運(yùn)動(dòng)療法對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥骨轉(zhuǎn)換及炎性因子的影響

盧愛民,尹君,李春峰,龍大偉

(1.安徽中醫(yī)藥大學(xué),安徽 合肥 230000;2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬太和中醫(yī)院骨一科,安徽 太和 236600;3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬太和中醫(yī)院骨五科,安徽 太和 236600)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是因體內(nèi)雌激素水平降低而引發(fā)的全身性骨骼疾病,受雌激素調(diào)控的成骨細(xì)胞(osteoblast,OB)的成骨分化和破骨細(xì)胞(osteoclast,OC)的骨吸收過程呈現(xiàn)高速率的骨轉(zhuǎn)換狀態(tài),引起骨量加速流失,造成骨組織微結(jié)構(gòu)被破壞,以易于發(fā)生骨組織的微骨折為特征[1]。中國流行病學(xué)調(diào)查顯示人群年齡≥50歲時(shí),骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)患病率為19.2%,其中男性6.0%,而女性患病率接近男性的5倍[2-3]。PMOP是中老年女性常見的全身性骨代謝疾病,其發(fā)病率隨社會(huì)老齡化進(jìn)程有加劇趨勢(shì),隨著發(fā)病總體基數(shù)的不斷增加,加重了社會(huì)醫(yī)療資源負(fù)擔(dān)。目前骨質(zhì)疏松癥藥物治療存在療程長(zhǎng)、副作用多、費(fèi)用高及患者依從性差等問題。近年來研究者更加關(guān)注短期、無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、不良反應(yīng)少的物理療法。多項(xiàng)研究[4-6]顯示,生物力學(xué)干預(yù)可能是一種安全、有效抑制或延緩骨質(zhì)疏松的干預(yù)措施。此外有研究[7]顯示,高強(qiáng)度漸進(jìn)式阻力和沖擊訓(xùn)練聯(lián)合常規(guī)抗骨質(zhì)疏松藥物可增強(qiáng)抗骨質(zhì)疏松臨床療效。Li等[8]研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)可以抑制卵巢切除大鼠體內(nèi)IL-1β、IL-6和COX-2的表達(dá),產(chǎn)生抑制骨吸收的效應(yīng)。本研究通過觀察運(yùn)動(dòng)療法聯(lián)合治療較常規(guī)治療的臨床療效差異性,分析其對(duì)PMOP患者骨轉(zhuǎn)換的影響及骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)(bone turnover marker,BTM)與炎性因子之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) (1)絕經(jīng)后女性;(2)髖部或椎體發(fā)生脆性骨折者;(3)雙能X線骨密度儀測(cè)量中軸骨骨密度(bone mineral density,BMD)或橈骨遠(yuǎn)端1/3BMD的T值≤-2.5;(4)BMD測(cè)量符合低骨量(-2.5

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)患者年齡50～65歲,原發(fā)型絕經(jīng)時(shí)間≥2年;(3)參與本研究前半年無骨代謝相關(guān)藥物治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)伴有心肺明顯功能性或器質(zhì)性病變者;(2)伴有肝腎功能異常及長(zhǎng)期服用激素藥物者;(3)長(zhǎng)期中高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)鍛煉愛好者;(4)伴有明顯肢體活動(dòng)、認(rèn)知及精神異常者;(5)治療期間依從性差未能完成治療者。

1.4 一般資料 收集2021年1月至2022年7月就診于安徽中醫(yī)藥大學(xué)附屬太和中醫(yī)院門診或健康體檢中心的患者資料,篩選符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的PMOP患者。共72例患者納入本研究,分為對(duì)照組和治療組,每組各36例。對(duì)兩組患者的基線資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表1),治療結(jié)果具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審查,所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者均同意入組并簽署知情同意書。

表1 兩組基線資料比較

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 對(duì)照組患者接受常規(guī)抗骨質(zhì)疏松藥物治療,即連續(xù)口服碳酸鈣片(0.75 g×30片,片劑),每日3次,每次1片;阿侖膦酸鈉(70 mg×4片,片劑),每日1次,每次1片。上述用藥治療周期3個(gè)月,定期隨訪并詳細(xì)記錄用藥情況。

1.5.2 觀察組 觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合有氧運(yùn)動(dòng)和遞增式抗阻訓(xùn)練。有氧運(yùn)動(dòng)根據(jù)患者自身興趣和條件選擇游泳、慢跑、健步走、跳繩、瑜伽中的一種或多種。單次運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)20 min以上,每日總運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)45 min,每周運(yùn)動(dòng)4次。遞增式抗阻訓(xùn)練即利用彈力帶進(jìn)行髖關(guān)節(jié)、腰部及小腿的漸進(jìn)式抗阻練習(xí)。髖關(guān)節(jié)活動(dòng)方式包括前屈、后伸、外展、內(nèi)收;腰部活動(dòng)方式包括前屈、后伸、側(cè)屈、旋轉(zhuǎn);小腿活動(dòng)方式包括前腿肌伸展和小腿屈伸。每周先測(cè)出待訓(xùn)練肌群連續(xù)10次等張收縮所能承受的最大負(fù)荷量,每天分三組進(jìn)行,第一組完成最大負(fù)荷的50%,第二組完成最大負(fù)荷75%,第三組完成最大負(fù)荷100%。每周訓(xùn)練天數(shù)4～5次,每組完成10次,組間間隔5 min,連續(xù)訓(xùn)練3個(gè)月。兩種運(yùn)動(dòng)方式交替進(jìn)行為主,可同日疊加進(jìn)行。降低患者在運(yùn)動(dòng)治療中的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù),觀察組患者在治療周期前均進(jìn)行美國運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)會(huì)運(yùn)動(dòng)前風(fēng)險(xiǎn)篩選問卷進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,合格者方能進(jìn)行自主訓(xùn)練,并在訓(xùn)練前對(duì)該組患者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn),保障運(yùn)動(dòng)療法的安全性和規(guī)范性[9]。

1.6 觀察指標(biāo)與療效評(píng)估

1.6.1 觀察指標(biāo) (1)骨密度：L1～4BMD、左側(cè)股骨頸BMD;(2)骨形成標(biāo)志物指標(biāo)：血清Ⅰ型原膠原N-端前肽(serum N-terminal peptide of type Ⅰ collagen,S-PINP);(3)骨吸收標(biāo)志物指標(biāo)：血清Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)(serum C-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen,S-CTX);(4)炎性因子指標(biāo)：白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor,TNF)-α。

1.6.2 檢測(cè)方法 使用DEXA雙能X線骨密度儀檢測(cè)兩組患者治療前后的L1～4BMD、左側(cè)股骨頸BMD;抽取兩組患者治療前后靜脈血5 mL(禁食水6 h后空腹靜脈血),在3 000 r/min離心15 min后收集血清,采用酶聯(lián)免疫吸附法使用相應(yīng)試劑盒檢測(cè)S-PINP、S-CTX、IL-6和TNF-α水平。

1.6.3 療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 依照原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10-11]分為顯效、有效和無效。顯效：患者檢測(cè)部位骨密度顯著增加,骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)顯著降低,骨質(zhì)疏松癥臨床癥狀顯著改善;有效：患者檢測(cè)部位骨密度有效增加,骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)有效降低,骨質(zhì)疏松癥臨床癥狀有效改善;無效：患者檢測(cè)部位骨密度增加不明顯,骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)降低不明顯,骨質(zhì)疏松癥臨床癥狀改善不明顯。

2 結(jié) 果

2.1 骨密度結(jié)果比較 兩組患者治療前L1～4BMD和左側(cè)股骨頸BMD比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),數(shù)據(jù)具有可比性。兩組患者治療后L1～4BMD和左側(cè)股骨頸BMD均較治療前增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且觀察組顯著高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果表明觀察組患者治療后骨密度效果更好(見表2～3)。

表2 兩組患者治療前后L1～4BMD結(jié)果比較

表3 兩組患者治療前后左側(cè)股骨頸BMD比較

2.2 骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)比較 兩組患者治療前S-PINP和S-CTX比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),數(shù)據(jù)具有可比性。兩組患者治療后S-PINP和S-CTX均較治療前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且觀察組顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果表明觀察組患者治療后骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)降低更顯著(見表4～5)。

表4 兩組患者治療前后S-PINP結(jié)果比較

表5 兩組患者治療前后S-CTX結(jié)果比較

2.3 炎性因子指標(biāo)比較 兩組患者治療前IL-6和TNF-α比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),數(shù)據(jù)具有可比性。兩組患者治療后IL-6和TNF-α均較治療前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且觀察組顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)果表明觀察組患者治療后的炎性因子降低更顯著(見表6～7)。

表6 兩組患者治療前后IL-6結(jié)果比較

表7 兩組患者治療前后TNF-α結(jié)果比較

2.4 總有效率結(jié)果比較 觀察組總有效率為91.67%,對(duì)照組總有效率為71.22%。觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.032)。結(jié)果表明觀察組療效更優(yōu)(見表8)。

表8 兩組總有效率結(jié)果比較

3 討 論

3.1 運(yùn)動(dòng)療法聯(lián)合治療對(duì)PMOP骨密度的影響 絕經(jīng)后女性卵巢雌激素分泌水平降低,主要受雌激素調(diào)節(jié)的骨形成和骨吸收兩種骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)失衡,造成骨量的流失、骨小梁數(shù)量降低、骨強(qiáng)度減弱、骨脆性增加,這種骨組織微結(jié)構(gòu)的改變?cè)诎l(fā)病初期無明顯特征性改變,往往表現(xiàn)為后期疼痛不適和骨質(zhì)疏松性骨折。研究顯示適宜強(qiáng)度和時(shí)間的運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力可以產(chǎn)生有效的抑制OB凋亡的效應(yīng)[12],無任何機(jī)械應(yīng)力的刺激下機(jī)體骨量會(huì)隨之流失,此外超過閾強(qiáng)度和時(shí)間的運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的機(jī)械應(yīng)力也未必會(huì)利于機(jī)體骨量增加。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞作為機(jī)械刺激敏感型細(xì)胞,其能夠?qū)⑸锪W(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)化為生物化學(xué)信號(hào),進(jìn)而影響其增殖分化;而運(yùn)動(dòng)療法可以調(diào)控骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化,進(jìn)而增加骨密度和骨強(qiáng)度,降低脆性骨折發(fā)生率[13]。胡少云等[14]研究表明,有氧運(yùn)動(dòng)聯(lián)合遞增式抗阻訓(xùn)練可有效增加患者的骨密度水平。Watson等[15]研究顯示高強(qiáng)度阻力和沖擊訓(xùn)練可改善患有骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女的骨礦物質(zhì)密度和身體功能。Hettchen等[16]對(duì)絕經(jīng)后早期骨質(zhì)減少婦女在高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)13個(gè)月后絕經(jīng)危險(xiǎn)因素變化的研究中發(fā)現(xiàn),高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)組腰椎BMD、瘦體重、總脂肪和腹部體脂均顯著改善,此外對(duì)更年期癥狀以及肌肉力量也有顯著影響。本研究與以上研究結(jié)果一致,體現(xiàn)了運(yùn)動(dòng)療法的有效性以及有氧運(yùn)動(dòng)和遞增式抗阻訓(xùn)練方式的可行性。相同之處在于本研究與國內(nèi)外研究均采用了抗阻訓(xùn)練運(yùn)動(dòng)方式,不同之處在于國外以持續(xù)性高強(qiáng)度訓(xùn)練居多,而國內(nèi)研究進(jìn)行的多是運(yùn)動(dòng)療法對(duì)骨密度變化的短期療效觀察,缺乏長(zhǎng)期治療監(jiān)測(cè)。

3.2 運(yùn)動(dòng)療法聯(lián)合治療對(duì)PMOP骨轉(zhuǎn)換的影響 骨轉(zhuǎn)換率的升高是骨量流失的主要原因,但BMD作為PMOP的主要診斷指標(biāo)[1],在無明顯癥狀的情況下這種診斷標(biāo)準(zhǔn)往往不利于PMOP的早期診斷和有效防治。而BTM作為骨代謝的敏感檢測(cè)因子,不僅可以作為骨折風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,還可以用于評(píng)價(jià)抗骨質(zhì)疏松治療在早期變化中的臨床療效,并加強(qiáng)患者的依從性[17]。S-PINP、S-CTX分別是骨形成和吸收的標(biāo)志物,國際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì)和國際臨床化學(xué)聯(lián)合會(huì)推薦在臨床研究中將骨形成標(biāo)志物S-PINP和骨吸收標(biāo)志物S-CTX用作BTM的參照指標(biāo)[18]。李蕊等[19]對(duì)PMOP患者的研究顯示,有氧運(yùn)動(dòng)和遞增式抗阻訓(xùn)練的組合式運(yùn)動(dòng)療法聯(lián)合骨質(zhì)疏松抑制劑可有效抑制骨吸收,降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)。本研究與其研究結(jié)果一致,表明運(yùn)動(dòng)療法可有效抑制骨吸收,降低骨轉(zhuǎn)換率,但不同的是本研究骨形成指標(biāo)降低亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外有研究[5,14]顯示骨形成指標(biāo)血堿性磷酸酶在治療后血清水平增加,考慮與BTM在骨細(xì)胞轉(zhuǎn)換中的特異性和敏感性有關(guān)。但抗骨質(zhì)吸收藥物抑制新骨骼基本多細(xì)胞單位(basic multicellular unit,BMU)的增殖分化,并降低現(xiàn)有骨吸收細(xì)胞的分化和活性。在抗骨質(zhì)吸收藥物干預(yù)初期,骨吸收迅速減少,而骨形成在現(xiàn)有的BMU中繼續(xù),但很少有現(xiàn)有破骨細(xì)胞可以向骨形成細(xì)胞發(fā)送足夠的刺激信號(hào),因此,這兩個(gè)因素(BMU少,破骨細(xì)胞刺激弱)決定了骨形成標(biāo)志物濃度的降低[20]。

3.3 骨轉(zhuǎn)換與炎性因子的相關(guān)性 絕經(jīng)后雌激素水平降低促使T細(xì)胞增值分化,免疫細(xì)胞介導(dǎo)促炎因子IL-1、IL-6、IL-17、TNF-α和干擾素(interferon,IFN)-γ含量分泌增多,炎性因子誘導(dǎo)OC增值分化,抑制OB分化,骨吸收效應(yīng)強(qiáng)于骨形成,導(dǎo)致骨量流失,加速骨質(zhì)疏松癥進(jìn)展[21]。Th17在CD4+細(xì)胞亞群中分泌的特異性IL-17可以抑制OB和成纖維細(xì)胞,還可以介導(dǎo)炎癥因子IL-1、TNF-α和IL-6的分泌,進(jìn)一步促進(jìn)骨吸收并抑制骨形成[22]。IL-6通過激活JAK2和核因子κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand,RANKL),增加了OB介導(dǎo)的OC分化,還與IL-1和TGF-β協(xié)同誘導(dǎo)T細(xì)胞分化為Th17[23]。此外IL-1能夠與OC表面IL-1R結(jié)合,間接激活TRAF6,從而通過多種途徑上調(diào)OC基因表達(dá)并促進(jìn)骨吸收過程[24]。因此,骨轉(zhuǎn)換水平與炎性因子水平有著一定的相關(guān)性。研究顯示,運(yùn)動(dòng)通過上調(diào)抗炎細(xì)胞因子來改善炎癥細(xì)胞因子,進(jìn)而影響骨代謝,改善骨轉(zhuǎn)換水平[25]。李蕊等[19]研究表明,運(yùn)動(dòng)聯(lián)合療法可以有效降低PMOP患者血清炎性因子IL-6、TNF-α等水平,本研究與其研究結(jié)果一致,表明炎性因子水平與骨轉(zhuǎn)換水平呈現(xiàn)正性相關(guān)性。通過運(yùn)動(dòng)聯(lián)合療法降低PMOP患者炎性因子水平,進(jìn)而降低骨轉(zhuǎn)換率,改善骨質(zhì)疏松癥狀,這也反向表明了炎性因子與骨轉(zhuǎn)換存在的正性相關(guān)性。