雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合奧曲肽治療急性胰腺炎臨床觀察*

崔光銳，楊維忠，邱 堅(jiān)，林文會(huì)

（海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，海南 海口 570311）

急性胰腺炎（AP）為嚴(yán)重急腹癥［1］，發(fā)病急驟，病情進(jìn)展迅速，可繼發(fā)感染、休克、多器官功能衰竭等并發(fā)癥［2］?；颊咝杞巢⑴浜蠣I(yíng)養(yǎng)支持治療，減少消化液分泌，以緩解癥狀，但長(zhǎng)時(shí)間禁食會(huì)導(dǎo)致腸道上皮絨毛萎縮，腸道菌群失調(diào)，腸道結(jié)構(gòu)和功能受損，增加腸源性感染風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。奧曲肽是臨床治療AP 的一線藥物，可通過抑制胰酶分泌，降低胰腺自身消化作用，從而保護(hù)胰腺功能［5］。腸道益生菌制劑能輔助調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，增強(qiáng)腸道屏障功能，預(yù)防腸道細(xì)菌移位而造成的感染，降低并發(fā)癥發(fā)生率［6］。本研究中探討了雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合奧曲肽治療AP 的臨床療效。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合AP診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，并經(jīng)影像學(xué)檢查確診；發(fā)病致入院時(shí)間短于48 h；近3 個(gè)月內(nèi)未使用過抗生系、微生物制劑及影響免疫指標(biāo)相關(guān)藥物；對(duì)本研究擬用藥物無禁忌證，治療依從性良好。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤、其他部位感染、慢性胰腺炎發(fā)作；心、肺、腎等臟器功能嚴(yán)重異常；免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾?。贿^敏性體質(zhì)；認(rèn)知或溝通障礙、精神疾??；妊娠期或哺乳期；臨床資料不完整；干預(yù)期間死亡、轉(zhuǎn)院或退出研究。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2019年1月至2021年6月收治的AP 患者130 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各65 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1（其中RAC 分級(jí)即修訂版Atlanta分級(jí)）。

表1 兩組患者一般資料比較（n=65）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=65）

1.2 方法

兩組患者均予常規(guī)內(nèi)科治療，包括胃腸減壓、抗感染、維持酸堿平衡、抑酸護(hù)胃、維護(hù)器官功能等，并予醋酸奧曲肽注射液（Novartis Pharma Schweiz AG，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20090948，規(guī)格為每支1 mL∶0.1 mg）0.1 mg，皮下注射，每8 h 1次。觀察組患者加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格為每粒0.21 g），每次2粒，口服或營(yíng)養(yǎng)管鼻飼給藥，每日2次。兩組患者均連續(xù)給藥1周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：觀察患者腸鳴音恢復(fù)正常、腹痛消失、體溫恢復(fù)正常及（血、尿）淀粉酶恢復(fù)正常的時(shí)間；采集患者治療前后空腹靜脈血各5 mL，離心，分離，得血清，采用鱟試劑法檢測(cè)內(nèi)毒素水平，分光光度法檢測(cè)D-乳酸和二胺氧化酶（DAO）水平；以流式細(xì)胞儀測(cè)定外周血中T淋巴細(xì)胞CD3+，CD4+，CD8+的比例，計(jì)算CD4+/CD8+。收集患者治療前后清晨糞便各1 g，用無菌溶液梯度稀釋，取20 μL稀釋菌液涂布于平板培養(yǎng)，以活菌計(jì)數(shù)法統(tǒng)計(jì)乳桿菌、雙歧桿菌、腸桿菌和腸球菌菌落數(shù)，計(jì)算1 g 糞便中目標(biāo)菌菌落數(shù)，目標(biāo)菌菌落數(shù)= 菌落數(shù)× 50 × 稀釋倍數(shù)。

療效判定［7］：顯效，臨床癥狀及體征消失，（血、尿）淀粉酶水平基本恢復(fù)正常，腹部CT 或B 超顯示胰腺組織影像學(xué)表現(xiàn)恢復(fù)正常；有效，臨床癥狀及體征減輕，（血、尿）淀粉酶水平下降，腹部CT或B超顯示胰腺組織影像學(xué)表現(xiàn)改善；無效，臨床癥狀及體征無明顯改善，（血、尿）淀粉酶水平無明顯下降，胰腺組織影像學(xué)表現(xiàn)無明顯改善?？傆行?顯效+有效。

安全性：統(tǒng)計(jì)患者治療期間頭痛、惡心嘔吐、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以X±s表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表7。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=65］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=65］

表3 兩組患者臨床癥狀、體征及淀粉酶水平恢復(fù)正常時(shí)間比較（±s，d，n=65）Tab.3 Comparison of recovery time of clinical symptom，sign and amylase level between the two groups（±s，d，n=65）

表3 兩組患者臨床癥狀、體征及淀粉酶水平恢復(fù)正常時(shí)間比較（±s，d，n=65）Tab.3 Comparison of recovery time of clinical symptom，sign and amylase level between the two groups（±s，d，n=65）

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表4 兩組患者腸道屏障功能比較（±s，n=65）Tab.4 Comparison of intestinal barrier function between the two groups（±s，n=65）

表4 兩組患者腸道屏障功能比較（±s，n=65）Tab.4 Comparison of intestinal barrier function between the two groups（±s，n=65）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表6、表7同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.4 and Tab.6 - 7）.

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表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=65］Tab.5 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=65］

表6 兩組患者免疫功能比較（±s，n=65）Tab.6 Comparison of immune function between the two groups（±s，n=65）

表6 兩組患者免疫功能比較（±s，n=65）Tab.6 Comparison of immune function between the two groups（±s，n=65）

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表7 兩組患者腸道菌群數(shù)比較（±s，lg cfu/g，n=65）Tab.7 Comparison of intestinal flora count between the two groups（±s，lg cfu/g，n=65）

表7 兩組患者腸道菌群數(shù)比較（±s，lg cfu/g，n=65）Tab.7 Comparison of intestinal flora count between the two groups（±s，lg cfu/g，n=65）

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3 討論

目前，AP尚無特效治療方案，臨床主要采取常規(guī)禁食、胃腸減壓、對(duì)癥支持治療。奧曲肽為人工合成的生長(zhǎng)抑素，不僅能保護(hù)胰腺組織，還能減輕胰管壓力，促進(jìn)壞死性毒素的吸收，緩解內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的影響。但單用無法有效糾正腸道內(nèi)環(huán)境紊亂或促進(jìn)腸黏膜免疫功能恢復(fù)［8］。

雙歧桿菌三聯(lián)活菌是由乳桿菌、雙歧桿菌和糞腸球菌組成的益生菌制劑，能糾正腸道菌群失調(diào)，抑制腸道病原菌，促進(jìn)腸黏膜屏障的修復(fù)。另外，腸道益生菌通過代謝產(chǎn)生乳酸等物質(zhì)，抑制有害病菌的生長(zhǎng)繁殖，阻止致病菌的侵入［9］。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組，且觀察組的臨床癥狀、體征緩解時(shí)間也顯著縮短，表明聯(lián)合用藥有助于快速緩解AP 癥狀，提高臨床療效。

腸黏膜是人體營(yíng)養(yǎng)消化、吸收的重要場(chǎng)所，能阻擋腸道致病菌和有害代謝產(chǎn)物進(jìn)入血液及腹腔，避免腸源性感染的發(fā)生［10］。AP 患者因內(nèi)環(huán)境紊亂，腸道內(nèi)致病菌繁殖加快，益生菌含量降低，腸道原有微生物屏障功能破壞［11］，加之機(jī)體炎性反應(yīng)、腸道缺血再灌注等因素，導(dǎo)致胃腸道黏膜屏障功能受損，腸道細(xì)菌和內(nèi)毒素移位，繼發(fā)全身性感染或肝臟等功能損害［12-13］。D- 乳酸、內(nèi)毒素及DAO 是判斷腸黏膜功能的重要指標(biāo)，其中D- 乳酸為腸道菌的代謝產(chǎn)物，內(nèi)毒素則是革蘭陰性菌細(xì)胞壁的成分，具有毒性作用，細(xì)菌死亡溶解后被釋放。腸道屏障功能受損時(shí)，腸黏膜通透性增加，D-乳酸和內(nèi)毒素經(jīng)腸黏膜進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致在血液中的水平升高。DAO 是腸道絨毛細(xì)胞中的高活性酶，能反映腸黏膜受損程度。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的血清D- 乳酸、內(nèi)毒素及DAO 水平顯著降低，乳桿菌、雙歧桿菌數(shù)量增加，腸桿菌、腸球菌數(shù)量減少，說明微生態(tài)制劑能糾正腸道菌群紊亂，增強(qiáng)腸道屏障的保護(hù)作用。

AP 發(fā)生過程中會(huì)釋放大量炎性因子，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂［14］。T 淋巴細(xì)胞是機(jī)體的重要免疫細(xì)胞，通過胸腺激素的誘導(dǎo)分化成熟，然后通過循環(huán)系統(tǒng)分布于全身免疫組織，發(fā)揮免疫應(yīng)答功能。正常的微生態(tài)環(huán)境能促進(jìn)腸道形態(tài)功能穩(wěn)定，增強(qiáng)腸道免疫，抑制炎性免疫反應(yīng)。雙歧桿菌、乳酸菌等益生菌可與腸黏膜結(jié)合形成生物屏障，維護(hù)正常的腸道免疫功能，預(yù)防各種炎癥性腸?。?5-16］。益生菌還被發(fā)現(xiàn)可作用于宿主免疫系統(tǒng)，刺激胸腺等免疫器官發(fā)育，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫功能［17］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的T 淋巴細(xì)胞水平優(yōu)于對(duì)照組，提示加服雙歧桿菌三聯(lián)活菌能提高機(jī)體細(xì)胞免疫功能，加快康復(fù)速度。

綜上所述，雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合奧曲肽治療AP，能改善機(jī)體免疫狀態(tài)，保護(hù)腸黏膜屏障功能，糾正腸道菌群失調(diào)狀態(tài)。