睡眠障礙患兒腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的研究現(xiàn)狀

柳佳彤, 吳瓊, 王華

睡眠障礙是指睡眠過程中出現(xiàn)的各種功能障礙，是小兒神經(jīng)科常見問題，尤其是癲癇患兒，常常共患睡眠障礙問題。睡眠與癲癇可相互影響、相互作用，睡眠障礙可減低癲癇發(fā)作閾值，癲癇發(fā)作及抗癲癇藥物的使用，又可以導致睡眠問題，嚴重影響患兒的社會功能及生活質(zhì)量。睡眠障礙按照國際分類有100多種，兒童常見的有失眠、異態(tài)睡眠和發(fā)作性睡病。目前有研究表明睡眠障礙的發(fā)生與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)，其關(guān)鍵點在于神經(jīng)元之間的相互作用[1]。目前研究較多的神經(jīng)遞質(zhì)有以下四種：胺類神經(jīng)遞質(zhì)，如5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺；抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，如γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)；興奮性氨基酸類遞質(zhì),如谷氨酸。腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)濃度水平的變化對睡眠障礙的早期診斷、早期治療及預后的評估具有重要意義。本文就神經(jīng)遞質(zhì)在睡眠障礙中的研究現(xiàn)狀進行分析和綜述。

1 神經(jīng)遞質(zhì)的生理作用

調(diào)節(jié)睡眠的神經(jīng)遞質(zhì)從作用上分為興奮作用和抑制作用兩大類。從功能的角度，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)有清醒作用，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)有嗜睡作用[2]。兩類遞質(zhì)負責睡眠的產(chǎn)生與維持，在其功能正常的條件下，24小時周期性變化，維持著人體正常的睡眠和覺醒，形成規(guī)律的24小時睡眠-覺醒節(jié)律，即晝夜節(jié)律[3]。

1.1 多巴胺 是一種常見的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，有促眠作用，其濃度升高可導致失眠，在睡眠-覺醒中有重要臨床意義。多巴胺神經(jīng)元主要集中在黑質(zhì)致密區(qū)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)，以及紅核被蓋區(qū)。覺醒是多巴胺能神經(jīng)元的爆發(fā)活動增多，促進腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺的釋放[4]。在睡眠覺醒中所起到的作用是維持覺醒并可刺激覺醒和注意行為。有對帕金森綜合征患者的研究發(fā)現(xiàn)，補充多巴受體激動劑會導致患者出現(xiàn)困倦、嗜睡等不良反應[5]。

1.2 GABA 是大腦的關(guān)鍵抑制型遞質(zhì)，由谷氨酸經(jīng)脫羧酶脫羧反應后形成，主要分布在大腦皮質(zhì)、下丘腦、腦干、海馬和基底神經(jīng)節(jié)等部位，大腦組織中其含量與睡眠-覺醒深度變化呈正相關(guān)。睡眠時皮質(zhì)釋放GABA增多，激活GABA受體以便于促進睡眠。

1.3 谷氨酸 是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，其纖維投射至網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、丘腦及大腦皮質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，谷氨酸是參與睡眠-覺醒調(diào)節(jié)的重要物質(zhì)之一，在覺醒和快速動眼睡眠期，其含量急劇增高，睡眠剝奪3 h后，即可觀察到這種顯著的變化[6]。隨著睡意加深，谷氨酸含量停止上升，并開始下降。到非快速動眼睡眠期，谷氨酸含量下降速率和睡眠深度呈正相關(guān)。這種變化說明腦內(nèi)谷氨酸的動態(tài)平衡參與了睡眠和覺醒的調(diào)節(jié)，即覺醒狀態(tài)和睡眠剝奪后其含量上升，入睡后又降低。

1.4 5-HT 是一種推動覺醒的丙烯胺遞質(zhì)，關(guān)鍵集中化在大腦皮質(zhì)的中縫核群、脊髓。最豐富多彩的5-HT受體是5-HT1AR，依據(jù)其遍布部位能夠分成突觸前膜受體和突觸后膜受體兩大類，二者相互功效調(diào)整5-HT的釋放出來。突觸后膜受體普遍遍布于5-HT能神經(jīng)系統(tǒng)傳送的前腦地區(qū)，尤其是皮質(zhì)、隔、杏仁核和下丘腦垂體，坐落于神經(jīng)元的軸突上。激活后造成突觸后膜的超極化，抑制神經(jīng)元的體液調(diào)節(jié)。目前國內(nèi)外研究已證實5-HT在睡眠-覺醒中是參與覺醒系統(tǒng)的組成部分，并參與覺醒行為發(fā)生的作用。研究表明，5-HT2AR及5-HT1AR的表達與睡眠障礙有關(guān)，拮抗5-HT2AR的上調(diào)對改善睡眠障礙有明確的效應[7]。

各個神經(jīng)遞質(zhì)相互影響，共同調(diào)節(jié)睡眠-覺醒。單一的神經(jīng)遞質(zhì)濃度的變化不能完全解釋睡眠障礙的病理生理機制?，F(xiàn)有越來越多的實驗研究各個神經(jīng)遞質(zhì)的濃度比值是否對睡眠障礙有影響，甚至研究更多的遞質(zhì)及傳導通路在睡眠障礙中的作用及其致病機制。

2 神經(jīng)遞質(zhì)變化對睡眠障礙的影響

2.1 多巴胺與睡眠障礙 在睡眠障礙患者中，伏隔核、尾狀核和殼核中的多巴胺神經(jīng)通路被破壞，中腦腹側(cè)被蓋區(qū)邊緣系統(tǒng)對多巴胺過多調(diào)節(jié)，導致基線多巴胺水平升高、興奮降低、快感缺乏和睡眠障礙?，F(xiàn)有研究表明，睡眠障礙可能是多巴胺受體結(jié)合力下降的關(guān)鍵情況。伴隨著病程增加，多巴胺結(jié)合力逐漸降低，可造成患者出現(xiàn)中重度抑郁等精神疾病[8]。現(xiàn)階段從分子生物學視角看來，睡眠障礙的產(chǎn)生很有可能與多巴胺通路的過度激活有關(guān)。在睡眠障礙患者中，多巴胺受體融合降低，病程與多巴胺結(jié)合力呈負相關(guān)[7]。

2.2 γ-GABA與睡眠障礙 現(xiàn)有研究結(jié)果數(shù)據(jù)提示，睡眠障礙患者各年齡段的GABA均低于或顯著低于正常值，即說明睡眠障礙的患者大腦的抑制功能在下降，皮質(zhì)功能已紊亂[8]?，F(xiàn)在研究者認為，僅僅提高大腦中GABA的水平就可以調(diào)節(jié)睡眠。治療睡眠障礙的臨床藥物現(xiàn)依然基于增強GABA的抑制作用[6]。國外有研究表明氨基乙磺酸作為GABA受體激動劑，具有促進睡眠的作用[9]。

2.3 谷氨酸與睡眠障礙 睡眠障礙有谷氨酸功能減低表現(xiàn)。在大鼠腦橋被蓋核區(qū)域微量注射左旋谷氨酸可導致快速動眼期睡眠和覺醒增加，并隨著注射劑量加大而出現(xiàn)覺醒時間延長，進一步證實了腦內(nèi)谷氨酸含量上升與睡眠障礙有密切的關(guān)系[10]。此外，年齡對睡眠障礙患者的影響主要體現(xiàn)在谷氨酸的含量變化上。不同年齡段神經(jīng)的遞質(zhì)方差分析谷氨酸存在顯著性差異，>39～49歲谷氨酸最低，說明不同年齡段患者的大腦抑制和興奮功能是不同，可能與該年齡段社會壓力較大有關(guān)[11]。

2.4 5-HT與睡眠障礙 Python等[12]應用微透析研究發(fā)現(xiàn)，覺醒狀態(tài)下視前區(qū)細胞外5-HT水平高于慢波睡眠和異相睡眠時，在從慢波睡眠過度到異相睡眠的過程中，5-HT傳遞也在減少，這表明大腦視前區(qū)5-HT水平的變化與覺醒正相關(guān)。在敲除5-HT轉(zhuǎn)運體的對照組中，給予外源性5-HT合成抑制劑或5-HT1AR拮抗劑治療后，快動眼睡眠明顯抑制，睡眠結(jié)構(gòu)改善，說明降低5-HT水平有助于改善睡眠。

3 神經(jīng)遞質(zhì)在睡眠障礙治療中的作用

3.1 藥物治療對神經(jīng)遞質(zhì)的作用 目前國外研究有氨基乙磺酸作為GABA受體激動劑，具有促眠作用。國內(nèi)有實驗結(jié)果表明百合地黃湯溶液可通過多途徑、多靶點治療失眠有關(guān)的睡眠障礙疾病，對5-HT含量的調(diào)節(jié)作用最為明顯，但其作用機制尚不明確，有待進一步研究。目前尚無對多巴胺及谷氨酸調(diào)節(jié)的單一藥物的文獻報道。但現(xiàn)代醫(yī)學的鎮(zhèn)靜安眠藥，一種藥物只干預某一遞質(zhì)，難以應對多種神經(jīng)遞質(zhì)同時的改變。例如,鎮(zhèn)靜劑和催眠藥物的中樞抑制作用GABA有治療失眠的患者取得了良好的效果,但是受試者是有限的,這表明單一增強促進睡眠的神經(jīng)遞質(zhì)并不是最好的方式解決所有的睡眠問題。所以，多種藥物的聯(lián)合應用可能是睡眠障礙的治療現(xiàn)狀。

3.2 物理治療干擾神經(jīng)遞質(zhì)的作用 重復經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)可以改善局部腦血流，提高大腦皮質(zhì)興奮性。高頻rTMS能促進血漿谷氨酸和GABA升高，使其參與下丘腦的喚醒系統(tǒng)，維持行為覺醒，從而達到改善患者睡眠的目的[13]。

3.3 中醫(yī)治療對神經(jīng)遞質(zhì)的影響 針灸是我國傳統(tǒng)的中醫(yī)療法，可改善前額皮質(zhì)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量[14]，通過上調(diào)海馬5-HT1AR、下調(diào)5-HT2AR表達來調(diào)整5-HT受體間的不平衡，達到治療睡眠障礙的效果。此外，目前激光針灸應用較為廣泛，其具有無創(chuàng)性、無痛性、治療參數(shù)可自主調(diào)節(jié)等優(yōu)點。激光針灸是以激光為刺激源，激光穴位照射可降低多巴胺的含量，從而抑制覺醒、促進睡眠[15]。

睡眠是生命中最重要的生理學全過程之一，它能推動生長發(fā)育、緩解疲勞、恢復精力。睡眠有助于提高人體的免疫能力、提高人體的抵抗能力，與神經(jīng)系統(tǒng)的完善和記憶力的存儲息息相關(guān)。針對少年兒童而言，睡眠是發(fā)育階段中人的大腦的基礎(chǔ)活動內(nèi)容，高品質(zhì)的睡眠有助于智商的發(fā)展趨勢，提高患兒的認知功能、自學能力及專注力，推動體能的生長發(fā)育。另外，多種多樣神經(jīng)系統(tǒng)病癥可共病睡眠障礙，與睡眠障礙相互影響。因而，掌握患兒睡眠障礙以及病理學生理機制，有助于盡早發(fā)覺、盡早醫(yī)治，提高少年兒童睡眠障礙的診治水準，提高患兒的生活治療，降低共患其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病率，利于兒童的健康成長。