僅有骨肥厚表現(xiàn)的SAPHO綜合征1例報道

韓登鵬,吳少科

(1.廣東醫(yī)科大學,廣東 湛江 524002;2.廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院骨科中心,廣東 湛江 524002)

SAPHO是滑膜炎(synovitis)、痤瘡(acne)、膿皰病(pustulosis)、骨質(zhì)增生(hyperostosis)和骨髓炎(osteitis)首字母縮寫,是一種累及骨、關(guān)節(jié)和皮膚的慢性非細菌性炎癥癥候群。成人多見,且多為40～60歲女性[1]。發(fā)病率國內(nèi)未見相關(guān)報道,據(jù)國外報道,發(fā)病率低于0.01%[2],屬于罕見病。2022年6月10日廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院收治1例SAPHO綜合征患者,現(xiàn)報告如下。

1 病歷資料

1.1 一般資料 65歲女性患者,因“發(fā)現(xiàn)右鎖骨腫物30余年、疼痛1年余”就診?；颊?0余年前無明顯誘因出現(xiàn)右鎖骨腫物,初始如指甲蓋大小,質(zhì)地硬,表面光滑,固定無活動,無壓痛,無明顯夜間痛,未予診治。1年前患者自覺右鎖骨腫物處疼痛,且腫物明顯增大;疼痛呈持續(xù)性,程度較重,常有夜間痛,影響睡眠。遂至本院骨科門診就診。既往有高血壓病史?；颊邿o相關(guān)家族病史,無特殊物質(zhì)接觸史,家族成員無類似疾病患者。

體格檢查：生命體征平穩(wěn),神志清楚,查體配合度高。顱腦、心、肺及腹部檢查均無異常。全身皮膚黏膜未見明顯異常,面部及胸背部無痤瘡,掌跖無膿皰。右側(cè)鎖骨胸骨端局部腫脹隆起,表面皮膚無發(fā)紅、破潰,局部皮溫不高,胸鎖關(guān)節(jié)及右側(cè)鎖骨近端明顯壓痛,右側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)及鎖骨近端腫脹范圍大小約4 cm×4 cm,邊界清,質(zhì)硬,無活動。右肩關(guān)節(jié)外展活動痛性受限。左側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)及鎖骨檢查未見明顯異常。

實驗室及輔助檢查：血常規(guī)白細胞計數(shù)6.13×109/L,中性粒細胞比例61.40%,淋巴細胞比例29.90%;C反應蛋白1.65 mg/L;紅細胞沉降率4 mm/h;感染指標均未超出正常值。血生化、肝腎功能無異常。乙肝兩對半、腫瘤相關(guān)標志物、類風濕因子、抗雙鏈DNA抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體、人類白細胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)-B27、抗核抗體均陰性。肩關(guān)節(jié)正位X線片見右側(cè)鎖骨近端膨大,骨髓腔密度不均勻升高(見圖1)。CT平掃及三維重建見右側(cè)鎖骨胸骨端膨大,局部密度增高;左側(cè)鎖骨胸骨端稍膨大,骨髓腔內(nèi)密度減低;雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)骨性強直,局部呈融合;雙側(cè)第1肋骨稍增粗,密度增高(見圖2)。3.0T MRI顯示右側(cè)鎖骨胸骨端膨大,骨髓腔信號欠均勻,呈T1WI低、T2WI稍高為主混雜低信號改變,增強掃描骨髓腔內(nèi)及周圍輕度強化,骨質(zhì)破壞不明顯,周圍軟組織腫脹(見圖3)。全身骨顯像顯示右側(cè)鎖骨胸骨端膨大,骨密度增高,放射性聚集增高,其余骨骼未見明顯異常放射性聚集信號(見圖4)。

圖1 術(shù)前胸及右肩關(guān)節(jié)X線片示右側(cè)鎖骨近端膨大,骨髓腔密度不均勻升高

圖2 術(shù)前CT平掃及三維重建示右側(cè)鎖骨胸骨端膨大

圖3 術(shù)前MRI平掃及增強示右鎖骨胸骨端膨大,呈T1WI低、T2WI稍高的混雜信號,骨質(zhì)破壞不明顯,周圍軟組織腫脹

圖4 術(shù)前骨顯像示右側(cè)鎖骨胸骨端膨大,放射性聚集增高

1.2 診斷 SAPHO綜合征。診斷依據(jù)：老年,女性,慢性病程。發(fā)現(xiàn)右鎖骨腫物30余年,疼痛1年余;全身皮膚黏膜未見明顯異常,右胸鎖關(guān)節(jié)處局部隆起,質(zhì)硬,壓痛。實驗室檢查未見明顯異常;X線、CT提示右側(cè)鎖骨近端膨大,骨髓腔密度不均勻升高,雙側(cè)胸鎖關(guān)節(jié)骨性強直,密度增高;局部呈融合。MRI提示右側(cè)鎖骨胸骨端膨大,骨髓腔信號欠均勻,呈T1WI低、T2WI稍高為主混雜低信號改變,增強掃描骨髓腔內(nèi)及周圍輕度強化,骨質(zhì)破壞不明顯,周圍軟組織腫脹。全身骨顯像提示右側(cè)鎖骨胸骨端放射濃集。在排除感染性、腫瘤性及風濕相關(guān)疾病后考慮SAPHO綜合征。

1.3 治療 予口服甲氨蝶呤15 mg,每周1次;阿達木單抗40 mg皮下注射,每2周1次。值得注意的是,注射阿達木單抗幾分鐘后患者出現(xiàn)患處劇痛伴右肩關(guān)節(jié)活動障礙,考慮是藥物副作用,暫予艾瑞昔布片口服止痛,2 d后癥狀緩解予以停用。患者疼痛緩解予以辦理出院,囑定期返院注射藥物并隨訪。2周后電話隨訪,患者訴注射藥物所致病變部位疼痛加重的現(xiàn)象在3 d內(nèi)逐漸緩解至無痛,患處腫脹較入院前稍減小。目前已電話隨訪近3個月,患者訴較治療前疼痛明顯緩解,鎖骨肥大也較治療前明顯減小。但患者及家屬出于經(jīng)濟及其他原因考慮,未再進行影像學相關(guān)的復查。

2 討 論

SAPHO綜合征病因病機不明,可能和遺傳、免疫、感染和環(huán)境因素有關(guān)[3]。有學者提出可能是低毒力的病原體持續(xù)感染導致骨關(guān)節(jié)和皮膚的損害,因為有研究從一部分患者的骨組織活檢中培養(yǎng)出了痤瘡丙酸桿菌[4]。也有另一個假說提出該病是由于細菌或病毒的病原體引發(fā)的自身免疫反應。

SAPHO綜合征臨床表現(xiàn)為骨關(guān)節(jié)損害,伴或不伴皮膚損傷。骨關(guān)節(jié)的損害主要發(fā)生在胸骨、鎖骨、第一肋軟骨、脊柱椎體和四肢長骨干骺端,表現(xiàn)為骨質(zhì)硬化、慢性復發(fā)多灶性骨髓炎和關(guān)節(jié)滑膜炎[5]。皮膚損害的典型表現(xiàn)是出現(xiàn)在掌跖部、面部和胸背部的痤瘡和膿皰,臨床上僅有20%～60%的患者有皮膚損害的表現(xiàn)[6]。在所有患有皮膚損害的患者中,以掌跖膿皰病最為常見,占所有皮膚病變的50%～75%;嚴重痤瘡發(fā)病率次之,約25%;銀屑病通常伴發(fā)掌跖膿皰或痤瘡,單發(fā)者僅有5%～10%;化膿性汗腺炎則更為少見[7]。皮膚病變可能伴隨著骨關(guān)節(jié)病變,也可能會早于或晚于骨關(guān)節(jié)病變幾年,也有患者僅有骨關(guān)節(jié)病變。40%～68%的患者在出現(xiàn)肌肉骨骼癥狀之前就有皮膚受累癥狀,約30%的患者同時出現(xiàn),32%～60%的患者隨后出現(xiàn),然而至少15%的成人和70%以上的兒童可能從未經(jīng)歷過皮膚損傷[8]。根據(jù)骨關(guān)節(jié)損害伴或不伴皮膚損害,何天生等[9]將其分為兩種類型：(1)典型SAPHO綜合征,骨關(guān)節(jié)受累伴有同時發(fā)生或早于骨關(guān)節(jié)損害的皮膚損害;(2)非典型SAPHO綜合征,骨關(guān)節(jié)損害不伴皮膚損害,也包括在骨關(guān)節(jié)損害長時間后才發(fā)生皮膚損害。這種分型提醒臨床醫(yī)生不存在典型的皮膚病變、但典型部位出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)損害時,也應當完善相關(guān)影像學檢查確診或排除SAPHO綜合征。其他較為罕見的臨床表現(xiàn)包括中樞神經(jīng)受累引起的癲癇[10]、靜脈血栓形成[11]、累及視神經(jīng)導致突眼、眼痛和視力下降[12]。本例患者僅表現(xiàn)為鎖骨近端的骨質(zhì)增生肥厚伴疼痛,無皮膚相關(guān)的損害,這為診斷帶來了相當大的困難。

血清學和免疫學的檢查不具有特異性,在疾病活動期,感染標志物如紅細胞沉降率、C反應蛋白等可能會表現(xiàn)為正常或略升高[13],白細胞和中性粒細胞一般不會增高。約30%的病例中HLA-B27檢測呈陽性,1.9%～39%的SAPHO患者抗核抗體呈陽性,類風濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體通常為陰性[14]。

影像學檢查相較于血清學和免疫學的檢查更具有特異性。檢查手段通常選用X線、CT、MRI、PET-CT等。疾病早期X線片一般無明顯異常表現(xiàn)[15]。CT可顯示微小的骨骼改變,且在骨骼遮擋嚴重的部位,如前胸部的成像較X線有著極大的優(yōu)勢[1];X線及CT可顯示骨質(zhì)及關(guān)節(jié)面硬化、關(guān)節(jié)間隙變化等;MRI可顯示骨髓水腫、脂肪浸潤、椎間盤及椎旁軟組織變化情況,活躍性的病灶可見骨髓和軟組織水腫像[16]。全身骨顯像為首選的影像學檢查,典型患者顯像劑會異常濃聚于胸骨上端和胸鎖關(guān)節(jié)處,呈牛角狀,稱“牛頭征”,是SAPHO綜合征的高度特異性表現(xiàn),極具診斷價值[17]。然而對于病程較短的患者,所有影像學檢查可能都無異常表現(xiàn)[18]

1988年首次提出SAPHO綜合征4項診斷標準[19],歷經(jīng)2003年及2012年的修改,現(xiàn)多采用2012年的診斷標準[6],只要有一項符合即可診斷：(1)骨關(guān)節(jié)炎合并聚合性痤瘡或爆發(fā)性痤瘡或化膿性汗腺炎;(2)骨關(guān)節(jié)炎并掌跖膿皰病;(3)上胸壁、肢端骨及脊柱出現(xiàn)骨肥厚,伴或不伴皮膚損害;(4)中軸骨或外周骨的慢性復發(fā)性多灶性骨髓炎,伴或不伴皮膚損害。當皮膚病變不典型,或僅有骨關(guān)節(jié)損害的表現(xiàn)時,漏診誤診的可能性極大,將導致過度檢查(包括在診斷中并不推薦的活檢)和治療。2012版診斷標準更加突出影像學表現(xiàn)在診斷中的作用,只要特征性骨肥厚出現(xiàn)在特定部位(前上胸壁、肢端骨及脊柱)就可考慮SAPHO綜合征。本例患者青年起病,病程長,近1年才出現(xiàn)疼痛癥狀,發(fā)病之前及發(fā)病以來從未出現(xiàn)皮膚損害的表現(xiàn)。X線和CT提示在SAPHO綜合征最常累及的前胸壁中的鎖骨上有骨質(zhì)增生肥厚的表現(xiàn),MRI提示主要為骨質(zhì)受累,全身骨顯像提示除了右胸鎖骨胸骨端膨大、放射濃集外,無其他骨骼受累情況。綜合考慮,符合診斷標準中的第三類情況中上胸壁受累的非典型SAPHO綜合征。

SAPHO綜合征主要需要與感染性疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直行脊柱炎、轉(zhuǎn)移性腫瘤等疾病相鑒別。感染所致骨髓炎多表現(xiàn)為局部的紅、腫、熱、痛、破潰流膿,可伴發(fā)熱、貧血等全身癥狀,多發(fā)生在兒童長骨的干骺端(脛骨近端和骨骼遠端),且一般有原發(fā)病灶,病程長者X線片可見骨質(zhì)破壞、死骨形成以及骨硬化等表現(xiàn),查血感染指標增高,與本病較易鑒別。典型的類風濕性關(guān)節(jié)炎是對稱性累及小關(guān)節(jié)(主要為掌指關(guān)節(jié)和近端指間關(guān)節(jié))、腕、肘、足、踝關(guān)節(jié)的一種慢性自身免疫性性疾病,表現(xiàn)為關(guān)節(jié)腫脹疼痛、關(guān)節(jié)畸形,實驗室檢查類風濕因子、抗角質(zhì)蛋白抗體、抗環(huán)瓜氨酸多肽等多為陽性。本例患者在長期的病史中,并無小關(guān)節(jié)受累的相關(guān)癥狀,且經(jīng)過長達30多年的疾病發(fā)展并未造成關(guān)節(jié)畸形,血液學檢查無相關(guān)因子陽性表現(xiàn),所以排除類風濕關(guān)節(jié)炎的診斷。強制性脊柱炎是累及中軸骨的慢性炎癥疾病,多發(fā)生于青年人,早期表現(xiàn)為下腰痛和僵硬,后期疼痛消失,脊柱強直,檢查HLA-B27多陽性,影像學檢查早期多表現(xiàn)為骶髂關(guān)節(jié)炎癥性改變,晚期脊柱強直呈“竹節(jié)樣”改變。該患者以前胸部鎖骨首先受累的癥狀為主,并無骶髂關(guān)節(jié)、脊柱的癥狀發(fā)生,HLA-B27陰性,所以基本排除強直性脊柱炎。轉(zhuǎn)移瘤有原發(fā)腫瘤病史,后出現(xiàn)局部疼痛、病理性骨折等表現(xiàn)。

由于本病癥罕見,缺乏大宗隨機臨床對照試驗來評估藥物療效,所以治療方法多是來自一些病例報告,是基于一些專家結(jié)合自身經(jīng)驗和臨床觀察得出,治療尚無統(tǒng)一標準,以緩解臨床癥狀、延緩疾病進展為主。非甾體類抗炎為一線用藥,主要目的是緩解疼痛。無效時選用改變病情的抗風濕藥物、皮質(zhì)類固醇作為二線用藥。雙磷酸鹽類(如帕米膦酸鈉)具有抑制骨吸收和一定的抗炎作用,也被應用于治療此病[20]。當經(jīng)過前面的治療后癥狀仍難以控制甚至出現(xiàn)加重現(xiàn)象時,為難治性SAPHO綜合征,可以考慮使用生物制劑,腫瘤壞死因子受體拮抗劑,常用的有英夫利昔單抗、阿達木單抗、依那西普等。但是有相關(guān)研究表明,有部分患者在使用生物制劑后皮膚損害的癥狀反而加重了[21]。所以治療藥物的應用,應當是臨床醫(yī)師根據(jù)患者的個體情況,結(jié)合醫(yī)師自身的用藥經(jīng)驗以及用藥后的療效來不斷調(diào)整,不應盲從。

綜上所述,SAPHO綜合征的表現(xiàn)多樣化、異質(zhì)性,不同疾病階段有不同的臨床表現(xiàn),診斷困難,誤診漏診率高,應當聯(lián)合皮膚科、影像科、骨科等多學科診斷。出現(xiàn)典型部位的皮膚損害或關(guān)節(jié)損害表現(xiàn)時,都應當考慮這一罕見病的可能。治療上應當個體化,非甾體類抗炎藥仍是一線用藥,療效差時免疫抑制劑和激素類藥物是二線選擇,對于常規(guī)藥物無效或者難治性病例,生物制劑可能是比較好的選擇。