輕度干眼患者SMILE與FS-LASIK術后眼表和干眼嚴重程度變化比較

劉嘉 鐘定娟 陳蛟 張莉苑 吳灝 王華

中國每年有上百萬人進行角膜屈光手術，角膜屈光手術候選者中合并干眼者占41.43%[1]。干眼仍是角膜屈光手術后最為常見的并發(fā)癥之一。術后6個月，飛秒激光制瓣的準分子激光原位角膜磨鑲術（Femtosecond-assisted laser in situ keratomileusis，F(xiàn)S-LASIK）的干眼發(fā)生率為20%～40%，飛秒激光小切口角膜基質(zhì)透鏡取出術（SMILE）的干眼發(fā)生率約為40%[2-3]。行角膜屈光手術前患有干眼是術后長期慢性干眼的重要危險因素。術前患者診斷為重度干眼是角膜屈光手術的絕對禁忌，中度干眼建議規(guī)范化治療后可行手術[4]，而輕度干眼無明確共識是否需治療后再行手術。

針對SMILE或FS-LASIK術后，目前臨床對輕度干眼患者術后眼表參數(shù)變化的相關研究較少；并且缺少通過結合客觀測試和主觀癥狀，來評估術后干眼的整體嚴重程度的研究?；颊咝g后若出現(xiàn)長期重度干眼將對患者的視覺質(zhì)量、生活造成嚴重影響。本研究比較輕度干眼患者行SMILE與FSLASIK術后眼表及干眼嚴重程度變化，為手術前診斷為輕度干眼的患者選擇合適手術方式提供參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標準：①年齡18～40 歲；②術前等效球鏡度（SE）為-10.00～-0.50 D，近2年內(nèi)屈光度數(shù)基本穩(wěn)定（增長≤0.5 D），術前的最佳矯正視力（BCVA）≥0.8；③對患者進行全面術前干眼檢測，有1眼及以上符合輕度干眼診斷標準[5]，即術前已有干眼癥狀且眼表疾病指數(shù)量表評分（Ocular surface disease index，OSDI）為13～22分，5 s≤非侵入性淚膜破裂時間（Noninvasive tear film break-up time，NI-BUT）＜10 s；④術前各項眼部參數(shù)（除干眼參數(shù)）檢查均正常；⑤術前角膜塑形鏡、硬性角膜接觸鏡、軟性角膜接觸鏡至少應分別停戴3個月、1個月和2個星期以上。

排除標準：①術前診斷為中度、重度干眼，即術前已有干眼癥狀且OSDI評分≥23分，且NI-BUT＜5 s；②術前有其他眼部疾?。ㄈ缪鄄炕顒有匝装Y、圓錐角膜、白內(nèi)障、青光眼等）及眼部手術史、外傷史、用藥史；③患有全身性疾病（如甲亢、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病等），心理疾病，瘢痕體質(zhì)等不能耐受手術者；④處于妊娠期、哺乳期、月經(jīng)期的女性患者。

納入2021年7月至2022年12月于湖南省人民醫(yī)院眼視光中心行角膜屈光手術的輕度干眼患者55例（98眼）。根據(jù)患者進行的手術方式不同分為2組，其中SMILE組30例（52眼），F(xiàn)S-LASIK組25例（46眼）。本研究通過湖南省人民醫(yī)院倫理委員會的審核（批號：2023-52），所有患者術前均簽署手術知情同意書。

1.2 手術方式及用藥

所有手術均由同1 位醫(yī)師完成。SMILE使用VisuMax飛秒激光治療機（德國Carl Zeiss公司）進行，參數(shù)設置：角膜帽直徑7.2～7.8 mm，光學區(qū)直徑6.2～6.8 mm，角膜帽厚度110～120 μm，角膜緣切口位于90°，寬度2.0 mm；使用0.5%鹽酸丙美卡因進行表面麻醉，術眼對齊視軸，飛秒激光切削形成以同軸固定眼的角膜頂點為中心的屈光透鏡，取出完整透鏡。FS-LASIK使用WaveLight FS200（美國Alcon公司）激光制瓣，參數(shù)設置：角膜瓣蒂位于12 點，角膜瓣直徑均為 8.0 mm，角膜瓣厚度 100～110 μm，掀開角膜瓣后，使用WaveLight EX500（美國Alcon公司）切削角膜基質(zhì)，洗角膜瓣下碎屑，角膜瓣復位。所有手術順利完成，未出現(xiàn)任何并發(fā)癥。SMILE和FS-LASIK術后所有患者均局部滴用加替沙星滴眼液、重組牛堿性成纖維細胞生長因子滴眼液每天4次，每次1滴，持續(xù)使用1周；0.1%氟米龍滴眼液第1周每天4次，每次1滴，每7 d遞減1 次，持續(xù)使用4 周；0.3%玻璃酸鈉滴眼液、地夸磷索鈉滴眼液每天4次，持續(xù)使用4周。

1.3 檢查方法

術前和術后1、3個月所有患者均進行OSDI評分、常規(guī)眼科檢查、非侵入性眼表綜合分析儀（上海美沃公司）檢查；術后6、12個月所有患者再次進行OSDI評分。OSDI評分：由患者仔細閱讀OSDI問卷內(nèi)容，并依據(jù)自身干眼癥狀，填寫回答OSDI問卷，收集整理后記錄總分數(shù)。常規(guī)眼科檢查：對所有患者進行裸眼視力、眼壓、驗光、裂隙燈顯微鏡、角膜地形圖檢查。眼表綜合分析儀檢查：由同1位眼科醫(yī)師對患者進行檢查，檢查項目包括首次非侵入性淚膜破裂時間（First noninvasive tear film breakup time，NI-BUTf）和平均非侵入性淚膜破裂時間（Average noninvasive tear film break-up time，NIBUTave）、淚河高度（Tear meniscus high，TMH）、脂質(zhì)層厚度等級、眼紅分析（Hyperemia index，HI）、角膜熒光素染色評分。評估脂質(zhì)層分泌量將淚液脂質(zhì)層厚度分為4級：等級1為＜30 nm，等級2為30～59 nm，等級3為60～80 nm，等級4為＞80 nm。使用熒光素鈉溶液接觸下眼瞼瞼緣，囑患者眨眼數(shù)次，熒光素鈉溶液評分為12分法，根據(jù)角膜無染色、點狀著色、絲狀物、片狀缺損、潰瘍等不同形態(tài)進行評分。

1.4 干眼嚴重程度的分級標準

依據(jù)參考文獻[5]對患者進行干眼嚴重程度的分級。①輕度干眼：間斷出現(xiàn)干眼癥狀（如異物感、干燥感、疲勞感、燒灼感、不適感、視力波動等主觀癥狀），OSDI評分為13～22分，5 s≤NI-BUT＜10 s；②中度干眼：頻繁出現(xiàn)干眼癥狀，OSDI評分為23～32分，2 s≤NI-BUT＜5 s；③重度干眼：嚴重且持續(xù)存在干眼癥狀，OSDI評分為33～100分，NI-BUT＜2 s或無完整淚膜。

1.5 OSDI評分等級

OSDI評分側(cè)重評價干眼常見癥狀及其發(fā)生頻率，可輔助進行干眼嚴重程度分級[6]，評分等級為：正常（0～12分）、輕度（13～22分）、中度（23～32分）、重度（33～100分）。

1.6 統(tǒng)計學方法

回顧性臨床研究。采用統(tǒng)計學軟件SPSS 23.0對數(shù)據(jù)進行處理分析。所有計量資料經(jīng) Shapiro-Wilk檢驗均呈正態(tài)分布，采用表示。2組間計量資料比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料比較采用卡方檢驗；組內(nèi)不同時間點間參數(shù)值比較采用重復測量方差分析，兩兩比較采用配對樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

共納入患者150例（98眼），其中輕度干眼患者55例（98眼），干眼等級正?；颊?5例（190眼），未發(fā)現(xiàn)中度、重度干眼患者。本院角膜屈光手術患者術前干眼發(fā)生率為36.7%。SMILE組和FS-LASIK組在性別、年齡、SE、裸眼視力、BCVA、平坦軸角膜曲率（K1）、陡峭軸角膜曲率（K2）、中央角膜厚度、角膜帽厚度、角膜瓣厚度、角膜透鏡厚度、角膜切削深度等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表1。

表1.FS-LASIK組與SMILE組術前一般資料比較Table 1.Comparison of preoperative general data between FS-LASIK group and SMILE group

2.2 2組OSDI評分比較

與FS-LASIK組相比，SMILE組術后1、3、6個月的OSDI評分較低，差異均有統(tǒng)計學意義（t=2.43，P=0.017；t=2.35，P=0.021；t=2.44，P=0.017）。術后12個月2組間OSDI評分差異無統(tǒng)計學意義（t=1.42，P=0.158）。SMILE組術后1、3個月OSDI評分均較術前增加，差異有統(tǒng)計學意義（t=-8.67，P＜0.001；t=3.86，P＜0.001），術后6、12個月逐漸恢復，與術前差異無統(tǒng)計學意義（t=-0.50，P=0.617；t=1.17，P=0.248）。FS-LASIK組術后1、3、6 個月OSDI評分均較術前增加，差異均有統(tǒng)計學意義（t=-13.48，P＜0.001；t=-8.33，P＜0.001；t=-2.84，P=0.007），術后12 個月逐漸恢復，與術前差異無統(tǒng)計學意義（t=-0.35，P=0.727）。見表2。

表2.FS-LASIK組與SMILE組不同時間點OSDI評分比較Table 2.Comparison of ocular surface disease index scores at each time point between FS-LASIK group and SMILE group

術后不同時間段2 組OSDI評分等級為正常、輕度、中度、重度的患者所占比例如下：術后1 個月，F(xiàn)S-LASIK組分別為0%、28.3%、63.0%、8.7%，SMILE組分別為3.8%、46.2%、42.3%、7.7%；術后3個月，F(xiàn)S-LASIK組分別為4.3%、54.3%、41.3%、0%，SMILE組分別為15.4%、53.8%、30.8%、0%；術后6 個月，F(xiàn)S-LASIK組分別為13.0%、78.3%、8.7%、0%，SMILE組分別為28.8%、61.5%、9.6%、0%；術后12個月，F(xiàn)S-LASIK組分別為19.6%、76.1%、4.3%、0%，SMILE組分別為30.8%、65.4%、3.6%、0%。FS-LASIK組與SMILE組術后1、3、6、12 個月的OSDI評分等級分布差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。

2.3 2組眼表參數(shù)比較

與FS-LASIK組相比，SMILE組術后1、3 個月的NI-BUTf值較高（t=2.44，P=0.017；t=2.48，P=0.015），術后1、3個月的NI-BUTave值較高（t=-2.66，P=0.009；t=3.34，P=0.001），術后1個月的THM值較高（t=2.87，P=0.005），術后1個月的角膜熒光素染色評分較低（t=-2.26，P=0.003），差異均有統(tǒng)計學意義。2 組間其他眼表參數(shù)在各時間點比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表3。

表3.FS-LASIK組與SMILE組不同時間點眼表參數(shù)比較Table 3.Comparison of ocular surface parameters at each time point between FS-LASIK group and SMILE group

2.4 2組干眼嚴重程度分布及變化

術后不同時間段2 組干眼嚴重程度等級為正常、輕度、中度、重度的患者所占比例如下：術后1個月，F(xiàn)S-LASIK組分別為0%、41.3%、50.0%、8.7%，SMILE組分別為5.8%、61.5%，32.7%、0%；術后3個月，F(xiàn)S-LASIK組分別為6.5%、60.9%、32.6%、0%，SMILE組分別為23.1%、59.6%，17.3%、0%。

FS-LASIK組術后1、3 個月中度和重度干眼的發(fā)生率均較SMILE組高，2 組術后1、3 個月的干眼嚴重程度分布差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.89,P=0.012；χ2=6.71，P=0.035）。

3 討論

本院角膜屈光手術患者術前干眼發(fā)生率為36.7%。角膜屈光手術后干眼的發(fā)病機制主要與手術對角膜神經(jīng)造成干擾和損傷以及手術操作損傷眼表組織有關。角膜屈光手術后的嚴重干眼可能導致視物模糊和明顯的視力波動，影響患者的視覺質(zhì)量及術后滿意度，同時也可能是術后屈光度數(shù)回退的危險因素之一[7]。因此角膜屈光手術前進行全面的干眼檢查和評估，選擇合適的手術方式并且預測術后干眼嚴重程度十分重要。采用非侵入性的眼表綜合分析儀，可迅速、精確地計算并評價淚膜的穩(wěn)定性及淚液分泌功能。通過結合客觀測試和主觀癥狀，對輕度干眼患者行FS-LASIK與SMILE術后干眼的整體嚴重程度進行分析。

本研究發(fā)現(xiàn)SMILE和FS-LASIK術后均導致眼表參數(shù)下降，且在術后3個月大部分眼表參數(shù)未恢復至術前水平。2組眼表參數(shù)均下降的原因有以下幾點：①制作角膜瓣、角膜帽及激光切削時導致角膜神經(jīng)纖維的損害被認為是角膜屈光術后干眼的最重要因素[8]，角膜神經(jīng)損傷后釋放的神經(jīng)營養(yǎng)因子減少，角膜上皮愈合不良，導致角膜上皮著染等；②受影響的神經(jīng)釋放神經(jīng)肽類物質(zhì)，使眼表知覺閾值降低、瞬目減少，不僅導致干眼癥狀更加明顯，并且影響淚腺和瞼板腺分泌，導致淚膜水液層和脂質(zhì)層減少；③術后淚液滲透壓升高，激活應激酶，激發(fā)眼表炎性反應；④角膜屈光手術的負壓吸引導致結膜杯狀細胞損傷；⑤術后角膜曲率降低導致淚膜動力學狀態(tài)不穩(wěn)定引發(fā)干眼。

本研究術后OSDI評分顯示，SMILE組在術后1、3、6個月的OSDI評分均優(yōu)于FS-LASIK組，SMILE組在術后6個月OSDI評分恢復至術前水平；而FSLASIK需要12 個月恢復至術前水平。He等[9]研究表明在 FS-LASIK術后6個月時患者OSDI評分仍較術前提高，干眼癥狀可能需要更長的時間恢復，這與本研究結果一致。Palme等[10]發(fā)現(xiàn)對于術前侵入性淚膜破裂時間較低的患者，SMILE似乎不會顯著增加患者術后OSDI評分和加重術后干眼臨床癥狀。SMILE對角膜神經(jīng)纖維造成的干擾和損傷較少，因此術后眼表恢復快，干眼的癥狀也更輕[11]。即使在輕度干眼的情況下，SMILE手術也是安全的[10]。

本研究中，SMILE組術后1、3個月的NI-BUTf、NI-BUTave值較FS-LASIK組高。郭豐芳和方學軍[12]認為，SMILE術后1、3個月NI-BUTf、NI-BUTave優(yōu)于FS-LASIK，與本研究結果基本一致。這表明SMILE在術后維持淚膜穩(wěn)定性、淚液分泌量等方面比FS-LASIK更具優(yōu)勢。SMILE組術后各時間點干眼參數(shù)部分優(yōu)于FS-LASIK組，一方面的原因可能為SMILE是在角膜上皮屏障完整未受影響的情況下取出透鏡，不需要制作和掀開角膜瓣，保留基質(zhì)前板層，并且保護在前彈力層、角膜基質(zhì)層內(nèi)走行的神經(jīng)纖維，減少術后角膜知覺減退；而FS-LASIK需要制作1 個標準的8～9 mm直徑的角膜瓣，需切斷所有除上方角膜瓣蒂周邊的淺表角膜神經(jīng)。另一方面，SMILE是通過1種脈沖寬度為飛秒量級的近紅外激光的爆破作用，其具有脈沖持續(xù)時間短、熱效應區(qū)域小、瞬間功率高等特點，因此對周圍角膜神經(jīng)的影響更小。

但是FS-LASIK術后1、3個月中度、重度干眼發(fā)生率較SMILE組高。Denoyer等[13]研究發(fā)現(xiàn)術后1、6個月，F(xiàn)S-LASIK組的輕度和中度干眼發(fā)生率明顯高于SMILE組，這與本研究結果較一致。Toda等[14]發(fā)現(xiàn)，術前干眼不會影響LASIK的療效和安全性，但會導致術后干眼嚴重程度加重。究其根源，手術后1 個月和6 個月，SMILE組的角膜神經(jīng)密度、長纖維數(shù)量和分支（通過IVCM評估）顯著高于LASIK組[13]。以上提示輕度干眼患者選擇SMILE有利于降低術后干眼嚴重程度。

美國眼科學會發(fā)表的“屈光誤差和屈光手術首選實踐模式”認為未控制的干眼是角膜屈光手術的禁忌證[15]。本研究中2組術后3個月均未出現(xiàn)重度干眼患者，2組術后6、12個月均無重度OSDI評分患者。Palme等[10]研究發(fā)現(xiàn)SMILE術后6個月，5.1%患者的OSDI評分等級上升，與本研究中OSDI評分等級上升患者比例相似。本研究表明輕度干眼患者行SMILE與FS-LASIK術后均不會出現(xiàn)長期重度干眼，不會對患者的視覺質(zhì)量、生活造成嚴重影響。

不可忽視的是2組術后1、3個月均出現(xiàn)干眼嚴重程度等級為正常的患者。出現(xiàn)原因首先考慮為FS-LASIK或SMILE的部分患者在術后隨訪時，干眼嚴重程度分級參考指標中的OSDI、NI-BUT有顯著改善。Ma和Manche[16]發(fā)現(xiàn)LASIK和SMILE組術前至術后1、3、6、12個月隨訪的OSDI均有所改善，Pietil?等[17]研究表明行SMILE可以減少術后干眼癥狀，這與本研究結果一致。其次考慮所有術后患者常規(guī)使用1個月0.3%玻璃酸鈉滴眼液、地夸磷索鈉滴眼液，從一定程度可以緩解干眼癥狀[18-19]，從而使得患者干眼各項指標及主觀評分明顯好轉(zhuǎn)，導致部分干眼患者最終干眼嚴重程度等級變?yōu)檎?。最后考慮OSDI的最小臨床重要差異估計在4.5～7.3[20]，不排除臨床試驗誤差的存在。

綜上所述，對于術前輕度干眼患者而言，2 種手術雖然均使部分患者干眼嚴重程度加重，但不會導致長期重度干眼的發(fā)生。與FS-LASIK相比，SMILE對輕度干眼患者術后眼表的影響較小，術后恢復更快，干眼嚴重程度較輕。但是本研究也存在一些局限性，如眼表參數(shù)隨訪測試時間較短（只有術后3個月）、樣本量較小等。因此輕度干眼患者行SMILE和FS-LASIK術后角膜神經(jīng)纖維的修復問題有待繼續(xù)深入研究。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明劉嘉：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設計及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進行修改。鐘定娟：參與選題、設計和修改論文的結果、結論，對編輯部的修改意見進行核修。王華：參與選題、設計、資料的分析和解釋，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱，設計和修改論文的結果、結論。陳蛟、張莉苑、吳灝：參與論文修改、收集數(shù)據(jù)