜美女国产一区| 免费大片黄手机在线观看| 欧美激情 高清一区二区三区| tube8黄色片| 在线观看一区二区三区激情| 成年女人在线观看亚洲视频| 久久亚洲国产成人精品v| 岛国毛片在线播放| 寂寞人妻少妇视频99o| 男女边摸边吃奶| 男人操女人黄网站| 国产伦精品一区二区三区视频9| 欧美xxⅹ黑人| 永久网站在线| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 最新的欧美精品一区二区| av免费在线看不卡| 丰满饥渴人妻一区二区三| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 亚洲精品色激情综合| 一级黄片播放器| 黄色一级大片看看| 国产精品欧美亚洲77777| 蜜桃国产av成人99| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久午夜福利片| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲美女视频黄频| 99热全是精品| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产av一区二区精品久久| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国产在线一区二区三区精| av线在线观看网站| 在线观看www视频免费| 飞空精品影院首页| av在线老鸭窝| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产女主播在线喷水免费视频网站| a级片在线免费高清观看视频| 欧美日韩综合久久久久久| 亚洲综合色网址| 亚洲av综合色区一区| 中文字幕人妻丝袜制服| 国产成人免费无遮挡视频| 久久婷婷青草| 美女国产视频在线观看| 另类精品久久| 一级,二级,三级黄色视频| av卡一久久| 日韩欧美一区视频在线观看| 26uuu在线亚洲综合色| 青青草视频在线视频观看| 多毛熟女@视频| 亚洲国产精品专区欧美| 69精品国产乱码久久久| 精品一区二区三区视频在线| 国产精品不卡视频一区二区| xxx大片免费视频| 嘟嘟电影网在线观看| 久久人妻熟女aⅴ| 丰满迷人的少妇在线观看| 熟妇人妻不卡中文字幕| 成人手机av| 五月天丁香电影| 少妇高潮的动态图| 边亲边吃奶的免费视频| 精品熟女少妇av免费看| 国产精品久久久久久久电影| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 亚洲av.av天堂| 国产乱人偷精品视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 美女福利国产在线| 高清视频免费观看一区二区| 有码 亚洲区| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 交换朋友夫妻互换小说| 国产亚洲精品久久久com| 日本黄色日本黄色录像| 国产精品 国内视频| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 高清黄色对白视频在线免费看| 只有这里有精品99| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 欧美成人精品欧美一级黄| 91精品一卡2卡3卡4卡| 午夜av观看不卡| 久久青草综合色| 热re99久久精品国产66热6| 十八禁高潮呻吟视频| 99国产精品免费福利视频| 精品国产乱码久久久久久小说| 一二三四中文在线观看免费高清| 老女人水多毛片| 天堂中文最新版在线下载| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 18禁动态无遮挡网站| 国产极品天堂在线| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 黄色毛片三级朝国网站| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 成人漫画全彩无遮挡| 国产免费又黄又爽又色| 精品久久蜜臀av无| 一级爰片在线观看| 亚洲精品乱久久久久久| 午夜福利视频在线观看免费| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 最新的欧美精品一区二区| 午夜激情久久久久久久| 97精品久久久久久久久久精品| 欧美激情国产日韩精品一区| 成人国产麻豆网| 最近手机中文字幕大全| 内地一区二区视频在线| 最新的欧美精品一区二区| av女优亚洲男人天堂| 国产有黄有色有爽视频| 国产免费一区二区三区四区乱码| 精品酒店卫生间| 一级二级三级毛片免费看| 两个人免费观看高清视频| 精品午夜福利在线看| 老熟女久久久| 视频区图区小说| 欧美丝袜亚洲另类| 午夜日本视频在线| 99热6这里只有精品| 中文天堂在线官网| 国产精品一区www在线观看| 国产av码专区亚洲av| 亚洲精品av麻豆狂野| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 久久久久久久久大av| 久久久久久人妻| 哪个播放器可以免费观看大片| 51国产日韩欧美| 永久网站在线| 女性被躁到高潮视频| 大陆偷拍与自拍| 亚洲欧美日韩卡通动漫| av有码第一页| 嫩草影院入口| 女性生殖器流出的白浆| 黄色毛片三级朝国网站| 成人亚洲精品一区在线观看| 久久韩国三级中文字幕| 伦理电影大哥的女人| 精品少妇久久久久久888优播| 热99久久久久精品小说推荐| a级毛片免费高清观看在线播放| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲av不卡在线观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 精品少妇久久久久久888优播| 91精品一卡2卡3卡4卡| 精品国产一区二区久久| 99热6这里只有精品| 久久久亚洲精品成人影院| 女性被躁到高潮视频| 制服丝袜香蕉在线| 五月天丁香电影| 国产免费福利视频在线观看| av女优亚洲男人天堂| 久久99一区二区三区| 我要看黄色一级片免费的| 国产男女超爽视频在线观看| 成人无遮挡网站| 免费av不卡在线播放| 中文字幕av电影在线播放| av视频免费观看在线观看| 久久99蜜桃精品久久| 99热国产这里只有精品6| 91久久精品国产一区二区成人| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 在线天堂最新版资源| 久久ye,这里只有精品| 妹子高潮喷水视频| 国产高清不卡午夜福利| 欧美日韩视频精品一区| 人妻人人澡人人爽人人| 另类亚洲欧美激情| 极品人妻少妇av视频| 国产黄色视频一区二区在线观看| 女人久久www免费人成看片| √禁漫天堂资源中文www| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 午夜福利视频精品| av视频免费观看在线观看| www.色视频.com| 免费黄色在线免费观看| 国产色婷婷99| 国产免费一级a男人的天堂| 日韩强制内射视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| av.在线天堂| 欧美性感艳星| 高清在线视频一区二区三区| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 日日啪夜夜爽| 日本黄色日本黄色录像| 视频区图区小说| 国产亚洲精品久久久com| 伊人久久精品亚洲午夜| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 亚洲av不卡在线观看| 久久久久久久久久久久大奶| 亚洲精品国产色婷婷电影| 高清毛片免费看| 成人国产麻豆网| 亚洲国产精品国产精品| 中国三级夫妇交换| 精品一品国产午夜福利视频| 中国国产av一级| 亚洲久久久国产精品| 国产高清有码在线观看视频| 久久国产精品大桥未久av| 婷婷色综合www| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 亚洲av免费高清在线观看| 欧美精品一区二区大全| 国产视频内射| 久久久久精品久久久久真实原创| 在线观看人妻少妇| 午夜激情久久久久久久| 在线播放无遮挡| 天美传媒精品一区二区| 亚洲人成77777在线视频| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 成人国语在线视频| 人妻 亚洲 视频| 91久久精品国产一区二区三区| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久ye,这里只有精品| 国产精品99久久久久久久久| 黄色毛片三级朝国网站| 日本免费在线观看一区| 日韩 亚洲 欧美在线| 欧美日韩成人在线一区二区| 香蕉精品网在线| 亚洲精品视频女| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 男人操女人黄网站| 国内精品宾馆在线| 久久这里有精品视频免费| av网站免费在线观看视频| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲欧美成人精品一区二区| av播播在线观看一区| av电影中文网址| 国产av一区二区精品久久| 爱豆传媒免费全集在线观看| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲精品视频女| 在现免费观看毛片| 久久99一区二区三区| 一级黄片播放器| 日本色播在线视频| 在线观看人妻少妇| 久久久精品94久久精品| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 一本大道久久a久久精品| 国产永久视频网站| 亚洲成人一二三区av| 激情五月婷婷亚洲| 亚洲人成网站在线播| 成人黄色视频免费在线看| 简卡轻食公司| .国产精品久久| 日本av手机在线免费观看| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 午夜免费男女啪啪视频观看| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 特大巨黑吊av在线直播| 蜜臀久久99精品久久宅男| 男人爽女人下面视频在线观看| 精品酒店卫生间| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲人成网站在线观看播放| 一级片'在线观看视频| av在线老鸭窝| 精品国产一区二区久久| 中文字幕制服av| 亚洲天堂av无毛| 免费看av在线观看网站| 日本-黄色视频高清免费观看| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 99re6热这里在线精品视频| 久久久久人妻精品一区果冻| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 久久99一区二区三区| 性色avwww在线观看| 欧美人与善性xxx| 国产视频首页在线观看| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 国产精品一国产av| 曰老女人黄片| 精品少妇黑人巨大在线播放| 伦理电影免费视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 欧美精品高潮呻吟av久久| 精品一区二区免费观看| 亚洲精品国产av蜜桃| 精品久久久久久久久亚洲| 97在线人人人人妻| 国产视频首页在线观看| 久久久国产精品麻豆| 大香蕉97超碰在线| 91aial.com中文字幕在线观看| av黄色大香蕉| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲av二区三区四区| 亚洲精品日本国产第一区| 91aial.com中文字幕在线观看| 精品亚洲成a人片在线观看| 激情五月婷婷亚洲| 亚洲av二区三区四区| a 毛片基地| 精品久久久久久久久亚洲| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 成人漫画全彩无遮挡| 国产高清不卡午夜福利| 一级黄片播放器| 一区二区av电影网| 欧美变态另类bdsm刘玥| 免费观看无遮挡的男女| 我的老师免费观看完整版| 国产精品一二三区在线看| 久久久久久久久大av| 日韩在线高清观看一区二区三区| av卡一久久| 日韩人妻高清精品专区| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 免费观看的影片在线观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| 免费黄网站久久成人精品| 精品久久久久久久久av| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 下体分泌物呈黄色| 少妇被粗大猛烈的视频| 成人综合一区亚洲| 日本爱情动作片www.在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲欧美一区二区三区国产| 日韩伦理黄色片| 在线观看免费视频网站a站| 日日爽夜夜爽网站| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 欧美成人午夜免费资源| 亚洲精品国产色婷婷电影| 老司机影院毛片| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲国产av新网站| 久久毛片免费看一区二区三区| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 国产视频内射| 69精品国产乱码久久久| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 日本色播在线视频| 99热这里只有精品一区| 精品一区二区免费观看| 久久久a久久爽久久v久久| 亚洲av福利一区| 午夜免费男女啪啪视频观看| 18禁在线播放成人免费| 国产探花极品一区二区| 久久 成人 亚洲| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 亚洲精品国产av成人精品| 两个人的视频大全免费| 久久久久国产精品人妻一区二区| 午夜日本视频在线| 91精品国产九色| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 涩涩av久久男人的天堂| 国产男人的电影天堂91| 亚洲人成网站在线观看播放| 视频中文字幕在线观看| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 美女内射精品一级片tv| 免费观看在线日韩| 日韩 亚洲 欧美在线| 欧美日韩在线观看h| 亚洲国产成人一精品久久久| www.色视频.com| 欧美97在线视频| 91久久精品国产一区二区三区| 欧美人与善性xxx| 丝袜美足系列| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 少妇 在线观看| 婷婷色综合大香蕉| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 日本av手机在线免费观看| 亚洲经典国产精华液单| 99久国产av精品国产电影| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 妹子高潮喷水视频| 精品国产一区二区久久| 免费少妇av软件| 中国国产av一级| 亚洲国产日韩一区二区| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 永久免费av网站大全| 99热全是精品| 人人妻人人澡人人看| 91成人精品电影| 久久婷婷青草| 欧美另类一区| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产精品99久久99久久久不卡 | 青春草亚洲视频在线观看| 国产又色又爽无遮挡免| 国产高清有码在线观看视频| 黑丝袜美女国产一区| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 中文欧美无线码| 极品少妇高潮喷水抽搐| 国国产精品蜜臀av免费| 免费看光身美女| 99久久精品国产国产毛片| 久久久午夜欧美精品| 中文字幕亚洲精品专区|