復(fù)明片聯(lián)合曲伏前列素對青光眼患者眼壓及眼表疾病指數(shù)的影響

金玲艷 顏管根

青光眼為眼科常見病，發(fā)病率僅次于白內(nèi)障。原發(fā)性開角型青光眼（POAG）是最常見的青光眼類型，為視神經(jīng)損傷所致，以眼壓升高為主要特征，患者常出現(xiàn)目赤、瞳孔散大、頭暈等癥狀，會對生活質(zhì)量造成一定的影響；且該病不可逆，具有較高的致盲風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者視力[1-2]。目前，臨床針對該病的治療以降低眼壓為主要目標(biāo)，旨在保持患者現(xiàn)有的視力，預(yù)防病情進(jìn)展[3]。曲伏前列素是臨床治療該病的常用藥，作為一種前列腺素制劑，滴眼后能快速水解成游離酸，并與前列腺類受體融合，有利于葡萄膜鞏膜通路房水的外流，從而降低眼壓，使患者的臨床癥狀得以改善[4-5]。中醫(yī)認(rèn)為，青光眼屬于“青風(fēng)內(nèi)障”范疇，病程長，久病則傷正氣，治則疏肝理氣、補(bǔ)肝益腎[6]。復(fù)明片有養(yǎng)陰生津、清肝明目之功效，可改善患者病情，恢復(fù)視力[7]。本研究將復(fù)明片聯(lián)合曲伏前列素用于治療POAG，并觀察其對患者癥狀緩解時間、眼壓、眼表疾病指數(shù)（Ocular surface disease index，OSDI）、臨床療效以及不良反應(yīng)的影響，旨在尋找一種安全、有效的治療方案，為臨床治療提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～79 歲；②經(jīng)裂隙燈顯微鏡、前房角鏡、眼底照相等檢查證實為POAG，西醫(yī)滿足《中國青光眼指南（2020 年）》[8]中有關(guān)POAG的診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)滿足《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③視野檢查提示青光眼性缺損，視神經(jīng)乳頭出現(xiàn)青光眼性改變；④單眼患?。虎菀缽男院?。排除標(biāo)準(zhǔn)：①角膜炎、葡萄膜炎；②有角膜接觸鏡配戴史；③眼外傷；④高度近視；⑤眼手術(shù)史；⑥視網(wǎng)膜脫離；⑦主要臟器的嚴(yán)重疾?。虎嘣挟a(chǎn)婦與哺乳期婦女；⑨精神疾??；⑩對研究藥物過敏。

選擇2021年1月至2022年1月在臺州市立醫(yī)院眼科收治的POAG患者124例（124眼），按照完全隨機(jī)數(shù)字表研究法分成對照組和觀察組，每組62 例（62眼）。本研究通過臺州市立醫(yī)院倫理委員會的審批（批號：LWYJ2022-099），遵循赫爾辛基宣言，患者對研究內(nèi)容知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 實施盲法，對象包括醫(yī)生、資料收集與分析人員，以減少偏倚。

1.2.2 分期方法 根據(jù)視野缺損大小，POAG分為早期（＜6 dB）、中期（6～12 dB）、晚期（＞12 dB）[10]。

1.2.3 治療方法 對照組給予曲伏前列素治療，睡前使用曲伏前列素滴眼液（美國愛爾康有限公司）滴患眼，1滴/次，1次/d，滴眼后壓迫淚囊區(qū)5 min。觀察組給予復(fù)明片聯(lián)合曲伏前列素治療，曲伏前列素用法用量同對照組的同時，口服復(fù)明片（西安碑林藥業(yè)股份有限公司），1.5 g/次，3次/d。2組均治療3個月，治療期間囑患者避免情緒波動、保持愉悅心情、保證充足睡眠、適度用眼。

1.3 檢測指標(biāo)

觀察視力模糊、眼脹、視力下降、頭痛等癥狀的緩解時間。采用非接觸式眼壓計（CT-80A，日本拓普康公司）檢查治療前后眼壓，各連續(xù)測量3次，取其平均值。應(yīng)用OSDI問卷對治療前后進(jìn)行調(diào)查，內(nèi)容包括眼部癥狀、視覺功能、環(huán)境觸發(fā)因素這3部分，共12題，滿分100分，評分越高提示眼表疾病癥狀越嚴(yán)重[11]。采用毛細(xì)管收集法，將聚乙烯塑料毛細(xì)血管置于穹隆部結(jié)膜囊處；應(yīng)用虹吸作用收集治療前后的淚液各約5 μl；運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法（試劑盒源于美國BD公司）測定淚液指標(biāo)，包括超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、一氧化氮（Nitric oxide，NO）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）等。

1.4 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

判定結(jié)果分為：①顯效：癥狀消失，眼壓＜21 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）,視野恢復(fù)接近正常；②有效：癥狀減輕，眼壓為21～25 mmHg，視力增加2行以上；③無效：癥狀無變化或加重，眼壓＞25 mmHg，視野縮小，視力下降?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%[12]。

1.5 不良反應(yīng)

于用藥期間對患者進(jìn)行觀察并記錄，包括干眼、眼瞼紅斑、眼充血、眼部瘙癢，計算總發(fā)生率，公式為：不良反應(yīng)總發(fā)生率=（干眼例數(shù)+眼瞼紅斑例數(shù)+眼充血例數(shù)+眼部瘙癢例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

前瞻性隊列研究。采用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料符合正態(tài)分布以表示，組間差異比較采用t檢驗進(jìn)行。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

2 組患者性別、年齡、患眼、身體質(zhì)量指數(shù)、病程、視力、光敏感度、缺損、疾病分期比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1.對照組和觀察組一般資料比較Table 1.Comparison of general data between the control group and the observation group

2.2 癥狀緩解時間比較

觀察組視力模糊（17.21±1.83）d、眼脹（17.95±2.25）d、視力下降（17.3±3.04）d、頭痛的緩解時間（17.21±3.24）d，均短于對照組[分別為（23.62±2.77）（25.22±2.68）（23.69±2.57）（21.37±2.68）d]，且差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=15.20、16.36、12.52、7.79，均P＜0.001）。

2.3 眼壓比較

對照組治療前的眼壓為（24.22±2.16）mmHg，治療后為（20.76±1.56）mmHg；觀察組治療前的眼壓為（24.30±2.13）mmHg，治療后為（17.54±1.03）mmHg；對照組、觀察組患者治療后的眼壓均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=10.23、22.49，均P＜0.001）；觀察組治療后的眼壓低于對照組（t=13.56，P＜0.001）。

2.4 OSDI比較

對照組治療前的OSDI評分為（38.65±4.06）分，治療后為（26.93±2.88）分；觀察組治療前的OSDI評分為（38.71±4.10）分，治療后為（18.52±1.96）分；對照組、觀察組患者治療后的OSDI評分均較其治療前降低，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=18.54、34.98，均P＜0.001）；觀察組治療后的OSDI評分低于對照組（t=19.01，P＜0.001）。

2.5 淚液指標(biāo)比較

對照組、觀察組治療后的SOD水平均較其治療前升高（t=15.64、29.22，均P＜0.001），NO、MDA水平均較治療前降低（t=9.49、16.94，均P＜0.001；t=15.64、19.47，均P＜0.001）；觀察組治療后的SOD水平高于對照組（t=13.11，P＜0.001），NO、MDA水平低于對照組（t=7.30、9.26，均P＜0.001）。見表2。

表2.對照組和觀察組淚液指標(biāo)比較Table 2.Comparison of tear indicators between the control group and the observation group

2.6 臨床療效比較

對照組顯效37 例，有效15 例，無效10 例，總有效率為84%；觀察組顯效50例，有效10例，無效2 例，總有效率為97%；觀察組總有效率高于對照組（χ2=5.91，P=0.015）。

2.7 不良反應(yīng)比較

對照組出現(xiàn)干眼3例，眼瞼紅斑2例，眼充血2例，眼部瘙癢2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為15%（9/62）；觀察組出現(xiàn)干眼1例，眼瞼紅斑1例，眼充血2 例，眼部瘙癢1 例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為8%（5/62）；觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相近（χ2=1.29，P=0.256）。

3 討論

POAG以病理性高眼壓為主要特點，或眼壓正常但伴有視乳頭、視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層、青光眼性視野損傷[13]?；颊咭驗檠蹓荷?，常導(dǎo)致視野變小、視神經(jīng)萎縮，但房角一直處于開放狀態(tài)。POAG發(fā)病隱匿，大部分患者在疾病初期無自覺癥狀，一般在疾病進(jìn)展出現(xiàn)視功能損傷后才發(fā)現(xiàn)，而此時的病情通常較為嚴(yán)重，甚至?xí)霈F(xiàn)視神經(jīng)的不可逆損傷，若不積極治療或治療不當(dāng)，病情進(jìn)展后會造成視力嚴(yán)重降低，甚至?xí)l(fā)展為視盲[14]。曲伏前列素滴眼液為新型藥物，其主要成分為曲伏前列腺素、防腐劑、苯扎氯胺等，其中曲伏前列腺素對前列腺素受體有較好的選擇性，滴眼后可經(jīng)過角膜進(jìn)入眼內(nèi)，且能激活前列腺素，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶合成，還能松弛眼睫狀肌，擴(kuò)大肌間隙，降低房水流出的阻力[15]。將該藥用于治療POAG，每天只需用藥1次即可獲得持久的效果，患者依從性好。但該病的治療周期較長，而長時間使用西藥治療易發(fā)生不良反應(yīng)，會降低治療安全性，因此探討1 種安全、有效的聯(lián)合療法非常有必要。

中醫(yī)理論中，該病常被納入“青風(fēng)內(nèi)障”、“五風(fēng)功能障礙”等疾病類型中，其發(fā)病機(jī)制為七種情緒及五風(fēng)的內(nèi)傷，二者相互作用，造成肝氣郁滯，且大多數(shù)患者伴有血流不暢、肝氣郁結(jié)、痰瘀阻滯。老年人體質(zhì)孱弱，真氣不足，氣陰兩虧，氣血失調(diào)，脈絡(luò)痹阻，易引起目中玄府阻塞、神水瘀滯，使其成為該病的主要患病人群。中醫(yī)針對該病的治療主要遵循化痰熄風(fēng)、滋補(bǔ)肝腎的基本原則，多以中成藥為主。復(fù)明片是一種中成藥，由羚羊角、蒺藜、木賊、菊花、車前子等24味中藥材組成，方中羚羊角、生地可清熱涼血滋陰，蒺藜可平肝解郁、祛風(fēng)明目，木賊、菊花可疏散風(fēng)熱、明目退翳，車前子滲濕通淋、明目祛痰，熟地、山藥、人參、枸杞、山茱萸、石斛、女貞子可滋補(bǔ)肝腎、益精明目，谷精草、夏枯草、石決明可清肝明目、祛風(fēng)退翳，澤瀉、茯苓、檳榔有健脾利水之功，全方共奏滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)陰生津、清肝明目之功，對青光眼引起的羞明畏光、視物模糊等癥狀有顯著療效[16]。

本研究中，觀察組視力模糊、眼脹、視力下降、頭痛的緩解時間較短，提示聯(lián)合治療能夠使患者的臨床癥狀得到更快地緩解。降低眼壓是臨床治療該病的主要目標(biāo)，本研究中2組患者治療后的眼壓均降低，但觀察組的降低幅度更大，提示聯(lián)合治療的降眼壓效果更好，這可能與復(fù)明片可調(diào)整全身，挽救視神經(jīng)有關(guān)，其具體作用機(jī)制為：復(fù)明片成分中的枸杞含有枸杞多糖，可加快血液循環(huán)；人參中含有人參皂苷，可消炎抗氧化，且能減輕視網(wǎng)膜缺氧性血管的病變程度；澤瀉含有澤瀉醇A、B2及膽堿、維生素B2等，可減少眼部細(xì)胞外液容量，且有擴(kuò)張血管的作用；決明子可調(diào)節(jié)鈣代謝，擴(kuò)張外周血管。觀察組治療后的OSDI評分低于對照組，說明加用復(fù)明片治療POAG能夠更好改善OSDI，減少眼表癥狀，提高眼表健康水平。氧化應(yīng)激是青光眼發(fā)病的可能危險因素之一，抗氧化系統(tǒng)代謝紊亂是氧化應(yīng)激損傷產(chǎn)生的主要原因，SOD、NO、MDA均為主要的抗氧化指標(biāo)，SOD是清除自由基的主要物質(zhì)，可修復(fù)受損細(xì)胞，減輕自由基造成的細(xì)胞損傷，NO在出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)時呈高表達(dá)水平，MDA在人體出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)時由肥大細(xì)胞組胺釋放，會出現(xiàn)升高變化[17]。本研究中，觀察組治療后的SOD水平升高，且NO、MDA水平降低，提示聯(lián)合治療能夠更好的改善淚液指標(biāo)，減輕氧化應(yīng)激損傷。有關(guān)復(fù)明片對POAG患者淚液指標(biāo)影響的相關(guān)研究罕見報道，此為本文創(chuàng)新所在。本研究中的總體療效評估發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率更高，進(jìn)一步證實聯(lián)合治療的應(yīng)用優(yōu)勢。而安全性方面，2組不良反應(yīng)發(fā)生率相近，與喬淑琴等[18]的報道一致，提示加用復(fù)明片不會導(dǎo)致不良反應(yīng)的增多，安全性較好。

綜上所述，復(fù)明片聯(lián)合曲伏前列素治療POAG的效果較好，可快速緩解患者癥狀，降低眼壓，改善眼表疾病指數(shù)與淚液指標(biāo)，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，可應(yīng)用于POAG的治療中。本研究也存在一些不足之處：研究樣本數(shù)少，且缺乏多眼試驗的研究。今后有待未來增加樣本量，并進(jìn)行多眼試驗研究，以進(jìn)一步提高研究結(jié)果的可靠性。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明金玲艷：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋；撰寫論文；對編輯部的修改意見進(jìn)行修改。顏管根：參與選題、設(shè)計和修改論文的結(jié)果結(jié)論