胃癌患者凝血功能相關(guān)指標(biāo)檢測及其水平變化的臨床意義分析

劉征（長沙市中醫(yī)醫(yī)院,湖南 長沙 410001）

胃癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤的一種，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率居于第五位，死亡率居于第三位，而我國的胃癌發(fā)病率、死亡率均較全球平均水平高[1]。胃癌早期多無特異性癥狀，大多數(shù)患者確診時已經(jīng)處于中晚期或者已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，無法再實施手術(shù)治療，預(yù)后較差，因此探尋胃癌有效的早期預(yù)警標(biāo)志物極為關(guān)鍵，在改善患者預(yù)后中有重要意義。上世紀(jì)六十年代，法國學(xué)者Armand Trousseau首次報道腫瘤患者存在凝血功能異常，之后關(guān)于此方面的研究不斷深入，大量臨床研究、組織病理學(xué)觀察等均顯示，胃癌患者多伴有不同程度的凝血功能異常，主要表現(xiàn)為凝血因子活性上升、血小板增多等，這可能與腫瘤細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮、局部炎癥反應(yīng)、促凝物質(zhì)大量釋放等有關(guān)[2-3]。正常情況下，血液凝血、纖溶系統(tǒng)處于動態(tài)平衡狀態(tài)，在腫瘤細(xì)胞刺激下，此種動態(tài)平衡被打破，凝血指標(biāo)出現(xiàn)異常，因此積極檢測凝血功能指標(biāo)，可盡早了解凝血功能狀態(tài)，為胃癌干預(yù)診治方案的制定提供更多依據(jù)，進(jìn)一步改善此類患者預(yù)后[4]。本次研究以2018年7月-2022年5月本院接收的胃癌、健康人員各100例為研究對象，實施凝血功能指標(biāo)檢測，旨在進(jìn)一步探討胃癌患者監(jiān)測凝血功能指標(biāo)的意義，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 于2018年7月-2022年5月在本院接受診治的胃癌患者中選取100例，設(shè)為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①參照《中華醫(yī)學(xué)會胃癌臨床診療指南（2021版）》[5]確診為胃癌，且經(jīng)病理學(xué)診斷證實；②首次確診；③既往無肝炎、糖尿病等可能影響凝血功能的疾??；④病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①其他惡性腫瘤病史；②血栓性疾病史；③近6個月手術(shù)史；④近2個月影響凝血功能的藥物應(yīng)用史、輸血史；⑤近2個月活動性出血；⑥腫瘤已轉(zhuǎn)移侵犯骨髓；⑦脾切除手術(shù)史；⑧合并急性炎癥反應(yīng)、處于嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)。于2018年7月-2022年5月在本院接受健康體檢的健康人員中選取100例，設(shè)為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)包括：①明確無胃癌；②無可能影響凝血功能的疾??；③無血栓性疾??；④病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：①惡性腫瘤病史；②近6個月手術(shù)史；③近2個月影響凝血功能的藥物應(yīng)用史、輸血史；④近2個月有活動性出血；⑤脾切除手術(shù)史；⑥合并急性炎癥反應(yīng)、處于嚴(yán)重應(yīng)激狀態(tài)。觀察組100例患者包括男性53例，女性47例；年齡45-73歲，平均（59.02±6.57）歲。對照組100例患者包括男性52例，女性48例；年齡44-73歲，平均（58.97±6.59）歲。本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過此次研究，且兩組患者均已配合簽署知情同意書，對比其性別、年齡，發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 血液標(biāo)本采集 兩組研究對象均于清晨在空腹?fàn)顟B(tài)下采集血液標(biāo)本，經(jīng)外周靜脈采血4ml，置入淺藍(lán)色含枸櫞酸鈉真空采血管中，待測。

1.2.2 檢測方法 取出待測標(biāo)本，取2ml，行3000r/min×15min離心處理，取血漿，通過全自動血凝儀（日本SYSMEX CS5100）檢測兩組血漿D二聚體（D-D）、纖維蛋白原（FIB）、血漿凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）、凝血酶時間（TT），其中D-D、FIB檢測試劑由日本希森美康株式會社提供。同時，另取2ml血液標(biāo)本，采用血細(xì)胞分析儀（BK-300A，北京倍肯恒業(yè)科技發(fā)展股份有限公司）檢測血小板計數(shù)（PLT）。

1.2.3 指標(biāo)參考值范圍 D-D：0-0.55ug/ml；PLT：100-300×109/L；FIB：2-4g/L；PT：11-13.7s；APTT：31.5-43.5s；TT：14-21s。

1.3 觀察指標(biāo) ①兩組患者的D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平。②觀察組不同TNM分期患者D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平。TNM分期標(biāo)準(zhǔn)[6]：腫瘤對固有膜、黏膜基層或黏膜下層造成侵犯為Ⅰ期；腫瘤對固有肌層造成侵犯為Ⅱ期；腫瘤經(jīng)漿膜下結(jié)締組織穿過，但臟層腹膜、臨近結(jié)構(gòu)未被侵犯為Ⅲ期；腫瘤對漿膜造成侵犯為Ⅳ期。③觀察組不同分化程度患者D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平。分化程度判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：腫瘤細(xì)胞迅速生長，有明顯異常的形態(tài)，極易全身擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移為低分化；腫瘤細(xì)胞生長相對緩慢，形態(tài)更相似于正常細(xì)胞，擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移較晚為高-中分化。④觀察組是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者的D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平。通過CT、MRI等進(jìn)行檢查，有腹腔、盆腔、胸部轉(zhuǎn)移及腹水細(xì)胞學(xué)陽性情況均判定為出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。⑤D-D、PLT、FIB與胃癌患者TNM分期、分化程度、轉(zhuǎn)移情況的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 本研究數(shù)據(jù)處理采用SPSS20.0進(jìn)行，[n(%)]表示計數(shù)資料，檢驗方法是χ2，（±s）表示計量資料，組間比較用t檢驗，多組間比較實施重復(fù)測量方差分析，相關(guān)性行Pearson相關(guān)性分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平 觀察組D-D、PLT、FIB、PT水平比對照組高（P＜0.05），兩組APTT、TT水平則差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平比較(±s)

表1 兩組患者D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平比較(±s)

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2.2 不同TNM分期患者D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平 Ⅳ期患者D-D、PLT、FIB水平明顯比Ⅲ期、Ⅱ期、Ⅰ期患者高，且Ⅲ期高于Ⅱ期、Ⅰ期，Ⅱ期高于Ⅰ期（P＜0.05），各分期患者PT、APTT、TT水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同TNM分期患者D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平比較(±s)

表2 不同TNM分期患者D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平比較(±s)

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2.3 不同分化程度患者D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平 低分化組D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平均比高-中分化組高（P＜0.05），見表3。

表3 不同分化程度患者D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平比較(±s)

表3 不同分化程度患者D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平比較(±s)

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2.4 是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者的D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者D-D、PLT、FIB比無轉(zhuǎn)移者高（P＜0.05），二者PT、APTT、TT水平對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者的D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平比較(±s)

表4 是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者的D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平比較(±s)

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2.5 D-D、PLT、FIB與胃癌患者TNM分期、分化程度、轉(zhuǎn)移情況的相關(guān)性 D-D、PLT、FIB與胃癌患者TNM分期、分化程度、轉(zhuǎn)移情況呈明顯的正相關(guān)關(guān)系，見表5。

表5 D-D、PLT、FIB與胃癌患者TNM分期、分化程度、轉(zhuǎn)移情況的相關(guān)性分析

3 討論

胃癌是常見惡性腫瘤的一種，早期臨床癥狀包括上腹部不適、飽脹惡心等，與大多數(shù)消化道癥狀一致，多數(shù)患者因梗阻才去就診，此時疾病已進(jìn)入晚期，最佳治療時間喪失，預(yù)后不佳。相關(guān)研究顯示，早期胃癌經(jīng)及時診治，5年生存率可達(dá)到90%以上，而進(jìn)入進(jìn)展期后，即使予以規(guī)范化手術(shù)、綜合治療，5年生存率仍難以超過30%，可見胃癌的早期診斷極為關(guān)鍵[8]。現(xiàn)階段，胃癌診斷方式包括影像學(xué)、血清學(xué)等，近年來，胃癌患者凝血功能異常的現(xiàn)象逐漸被臨床上重視，尤其是腫瘤出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者，凝血功能障礙發(fā)生率及程度均明顯升高。不僅如此，臨床研究表明，惡性腫瘤血液高凝狀態(tài)導(dǎo)致的血栓栓塞為此類患者第二位死亡原因，因此研究胃癌患者凝血功能狀態(tài)在胃癌診治中的意義逐漸被臨床上重視[9]。

本次研究檢測胃癌患者、健康人員的D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平，發(fā)現(xiàn)胃癌患者D-D、PLT、FIB、PT顯著上升，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，TNM分期越高，D-D、PLT、FIB水平越高；分化程度越低，D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平越高；出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的患者D-D、PLT、FIB水平明顯上升，Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)D-D、PLT、FIB與胃癌患者TNM分期、分化程度、轉(zhuǎn)移情況呈明顯的正相關(guān)關(guān)系，提示胃癌患者存在明顯的凝血功能異常，且異常程度與病情嚴(yán)重程度緊密關(guān)聯(lián)。D-D為纖維蛋白原降解的產(chǎn)物，正常生理狀態(tài)下，外周血液中含量極低，機(jī)體出現(xiàn)凝血系統(tǒng)激活后，其水平上升，胃癌患者凝滯系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，大量纖維蛋白原裂解，D-D產(chǎn)生增加[10]。PLT由巨核細(xì)胞裂解產(chǎn)生，在多種惡性腫瘤患者中其水平上升，機(jī)制主要為腫瘤發(fā)生后，患者體內(nèi)血小板生成素水平上升，可對骨髓巨核細(xì)胞增殖、成熟產(chǎn)生刺激作用，致使大量血小板釋放[11]。在惡性腫瘤患者體內(nèi)，血小板可通過多種方式參與腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，血小板被刺激時，能使收縮血管的血栓烷A2大量釋放，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞強(qiáng)烈收縮，暴露血管內(nèi)皮下基質(zhì)，促使腫瘤細(xì)胞黏附、浸潤、轉(zhuǎn)移[12]。不僅如此，血小板于腫瘤細(xì)胞周圍聚集可導(dǎo)致微血栓形成，幫助腫瘤細(xì)胞逃逸免疫細(xì)胞殺傷，促進(jìn)其向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。FIB為常見凝血因子的一種，主要由肝臟合成，近年來大量臨床研究均發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤患者FIB水平上升，且此指標(biāo)為不良預(yù)后的一個獨立因素[13-14]。惡性腫瘤發(fā)生后，F(xiàn)IB更新速度加快，代償性FIB增多，患者血液出現(xiàn)高凝狀態(tài)。同時，腫瘤細(xì)胞可對血管內(nèi)皮細(xì)胞大量分泌纖維蛋白溶解酶抑制劑，減少FIB降解，導(dǎo)致外周血FIB水平上升[15]。關(guān)于胃癌患者PT、APTT、TT水平的變化，當(dāng)前國內(nèi)外均尚無統(tǒng)一結(jié)果，部分臨床研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者PT、APTT水平上升，部分研究則發(fā)現(xiàn)胃癌患者PT、APTT、TT水平與健康人員無明顯差異，本文的研究中，胃癌患者PT水平比健康人員高，APTT、TT則無明顯差異，這可能與所選取的研究對象有關(guān)，關(guān)于此方面需展開進(jìn)一步研究。此外，本次研究發(fā)現(xiàn)分化程度低的患者D-D、PLT、FIB、PT、APTT、TT水平明顯上升，這可能由于：分化程度低，則病情越嚴(yán)重，體內(nèi)纖溶系統(tǒng)處于激活狀態(tài)，更容易出現(xiàn)消化道出血，PT、APTT、TT延長，因此可將此類指標(biāo)應(yīng)用于胃癌患者消化道出血風(fēng)險判斷中。

綜上所述，胃癌患者存在凝血功能異常的現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為D-D、PLT、FIB水平上升，且上升程度與腫瘤分期、分化程度、有無轉(zhuǎn)移緊密關(guān)聯(lián)，臨床上對胃癌患者實施診治時，可積極實施此類指標(biāo)檢測，為胃癌早期診斷、臨床干預(yù)方案的制定提供更多依據(jù)，促進(jìn)胃癌個體化治療順利開展，進(jìn)一步提升此類患者臨床獲益程度。但此次研究還存在不足，包括僅選取100例樣本、未觀察更多凝血功能的相關(guān)指標(biāo)等，后續(xù)需展開更大規(guī)模的研究，以更為全面、準(zhǔn)確地探討胃癌與凝血功能指標(biāo)的相關(guān)性。