米索前列醇對高強度聚焦超聲治療子宮肌瘤的影響

沈春娟 許勝峰 許正芬

[摘要] 目的 探究治療前1小時經陰道給予患者米索前列醇400?g，對高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）治療子宮肌瘤的超聲時間及治療效果的影響。方法 回顧性分析2020年7月至2022年1月在嘉興市婦幼保健院診斷為子宮肌瘤并接受HIFU治療的患者123例，按照治療方法分為常規(guī)HIFU治療組（對照組，n=66）和米索前列醇聯合HIFU治療組（米索前列醇組，n=57），比較兩組的超聲時間，治療中、治療后不良并發(fā)癥，治療后6個月子宮肌瘤體積及臨床癥狀隨訪。結果 米索前列醇組術中出現治療區(qū)疼痛率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。米索前列醇組中，超聲時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組治療后子宮肌瘤體積、子宮肌瘤體積縮小率及臨床癥狀情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結論 在HIFU治療前1小時對患者經陰道給予400?g米索前列醇治療子宮肌瘤，可顯著縮短超聲時間，對提高治療效率有著積極作用，但并未顯著減小治療后6月的子宮肌瘤體積及減輕患者相關臨床癥狀。

[關鍵詞] 高強度聚焦超聲；子宮肌瘤；米索前列醇；超聲時間

[中圖分類號] R737；R454? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.02.023

[Abstract] Objective To investigate the effect of misoprostol 400?g given vaginally 1 hour before treatment on the duration of ultrasound and treatment outcome of uterine fibroids treated with high intensity focused ultrasound （HIFU）. Methods A total of 123 patients diagnosed with uterine fibroids and treated with HIFU at Jiaxing Maternity and Child Health Care Hospital from July 2020 to January 2022 were retrospectively analyzed and divided into conventional HIFU treatment group （the control group， n=66） and misoprostol combined with HIFU treatment group （misoprostol group， n=57） according to the treatment method， compared the ultrasound time， intraoperative and postoperative adverse complications， uterine fibroids at 6 months postoperatively between the two groups volume and clinical symptoms at follow-up. Results In the misoprostol group， the rate of treatment area was significantly higher than that in the control group， with a statistically significant difference （P<0.05）. In the misoprostol group， the ultrasound time was significantly shorter than that in the control group， with a statistically significant difference （P<0.05）. There was no statistically significant difference in the postoperative fibroid volume， fibroid volume reduction rate and clinical symptom relief between the two groups （P>0.05） Conclusion The vaginal administration of 400?g of misoprostol to patients 1 hour before HIFU treatment for fibroids significantly reduce the ultrasound time and has a positive effect on the efficiency of treatment， but can not significantly reduce the volume of fibroids at 6 months postoperatively or reduce the clinical symptoms associated with the patients.

[Key words] High intensity focused ultrasound; uterine fibroids; misoprostol; ultrasonic time

子宮肌瘤是婦科常見的子宮良性疾病，可伴有經量增多、經期延長、繼發(fā)貧血及痛經等癥狀，發(fā)生率為40%左右[1]。病理組織學上為對激素敏感、含有纖維結締組織的良性平滑肌腫瘤。絕經后，子宮肌瘤退化并可能鈣化[2]。目前臨床上治療子宮肌瘤的方法包括藥物保守和手術治療，主要取決于年齡、癥狀，孕產次及生育要求等，目前手術治療仍是治療子宮肌瘤的金標準。隨著醫(yī)學不斷發(fā)展，由于許多子宮肌瘤患者因手術、麻醉及相關并發(fā)癥拒絕手術治療，所以需要尋求更高精準、無創(chuàng)、耐受性好的治療方法。

1999年Law等[3]率先提出高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）治療子宮肌瘤。HIFU技術以其非侵入性的治療方式，成為患者的一個新選擇。HIFU是由聚焦超聲束直接作用于子宮肌瘤的病灶，造成病灶組織的凝固性壞死，從而阻止病灶組織的生長，使其縮小、減輕或緩解子宮肌瘤引起的癥狀和體征[4]。HIFU消融治療全程均在超聲實時監(jiān)控下進行，并可結合超聲造影，對病灶大小、范圍、周圍組織情況都有直觀顯影，并且已有臨床研究肯定了HIFU消融對子宮肌瘤所致月經量多、痛經等癥狀的中遠期療效及安全性[5]。

米索前列醇片是合成的前列腺素E1衍生物，具有多重的臨床作用，最初用于治療胃潰瘍，現多用于終止妊娠、誘發(fā)宮頸成熟、治療產后出血等，具有明顯的促進子宮肌肉收縮的作用。目前國內外關于HIFU聯合米索前列醇治療子宮肌瘤的研究相對較少。所以，本研究在HIFU治療子宮肌瘤的過程中通過試探性應用米索前列醇，判斷能否有減少病灶血供、增加超聲能量的沉積、提高HIFU治療子宮肌瘤的有效率，探討經陰道給予米索前列醇400μg對HIFU超聲時間及治療效果的影響。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

回顧性分析2020年7月至2022年1月在嘉興市婦幼保健院診斷為子宮肌瘤并接受HIFU治療的患者123例，按照治療方法分為常規(guī)HIFU治療組（對照組，n=66）和米索前列醇聯合HIFU治療組（米索前列醇組，n=57）。納入標準：①均有不同程度的臨床癥狀（月經量多，痛經，尿頻等）；②B超診斷為子宮肌瘤，3cm<肌瘤最大直徑<8cm，數目<3個；③彩色多普勒血流分級Ⅲ～Ⅳ級；④絕經前；⑤能夠配合治療；⑥治療前超聲定位通道安全，子宮肌瘤病灶清晰可見。排除標準：①心、肝、腎疾病及腎上腺皮質功能不全者；②有使用前列腺素類藥物禁忌者，如青光眼、哮喘及過敏體質者禁用；③生殖器炎癥，如外陰炎、陰道炎，宮頸重度糜爛、盆腔炎、性傳播疾病等，應經過治療后再治療；④全身情況不良、不能耐受治療者；⑤妊娠期患者；⑥過度肥胖，HIFU無法定位到病灶者；⑦下腹部腹壁做過手術，疤痕寬度>1cm；⑧曾行腹壁抽脂手術；⑨不能仰臥1小時者；⑩合并膠原結締組織病、先天性心臟病、生殖道畸形、盆腔或脊柱、肢體畸形者。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經嘉興市婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會審核批準[倫理審批號：2018（倫）-25]，患者均簽署知情同意書及HIFU治療知情同意書。

1.2? 方法

對照組采用常規(guī)經典HIFU治療流程，米索前列醇組在HIFU治療前1小時經陰道給予400?g米索前列醇（生產單位：華潤紫竹藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20000668，規(guī)格：0.2?g）。兩組均選擇在非月經期治療，治療前均行血常規(guī)、凝血檢查、肝腎功能、心電圖檢查，白帶分析，治療時適當充盈膀胱。HIFU治療前，患者腹部皮膚脫氣脫脂，取平臥位，保持意識清醒。治療深度為166mm，機載B超確定子宮肌瘤的位置、直徑、形態(tài)及血流分級，掃描并確定好輻照層面，設置層間距為4mm。治療方式由點成面，由面組成體，輻照功率280～300W。患者均實施一次消融治療，當肌瘤內出現明顯的灰度變化時停止治療。用彩色多普勒血流成像對瘤體血流進行分級，0級為無血流，I級為1～2個點狀稀少血流，Ⅱ級為3～4個點狀、1～2個條狀較豐富血流，Ⅲ級為大于4個點狀、大于2個條狀的豐富血流，如彩色多普勒提示血流Ⅱ～Ⅲ級，則重復治療，直至彩色多普勒提示血流0～I級。治療結束后觀察尿液顏色。術后監(jiān)護生命體征2h后開始進流質飲食。高強度超聲聚焦治療系統(tǒng)由深圳普羅惠仁醫(yī)療科技有限公司生產（PRO-2008型）。

1.3? 觀察指標

包括超聲時間、HIFU治療及HIFU治療后不良并發(fā)癥發(fā)生情況、治療前和治療后6個月進行的臨床癥狀隨訪及子宮肌瘤體積隨訪情況。子宮肌瘤體積計算公式=L（mm）×W（mm）×D（mm）×0.5233（L、W、D分別為肌瘤的橫徑、縱徑、厚徑）。肌瘤體積縮小率=（治療前體積-治療后體積）/治療前體積×100%。

1.4? 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件對數據進行處理分析。呈正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗。計數資料采用例數（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結果

2.1? 一般資料比較

兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2? 不良并發(fā)癥比較

米索前列醇組治療中出現治療區(qū)疼痛率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組患者的其他不良并發(fā)癥指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2。

2.3? 超聲時間及術后6個月子宮肌瘤體積變化及臨床癥狀緩解比較

米索前列醇組超聲時間顯著短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。兩組治療后6個月子宮肌瘤體積、子宮肌瘤體積縮小率及臨床癥狀緩解比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

3? 討論

HIFU治療血液供應豐富的子宮肌瘤，消融難度增加。盡管在實時監(jiān)控超聲顯示靶區(qū)未出現團塊狀高回聲改變或整體灰度明顯增加的區(qū)域時進行了劑量補償，但消融范圍仍低于相對血液供應欠豐富的病灶，且未完全覆蓋病灶邊緣，以致有些患者治療后病灶縮小及癥狀緩解不明顯[6]。目前研究發(fā)現影響HIFU治療子宮肌瘤消融率的相關因素主要為子宮肌瘤直徑、子宮肌瘤血流供應、子宮肌瘤類型、子宮肌瘤位置，腹壁脂肪厚度[7]。許多研究通過減少子宮肌瘤血流供應來增加HIFU治療效果。本研究發(fā)現HIFU聯合米索前列醇較對照組，超聲時間明顯縮小，但術后隨訪子宮肌瘤縮小程度及患者相關臨床癥狀緩解差異無統(tǒng)計學意義。米索前列醇組術中治療區(qū)疼痛顯著增多，其他相關并發(fā)癥差異無統(tǒng)計學意義。

本研究發(fā)現HIFU聯合米索前列醇較對照組，超聲時間明顯縮小。可能機制：米索前列醇的子宮肌肉收縮以及子宮動脈的血管收縮作用為HIFU聯合米索前列醇縮短手術時間的主要原因。米索前列醇是一種前列腺素類似物，具有明顯的促進子宮肌肉收縮的作用，給藥方便，起效快[8]。Fan等[9]研究發(fā)現米索前列醇不僅可使子宮肌肉收縮引起血管結構收縮和血流減少，也可直接作用于子宮動脈，起血管收縮作用。超聲在組織內能量沉積的主要影響因素為血液冷卻效應，超聲與生物組織相互作用產生的熱效應引起局部的高溫（60℃以上），瞬時（1～3s）可致組織細胞熱凝固壞死，而流動的血液可迅速將部分熱量帶走致局部溫度下降，從而降低了超聲效應，引起損傷受阻，損傷所需能量增加，部分患者療效欠佳[10]。米索前列醇的子宮肌肉收縮以及子宮動脈的血管收縮作用減少血流以致于不會快速將熱量帶走，增強超聲效應及縮短手術時間。

但本研究治療后隨訪發(fā)現子宮肌瘤縮小程度及患者相關臨床癥狀無明顯差異。許多研究發(fā)現縮宮素聯合HIFU可顯著縮小子宮肌瘤體積及相關臨床癥狀[11-13]。但是縮宮素半衰期較短，約4～5min，而且其作用與子宮的縮宮素受體有關，正常足月分娩時胎膜及羊水、子宮的縮宮素受體會明顯增加，使得縮宮素能發(fā)揮明顯的促進子宮收縮的作用，但對于非妊娠期子宮，因縮宮素受體較少，對縮宮素并不敏感。而有報道在子宮肌瘤剝除術時使用米索前列醇效果要明顯優(yōu)于縮宮素組，縮短了治療時間，減少了術中出血量，并且米索前列醇半衰期要明顯長于縮宮素，在術后也能起到促進子宮收縮、促進子宮恢復的作用[14]。米索前列醇不受縮宮素受體影響，子宮肌肉收縮以及子宮動脈的血管收縮作用較縮宮素強，且療效更持久[15]。可能正是因為血管劇烈收縮會導致子宮肌瘤血管暫時性壞死，而非超聲聚焦引起的凝固性壞死[16]。選擇合適的藥物和劑量顯得尤為重要，既能使血管收縮到足以增加壞死，又不會降低HIFU的療效。因此，對于米索前列醇的最佳劑量和給藥途徑需要進一步研究。

子宮肌瘤經HIFU治療后，短時間內會產生輕微的不良反應：骶尾部或治療區(qū)疼痛，低熱，下肢感覺運動功能異常，皮膚燙傷，血尿及少量陰道流血等不良反應。本研究骶尾部，低熱，下肢感覺運動功能異常，皮膚燙傷，血尿及少量陰道流血并無明顯差異。但米索前列醇組治療中治療區(qū)疼痛顯著增多。考慮米索前列醇引起的子宮肌肉收縮及血管劇烈收縮，暫時性缺血壞死可能導致術中治療區(qū)疼痛增加，需進一步研究來驗證此推測。

應用米索前列醇提高HIFU治療子宮肌瘤的療效是一個創(chuàng)新性研究。在HIFU治療前1小時陰道塞400?g米索前列醇治療子宮肌瘤時顯著縮短了超聲時間，對提高治療效率有著積極作用，但并未顯著減小治療后6個月子宮肌瘤體積及減輕患者相關臨床癥狀。

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（收稿日期：2022–08–30）

（修回日期：2022–12–05）