利格列汀聯(lián)合貝那魯肽治療T2DM 對糖脂代謝及骨代謝的影響

馬露 余勤 郭向陽

（1.信陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 信陽 464000；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450000；3.信陽市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 信陽 464000）

調(diào)查數(shù)據(jù)表明，我國成人患糖尿病的發(fā)生率高達(dá)11.2%，其中超過90%為2型糖尿?。═2DM）?；颊唛L期處在高血糖水平，可使機(jī)體多個(gè)器官發(fā)生慢性損害，進(jìn)而危及患者生命健康[1]。T2DM 的發(fā)病機(jī)制與胰島素抵抗有關(guān)，胰島素抵抗性降低時(shí)，可直接抑制脂肪酶活性，導(dǎo)致機(jī)體糖脂代謝紊亂，進(jìn)而加快病情發(fā)展[2]。臨床主要采取藥物控制、飲食管理等方式控制病情發(fā)展，其中藥物多以降糖藥為主。二甲雙胍是臨床治療T2DM 的首選藥物，它通過抑制患者肝臟細(xì)胞中葡萄糖釋放，加快葡萄糖利用率，以達(dá)到降糖作用；但需要配合其他藥物聯(lián)合使用，以控制病情發(fā)展[3]。貝那魯肽是我國自主研發(fā)的新型降糖藥物，可促進(jìn)胰島素分泌，進(jìn)而達(dá)到控制病情發(fā)展的目的。利格列汀是一種新型二肽基肽酶-4（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑，其安全性、有效性已在臨床上獲得認(rèn)可。有研究發(fā)現(xiàn)，利格列汀聯(lián)合貝那魯肽可明顯改善T2DM 患者糖脂代謝、胰島素抵抗情況[4]，但對T2DM 患者骨代謝的研究未見報(bào)道。鑒于此，本研究前瞻性選擇我院收治的92 例T2DM 患者作為研究對象，并將其分為兩組，主要探究利格列汀聯(lián)合貝那魯肽對T2DM 患者糖脂代謝、脂肪因子、骨代謝的影響，為治療T2DM提供臨床參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2021 年1 月至2022 年1 月我院收治的92 例T2DM 患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分組，分為對照組、聯(lián)合組，各46 例。對照組：男27例，女19 例；年齡43～70（53.45±5.91）歲；體質(zhì)量指數(shù)25～30（27.61±1.68）kg·m-2；病程1～7（4.76±1.03）y；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?2 例，冠心病6 例。聯(lián)合組：男30 例，女16 例；年齡40～71（52.92±6.35）歲；體質(zhì)量指數(shù)23～31（27.31±2.11）kg·m-2；病程1～7（4.94±1.20）y；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?5 例，冠心病4 例。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者或家屬均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中T2DM 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，空腹血糖（Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）≥7.0 mmol·L-1、糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1c）≥6.5%；近14 d 內(nèi)未接受其他藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1 型糖尿??；原發(fā)性免疫缺陷疾病；甲狀腺疾病；糖尿病酮酸中毒；支氣管高敏反應(yīng)；研究藥物過敏或過敏體質(zhì)；腸道疾病史；嚴(yán)重高血脂疾??；合并腎病、酒精性脂肪肝等糖尿病并發(fā)癥；存在急性心肌梗死、腦卒中等不良心血管事件。剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn)：入組后病情加重或需要接受其他藥物治療；中途退出或自愿退出本研究；治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或并發(fā)癥。

1.3 方法

兩組均給予口服二甲雙胍（北京太洋藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字20090050，規(guī)格0.5 g），0.5 g·次-1，2 次·d-1；根據(jù)患者情況均給予對癥治療。對照組給予貝那魯肽注射液（上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字S20160007，規(guī)格2.1 mL：4.2 mg）皮下注射，第1～4 d 給予0.6 mg·d-1，第5～7 d 調(diào)整一次劑量，2 w 內(nèi)增加到1.2 mg·d-1（或達(dá)到耐受劑量）。聯(lián)合組在對照組基礎(chǔ)上接受口服利格列汀片（Boehringer Ingelheim International GmbH，國藥準(zhǔn)字HJ20130865，規(guī)格5 mg）治療，5 mg·d-1。兩組連續(xù)治療4 m。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 血糖指標(biāo)檢測

在兩組治療前、治療4 m 后，采集受試者空腹靜脈血5 mL，離心取上清液，經(jīng)葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖（Fasting plasma glucose，F(xiàn)PG），經(jīng)低壓液相法檢測糖化血紅蛋白（Glycosylated hemoglobin，HbA1c）；并測定餐后2 h 血糖（2 h postprandial glucose，2 h PG）。

1.4.2 血脂指標(biāo)檢測

在兩組治療前、治療4 m 后，采用MindrayBS-220 型全自動(dòng)生化分析儀（深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）檢測低密度脂蛋白膽固醇（Low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（High density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、總膽固醇（Total cholesterol，TC）、三酰甘油（Three acyl glycerin，TG）。

1.4.3 脂肪因子檢測

在兩組治療前、治療4 m 后，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測促泌素（Secretagogin，SCGN）、白脂素（Asprosin）、趨化素（Chemerin）、網(wǎng)膜素-1（Omentin-1）水平。

1.4.4 骨代謝指標(biāo)檢測

在兩組治療前、治療4 m 后，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測Ⅰ型膠原羧基端肽β 特殊序列（β-crosslinked C-telopeptide of type Ⅰ collagen，β-CTX）、總Ⅰ型膠原氨基酸延長肽（Total procollagen type 1 amino-terminal propeptide，tP1NP）、N 端中段骨鈣素（N-MID osteocalcin，N-MID）、25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin，25（OH）D]。

1.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率統(tǒng)計(jì)

統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)情況，包括口干、惡心、乏力、腹瀉、夜間低血糖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 24.0 軟件分析處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料n（%）表示，χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料表示，t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖指標(biāo)

治療前兩組FPG、HbA1c、2 h PG 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；治療后，兩組FPG、HbA1c、2 h PG 均較治療前降低（P＜0.05），且聯(lián)合組降低幅度大于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較(，n=46)

表1 兩組治療前后血糖指標(biāo)比較(，n=46)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05。

2.2 兩組血脂指標(biāo)

治療前兩組LDL-C、HDL-C、TC、TG 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后兩組LDL-C、TC、TG較治療前降低，聯(lián)合組降低幅度大于對照組（P＜0.05）；治療后兩組HDL-C 較治療前增加，聯(lián)合組增加幅度大于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較(，n=46，mmol·L-1)

表2 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較(，n=46，mmol·L-1)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05。

2.3 兩組脂肪因子水平

治療前兩組SCGN、Asprosin、Chemerin、Omentin-1 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后兩組SCGN、Omentin-1 較治療前增加，聯(lián)合組增加幅度大于對照組（P＜0.05）；治療后兩組Asprosin、Chemerin 較治療前降低，聯(lián)合組降低幅度大于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后脂肪因子水平比較(，n=46)

表3 兩組治療前后脂肪因子水平比較(，n=46)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05。

2.4 兩組治療前后骨代謝指標(biāo)

治療前兩組β-CTX、tP1NP、N-MID、25（OH）D 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療后兩組t-P1NP、N-MID、25（OH）D 較治療前增加，聯(lián)合組增加幅度大于對照組（P＜0.05）；治療后兩組β-CTX 較治療前降低，聯(lián)合組降低幅度大于對照組（P＜0.05）。

見表4。

表4 比較兩組治療前后骨代謝(，n=46)

表4 比較兩組治療前后骨代謝(，n=46)

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組相比，#P＜0.05。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率

聯(lián)合組治療后出現(xiàn)口干、惡心各2 例，乏力1 例，腹瀉3 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為17.39%（8/46）；對照組出現(xiàn)惡心、乏力、腹瀉、夜間低血糖各1 例，口干各2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.04%（6/46），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

本研究顯示，治療后聯(lián)合組血糖指標(biāo)、血脂指標(biāo)改善幅度優(yōu)于對照組，提示利格列汀聯(lián)合貝那魯肽可改善T2DM 患者糖脂代謝，這與夏冬等研究一致[4]。貝那魯肽是為胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物，通過皮下在注射體內(nèi)，可快速促進(jìn)胰島素合成和釋放，改善胰島素β 細(xì)胞功能，從而降低糖脂指標(biāo)。利格列汀是一種劑量依賴性的降糖藥物，通過抑制DPP-4 活性進(jìn)而調(diào)控GLP-1，促進(jìn)胰島素分泌，從而發(fā)揮控糖效果。利格列汀與貝那魯肽聯(lián)合使用起到協(xié)同作用，有利于患者胰島素合成和釋放，從而改善患者糖脂代謝。SCGN 對促進(jìn)胰島素分泌、促進(jìn)胰島α 細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)化具有重要作用，上調(diào)SCGN 可抑制β 細(xì)胞凋亡，利于病情的控制[6]。Asprosin 是近年被發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，由白色脂肪組織釋放和合成，在T2DM 血清內(nèi)其表達(dá)增高，可誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)、血管功能障礙[7]。Chemerin 為新發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，主要通過脂肪組織分泌進(jìn)而促進(jìn)脂肪細(xì)胞生長分化及肥大，而Chemerin 水平與炎癥反應(yīng)、葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素抵抗具有重要作用[8]。Omentin-1 主要由脂肪組織合成分泌，通過促進(jìn)脂肪細(xì)胞加快葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到改善胰島素抵抗的作用，而Omentin-1 位于染色體1q22-23 區(qū)域內(nèi)，該區(qū)域也與T2DM 高發(fā)關(guān)系密切[9]。本研究顯示，治療后聯(lián)合組SCGN、Omentin-1 增加幅度大于對照組，而Asprosin、Chemerin 降低幅度大于對照組，可見，利格列汀聯(lián)合貝那魯肽可改善患者脂質(zhì)代謝。研究發(fā)現(xiàn)，T2DM 患者發(fā)生骨質(zhì)疏松、骨折的幾率極高，因?yàn)樵缙诨颊咭葝u素缺乏，使機(jī)體糖脂代謝、蛋白質(zhì)合成紊亂，從而打破氮平衡，導(dǎo)致骨形成減少和骨吸收增加[10]。β-CTX 主要反應(yīng)骨吸收能力，當(dāng)β-CTX 含量增加時(shí)，可促進(jìn)破骨細(xì)胞形成[11]；tP1NP、N-MID 是骨形成標(biāo)記物，可促進(jìn)骨細(xì)胞向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化[12]；25（OH）D 在骨骼構(gòu)建中扮演著重要角色，可促進(jìn)骨組織形成和礦化[13]。本研究顯示，治療后聯(lián)合組骨代謝指標(biāo)改善程度優(yōu)于對照組，表明利格列汀聯(lián)合貝那魯肽可改善T2DM 患者骨代謝能力。綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)利格列汀聯(lián)合貝那魯肽治療T2DM 患者有效，可改善糖脂代謝、脂肪因子、骨代謝。