重慶市原料藥生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查缺陷分析及優(yōu)化建議

白小瓊，鄧方杰，方佳佳，李 青

（重慶市藥品技術(shù)審評(píng)查驗(yàn)中心，重慶 401120）

我國(guó)目前已成為全球第一大原料藥生產(chǎn)國(guó)與出口國(guó)，國(guó)內(nèi)的原料藥生產(chǎn)企業(yè)的目光大多聚焦在盈利能力更高但品類(lèi)較少的產(chǎn)品上，隨著印度等國(guó)參與競(jìng)爭(zhēng)，疫情導(dǎo)致的大宗原料價(jià)格增長(zhǎng)，以及環(huán)保壓力的增加，原料藥生產(chǎn)企業(yè)的盈利能力降低，技術(shù)投入要求更高。原料藥的生產(chǎn)涉及技術(shù)包括復(fù)雜化學(xué)合成、發(fā)酵（合成生物學(xué)、發(fā)酵半合成等）、高活性原料藥、多肽/寡核酸技術(shù)等，過(guò)程中多涉及高壓、高溫、深冷、強(qiáng)腐等苛刻性、危險(xiǎn)性大的條件，所采用物料具有熱敏性、分離難度高等特點(diǎn)［1］。其既有一般化工產(chǎn)品生產(chǎn)屬性，又有藥品生產(chǎn)屬性，需滿足《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求，對(duì)其從原料到成品上市進(jìn)行全生命周期管理。原料藥是藥品的基礎(chǔ)原料，是保障制劑生產(chǎn)和臨床需求的基礎(chǔ)，其生產(chǎn)環(huán)節(jié)是影響藥品質(zhì)量、制約產(chǎn)能的主要環(huán)節(jié)。我市現(xiàn)有原料藥生產(chǎn)企業(yè)35家，其中同為原料藥出口企業(yè)的有8家，長(zhǎng)壽化工園區(qū)為我市原料藥生產(chǎn)企業(yè)提供了較完善的基礎(chǔ)化工原料支持。目前，我市原料藥生產(chǎn)企業(yè)已深度參與全球醫(yī)藥行業(yè)的研發(fā)和生產(chǎn)。我市原料藥生產(chǎn)企業(yè)技術(shù)平臺(tái)投入加大，從現(xiàn)場(chǎng)檢查的整體情況看，企業(yè)生產(chǎn)、質(zhì)量管理能力持續(xù)提升，能保證按國(guó)內(nèi)和出口國(guó)要求進(jìn)行檢驗(yàn)和生產(chǎn)，但部分基礎(chǔ)較差、產(chǎn)量低的小規(guī)模原料藥生產(chǎn)企業(yè)在規(guī)范性方面仍存在一些問(wèn)題。在此，以2019年至2021年我市原料藥生產(chǎn)企業(yè)符合性現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告缺陷為依據(jù)，匯總分析了生產(chǎn)企業(yè)在數(shù)據(jù)完整性、變更控制、偏差管理、風(fēng)險(xiǎn)管理、驗(yàn)證管理等方面存在的主要問(wèn)題?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告缺陷的整體情況

依據(jù)2010 年版GMP 及其附錄要求，對(duì)2019 年至2021年重慶市開(kāi)展的47次原料藥（包括無(wú)菌原料藥）生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告缺陷進(jìn)行匯總，結(jié)果見(jiàn)表1（“其他”包括委托生產(chǎn)與委托檢驗(yàn)、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)與召回、自檢、附錄4個(gè)方面）。其中，2019年申請(qǐng)?jiān)纤幀F(xiàn)場(chǎng)檢查15次，發(fā)現(xiàn)主要缺陷15 條，一般缺陷119 條；2020 年申請(qǐng)檢查12次，發(fā)現(xiàn)主要缺陷16條，一般缺陷86條；2021年申請(qǐng)檢查20次，發(fā)現(xiàn)主要缺陷4條，一般缺陷199條。

表1 重慶市原料藥生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告缺陷分布Tab.1 Distribution of defects in the on - site inspection reports of API manufacturing enterprises in Chongqing

2 存在的主要問(wèn)題歸類(lèi)

2.1 數(shù)據(jù)完整性

數(shù)據(jù)完整性是記錄（包括紙質(zhì)記錄和電子記錄）的基本要求，違反后可能會(huì)產(chǎn)生無(wú)法預(yù)計(jì)的不良后果，應(yīng)如實(shí)記錄生產(chǎn)活動(dòng)［2-3］。

現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的該類(lèi)問(wèn)題如下。1）記錄可追溯性不強(qiáng)，如檢驗(yàn)結(jié)果報(bào)告中不能追溯到具體的檢測(cè)設(shè)備、檢測(cè)時(shí)間或操作人員；生產(chǎn)記錄不能具體到某工序的發(fā)生時(shí)間，僅以耗時(shí)表示，或同一工序需要分次投料但僅記錄了總加料情況。2）記錄不同步，個(gè)別企業(yè)還存在記錄后補(bǔ)或謄抄現(xiàn)象。3）記錄不完整，存在遺漏或缺項(xiàng)情況，如中間產(chǎn)品質(zhì)量檢測(cè)數(shù)據(jù)未記錄在受控的記錄文件上。4）數(shù)據(jù)未妥善管理，實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)未定期備份，對(duì)于可能造成數(shù)據(jù)丟失等突發(fā)情況無(wú)防范措施，電子原始數(shù)據(jù)的鎖定、防更改措施不夠，數(shù)據(jù)更改后未留下痕跡。5）工作站軟件系統(tǒng)管理存在權(quán)限分配不合理，設(shè)置成統(tǒng)一密碼；部門(mén)檢驗(yàn)設(shè)備無(wú)審計(jì)追蹤功能。

《藥品管理法》（2019 年修訂）要求原料藥生產(chǎn)企業(yè)同樣依法對(duì)產(chǎn)品的研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程的安全性、有效性和質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)，這就要求原料藥生產(chǎn)企業(yè)也應(yīng)引入全生命周期管理理念，進(jìn)行系統(tǒng)設(shè)計(jì)，各部門(mén)共同參與，以保證生產(chǎn)、采購(gòu)、銷(xiāo)售等各個(gè)流程原始記錄的產(chǎn)生、記錄、轉(zhuǎn)移、數(shù)據(jù)應(yīng)用、保存等方面的數(shù)據(jù)完整且可追溯［4］。

2.2 變更控制

變更控制的主要目的，是確保過(guò)程、材料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施、原料供應(yīng)商或程序的變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量、安全性和功效造成不利影響，并確保按批準(zhǔn)的變更規(guī)程執(zhí)行，所有過(guò)程能反映產(chǎn)品實(shí)際的生產(chǎn)和測(cè)試方法［5］。

現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的該類(lèi)問(wèn)題如下。1）變更評(píng)估不足，如某企業(yè)將單批批量從10 萬(wàn)粒變更為30 萬(wàn)粒后，未對(duì)變更后的批量開(kāi)展長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察；未對(duì)物料開(kāi)封后取消復(fù)驗(yàn)期的情況進(jìn)行考察；減少原料或中間品檢測(cè)項(xiàng)目時(shí)，變更原因?yàn)椤案鶕?jù)客戶要求”，企業(yè)未對(duì)變更情況進(jìn)行評(píng)估。2）文件變更不及時(shí)或不完善，如企業(yè)更名后，管理文件、車(chē)間和實(shí)驗(yàn)室設(shè)備設(shè)施標(biāo)簽未及時(shí)更新；部分變更在文件變更記錄中未體現(xiàn)，如批量擴(kuò)大后總混設(shè)備的變更及總混參數(shù)的變更。3）變更后培訓(xùn)不到位，變更文件修訂后未針對(duì)相關(guān)崗位全體操作人員開(kāi)展培訓(xùn)。4）變更控制不當(dāng)，如企業(yè)升級(jí)工作站將之前的數(shù)據(jù)導(dǎo)出并刻錄成光盤(pán)，但僅有光盤(pán)儲(chǔ)存方式。

變更是持續(xù)發(fā)生的，任何更改均應(yīng)按變更控制流程進(jìn)行評(píng)估、分析，重大變更需進(jìn)行注冊(cè)審評(píng)，中等和微小變更采用備案或年度報(bào)告形式進(jìn)行。原料藥實(shí)行關(guān)聯(lián)審評(píng)后，發(fā)生變更前應(yīng)與其制劑生產(chǎn)企業(yè)充分溝通，變更后需制劑生產(chǎn)企業(yè)批準(zhǔn)才能實(shí)施，由于存在制劑生產(chǎn)企業(yè)拒絕變更的可能性，原料藥生產(chǎn)企業(yè)變更管理相對(duì)于制劑生產(chǎn)企業(yè)較被動(dòng)，故其在實(shí)施變更時(shí)應(yīng)做好充分評(píng)估。

2.3 偏差管理

偏差是指偏離批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程而發(fā)生的差異［3］，是系統(tǒng)或工藝以非預(yù)期方式運(yùn)行或超出正常運(yùn)行的狀態(tài)，但并不一定表明產(chǎn)品不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或可直接判定為不合格。企業(yè)質(zhì)量管理的目標(biāo)是減少偏差發(fā)生，但要注意，偏差客觀存在［6-8］。

現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的該類(lèi)問(wèn)題如下。1）企業(yè)雖建立了偏差管理制度，但相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)期內(nèi)無(wú)偏差記錄不正常（可能存在漏報(bào)），這將給企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量帶來(lái)較大風(fēng)險(xiǎn)。如某企業(yè)精制分水回流工序驗(yàn)證3 批用時(shí)14～18 h，但某批次生產(chǎn)時(shí)分水回流工序用時(shí)19 h，卻未見(jiàn)偏差調(diào)查。2）偏差發(fā)生后未對(duì)其根本原因開(kāi)展調(diào)查，或僅主觀推測(cè)發(fā)生的原因，缺乏客觀依據(jù)，如水分檢測(cè)不合格，偏差處理僅對(duì)樣品進(jìn)行原樣復(fù)測(cè)，未對(duì)引起水分不合格的其他因素開(kāi)展調(diào)查。3）偏差調(diào)查不全面，如有關(guān)物質(zhì)主峰色譜峰未完全分離，偏差調(diào)查時(shí)僅對(duì)實(shí)驗(yàn)室環(huán)節(jié)進(jìn)行了調(diào)查，未對(duì)物料取樣環(huán)節(jié)、多批次物料開(kāi)展調(diào)查。4）相同偏差重復(fù)發(fā)生，制訂的預(yù)防措施不能有效防止類(lèi)似偏差的再次發(fā)生，如偏差記錄中某批次生產(chǎn)中質(zhì)量保證人員發(fā)現(xiàn)pH 檢測(cè)儀緩沖液超效期，調(diào)查結(jié)論為人員失誤導(dǎo)致，預(yù)防措施為加強(qiáng)培訓(xùn)，但無(wú)法有效避免該缺陷再次發(fā)生。5）偏差發(fā)生后未控制現(xiàn)場(chǎng)，未對(duì)相關(guān)設(shè)施設(shè)備或物料進(jìn)行隔離調(diào)查就繼續(xù)下一步工序操作，如檢查組現(xiàn)場(chǎng)發(fā)現(xiàn)清潔后的反應(yīng)釜攪拌槳上有白色粉末，企業(yè)未調(diào)查清楚其出現(xiàn)原因即進(jìn)行了再次清潔。6）某些偏差確實(shí)因客觀原因無(wú)法調(diào)查到根本原因，導(dǎo)致存在數(shù)年。

偏差的糾正或預(yù)防是企業(yè)持續(xù)保持產(chǎn)品質(zhì)量或工藝改進(jìn)的依據(jù)，應(yīng)積極記錄偏差，采用“五個(gè)為什么”和“石川魚(yú)骨頭”等經(jīng)典方法有助于企業(yè)找到偏差發(fā)生的根本原因［9-11］，如果刻意隱瞞或無(wú)視偏差，則可能引發(fā)新的偏差，或引發(fā)更嚴(yán)重甚至無(wú)法挽回的后果。

2.4 風(fēng)險(xiǎn)管理

風(fēng)險(xiǎn)管理包括風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)控制，是協(xié)調(diào)、匯總、歸納、分析原料藥生產(chǎn)的重要工作［12-13］。風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生常因?qū)︼L(fēng)險(xiǎn)的預(yù)判、評(píng)估、控制不足造成，且人員風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)和素質(zhì)能力影響較大。

該方面的缺陷因企業(yè)差異問(wèn)題而較具體，部分缺陷如下。1）研發(fā)向產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移的過(guò)程中，分析方法轉(zhuǎn)移因設(shè)備差異和人員能力不足造成了檢測(cè)結(jié)果差異，小試階段使用了不適合商業(yè)化生產(chǎn)的工藝或設(shè)備。2）易燃易爆、易制毒化學(xué)品及陰貯儲(chǔ)存試劑管理不到位［14-15］，如高濃度鹽酸、二氯甲烷、無(wú)水乙醇直接存放于普通液體庫(kù)房中，未采取防護(hù)措施或通風(fēng)設(shè)施，甲類(lèi)溶劑采用普通泵輸送存在泄漏可能性，三氟化硼有毒揮發(fā)原料未妥善保存，實(shí)驗(yàn)室需陰涼儲(chǔ)存的試劑無(wú)溫濕度控制措施。3）化工原料供應(yīng)商評(píng)估不足，導(dǎo)致物料短缺，成本大幅提升，影響集采品種供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。4）多個(gè)產(chǎn)品共用設(shè)備設(shè)施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不足，僅由質(zhì)量部開(kāi)展共線風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，未成立多個(gè)部門(mén)參與的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估小組，無(wú)法提供共用設(shè)備產(chǎn)品間相互影響因素的評(píng)估內(nèi)容，某生產(chǎn)線上新增產(chǎn)品后未開(kāi)展相應(yīng)的共線評(píng)估。5）合格證的保存、印制或發(fā)放過(guò)程未受控。6）停電時(shí)啟動(dòng)發(fā)電機(jī)才發(fā)現(xiàn)發(fā)電機(jī)故障，但僅針對(duì)發(fā)電機(jī)故障原因及后果開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，未作出相應(yīng)的針對(duì)性糾正及預(yù)防措施。7）現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)計(jì)算機(jī)無(wú)法正常開(kāi)機(jī)導(dǎo)致液相色譜儀工作站審計(jì)追蹤數(shù)據(jù)和工作日志丟失，制訂的預(yù)防措施不能有效控制電子數(shù)據(jù)因異常情況造成的數(shù)據(jù)丟失風(fēng)險(xiǎn)。

風(fēng)險(xiǎn)存在于原料藥生產(chǎn)管理的各個(gè)環(huán)節(jié)，不論是硬件或軟件均可能存在，這需要企業(yè)做好風(fēng)險(xiǎn)預(yù)判，主動(dòng)發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，找出風(fēng)險(xiǎn)根源，并盡最大努力將風(fēng)險(xiǎn)降到最低，由此又開(kāi)展新的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別。

2.5 驗(yàn)證問(wèn)題

驗(yàn)證是將預(yù)先設(shè)計(jì)的方案通過(guò)試驗(yàn)證實(shí)以滿足預(yù)定特性的過(guò)程［16］，包括計(jì)算機(jī)系統(tǒng)、工藝控制、設(shè)施設(shè)備、檢測(cè)方法、清潔、滅菌等方面。驗(yàn)證的過(guò)程需以書(shū)面形式詳細(xì)記錄特定工藝的每個(gè)步驟，并提供證據(jù)加以證實(shí)，驗(yàn)證不充分通常會(huì)被認(rèn)為違反GMP要求。

現(xiàn)場(chǎng)檢查中發(fā)現(xiàn)的該類(lèi)問(wèn)題如下。1）公用系統(tǒng)驗(yàn)證不完善，如潔凈區(qū)凈化空調(diào)系統(tǒng)性能確認(rèn)報(bào)告中，設(shè)備內(nèi)表面和外表面的取樣點(diǎn)未進(jìn)行評(píng)估，未體現(xiàn)具體位置；臭氧濃度消毒滅菌效果監(jiān)測(cè)點(diǎn)未明確，只在回風(fēng)口做濃度監(jiān)測(cè)，未監(jiān)測(cè)功能間內(nèi)的濃度。2）設(shè)備性能驗(yàn)證不充分，如臥式刮刀離心機(jī)在運(yùn)行確認(rèn)時(shí)未對(duì)加料、分離、清洗轉(zhuǎn)速進(jìn)行確認(rèn)；雙錐真空干燥機(jī)性能確認(rèn)方案、報(bào)告中只確認(rèn)了轉(zhuǎn)速5 r/ min，但其工藝規(guī)程中還包括轉(zhuǎn)速2 r/ min，未對(duì)后者進(jìn)行確認(rèn)；板框壓濾機(jī)壓濾工序驗(yàn)證方案中未明確板框數(shù)量；搪玻璃罐作為反應(yīng)容器，未確認(rèn)溫度分布均一性。3）清潔驗(yàn)證清洗方法、最難清洗部位、周期、效果的評(píng)估不充分，如設(shè)備清潔驗(yàn)證方案中未考慮料液切換站的清潔效果確認(rèn)；設(shè)備維護(hù)維修使用規(guī)程中規(guī)定了設(shè)備需要定期清洗，但清洗周期和方式未經(jīng)過(guò)驗(yàn)證；凍干機(jī)自動(dòng)清洗設(shè)備時(shí)，未進(jìn)行噴淋效果確認(rèn)。4）未定期開(kāi)展再驗(yàn)證，如計(jì)算機(jī)系統(tǒng)超過(guò)維護(hù)保養(yǎng)操作規(guī)程要求的時(shí)限未進(jìn)行再驗(yàn)證。5）中間體效期驗(yàn)證不充分，如中間站內(nèi)的物料暫存條件未進(jìn)行考察或評(píng)估，產(chǎn)品復(fù)驗(yàn)期規(guī)定為24 個(gè)月無(wú)研究數(shù)據(jù)支持。6）模擬驗(yàn)證考察條件不合理，如無(wú)菌原料藥培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)時(shí)最差條件未考慮環(huán)境、器具、潔凈服的最長(zhǎng)保存期限；在模擬實(shí)驗(yàn)中未考慮有機(jī)溶劑（丙酮、乙酸乙酯）抑菌影響。

新的條件、新的設(shè)備應(yīng)開(kāi)展驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)變更的，應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證或評(píng)估，未發(fā)現(xiàn)變更的，也應(yīng)定期開(kāi)展再驗(yàn)證，以獲得可靠、可重復(fù)的結(jié)果，從而穩(wěn)定地生產(chǎn)出預(yù)期產(chǎn)品。

原料藥生產(chǎn)企業(yè)還存在中間品返工合規(guī)性、溶劑回收套用、危險(xiǎn)化學(xué)品儲(chǔ)存安全性等問(wèn)題，需引起關(guān)注。近年來(lái)，原料藥生產(chǎn)企業(yè)設(shè)備設(shè)施投入增大，有企業(yè)部分工序采用了自動(dòng)化控制系統(tǒng)，由此引發(fā)如電磁閥控溫延時(shí)造成溫度瞬時(shí)超標(biāo)等新的合規(guī)性問(wèn)題［17］。

3 企業(yè)迎檢策略探討

日常具備規(guī)范的生產(chǎn)質(zhì)量管理是通過(guò)合規(guī)性檢查的前置條件，但現(xiàn)場(chǎng)檢查期間如得不到被檢查公司的有效配合，在短短三四天的檢查時(shí)限內(nèi)，僅靠檢查員未加準(zhǔn)備地評(píng)價(jià)，難以得出全面的檢查結(jié)果。結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)檢查經(jīng)驗(yàn)，建議企業(yè)迎檢時(shí)可從以下幾方面入手。1）現(xiàn)場(chǎng)檢查前企業(yè)應(yīng)充分準(zhǔn)備資料，且置距離檢查組會(huì)議室較近的地方，特別是存在跨區(qū)域多個(gè)生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)場(chǎng)所的企業(yè)更要注意提前準(zhǔn)備。2）現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)除直接參與人員外，企業(yè)最好設(shè)立間接支持團(tuán)隊(duì)，以便快速準(zhǔn)確地提供文件及協(xié)助文件查找。3）安排項(xiàng)目直接參與者回答檢查員的提問(wèn)，能保證回答內(nèi)容的準(zhǔn)確性，如由未實(shí)際參與項(xiàng)目的中高層管理人員回答問(wèn)題，易造成檢查員對(duì)合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，且有可能造成與實(shí)際情況的偏離。4）如實(shí)記錄檢查員的需求，避免僥幸心理；另外，現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)檢查員大部分時(shí)間用于查看資料文件，因此，涉及關(guān)鍵工序動(dòng)態(tài)開(kāi)始前，應(yīng)詢(xún)問(wèn)檢查員是否需要查看現(xiàn)場(chǎng)，以免錯(cuò)過(guò)關(guān)鍵工序。5）對(duì)檢查員提出的缺陷問(wèn)題要如實(shí)準(zhǔn)確回答，如認(rèn)為檢查員存在誤解，應(yīng)及時(shí)溝通，出示相關(guān)證據(jù)資料。

企業(yè)應(yīng)重視每次的現(xiàn)場(chǎng)檢查，這既能幫助企業(yè)發(fā)現(xiàn)自身存在的不足，又能提升企業(yè)人員素質(zhì)，舉一反三地做好缺陷整改工作，從而不斷提升企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理水平。

4 檢查人員工作優(yōu)化建議

原料藥的質(zhì)量直接影響成品藥品的質(zhì)量，因此，我國(guó)將原料藥參照藥品進(jìn)行管理，從源頭開(kāi)始守護(hù)藥品安全。要高質(zhì)量開(kāi)展原料藥生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查，培養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)強(qiáng)、檢查效率高的藥品檢查員尤為迫切，建議檢查員結(jié)合企業(yè)整體水平、原料藥品種、既往檢查結(jié)論及整改落實(shí)情況，制訂個(gè)體化現(xiàn)場(chǎng)檢查方案，檢查時(shí)關(guān)注企業(yè)偏差和風(fēng)險(xiǎn)管理。就此建議如下。

關(guān)注企業(yè)既往檢查結(jié)果，掌握企業(yè)整體情況：開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查前，檢查員應(yīng)了解企業(yè)接受現(xiàn)場(chǎng)檢查的情況，基于風(fēng)險(xiǎn)決定是否開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查。確需開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)檢查的，在檢查中可參考企業(yè)最近一次接受符合性檢查的缺陷情況，以及企業(yè)針對(duì)缺陷的整改落實(shí)情況。一般來(lái)說(shuō)，在較長(zhǎng)時(shí)間未接受過(guò)檢查的企業(yè)，在合規(guī)性方面存在的缺陷較多。

關(guān)注原料藥品種特點(diǎn)，制訂個(gè)性化檢查方案：建議依據(jù)原料藥生產(chǎn)企業(yè)自身實(shí)力及技術(shù)水平，結(jié)合各自原料藥產(chǎn)品的特點(diǎn)。在開(kāi)展原料藥現(xiàn)場(chǎng)檢查前，應(yīng)先熟悉原料藥品種特性，結(jié)合工藝條件、設(shè)備和設(shè)施性能，制訂適合該品種的現(xiàn)場(chǎng)檢查方案。

培養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，善用對(duì)比檢查方法：原料藥生產(chǎn)企業(yè)的檢查應(yīng)以其登記信息、核準(zhǔn)的原料藥生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)，現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)可根據(jù)偏差臺(tái)賬、變更記錄，識(shí)別企業(yè)可能存在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。企業(yè)記錄數(shù)據(jù)的形式多樣，建議根據(jù)記錄修改痕跡對(duì)比電子版和紙質(zhì)版資料記錄的差異性，根據(jù)不同工藝環(huán)節(jié)對(duì)比各環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)性和延續(xù)性，著力于數(shù)據(jù)真實(shí)性的查證。將儀器設(shè)備使用記錄、生產(chǎn)記錄與其設(shè)備清潔記錄、成品放行記錄等對(duì)比檢查，更易發(fā)現(xiàn)企業(yè)數(shù)據(jù)是否滿足可追溯要求，是否存在時(shí)間邏輯性問(wèn)題。

5 管理優(yōu)化探討與展望

建議省級(jí)藥品監(jiān)管部門(mén)引導(dǎo)企業(yè)建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理制度，對(duì)市內(nèi)原料藥生產(chǎn)企業(yè)采用信用評(píng)級(jí)進(jìn)行管理，對(duì)日常監(jiān)督問(wèn)題突出的企業(yè)，加大合規(guī)性檢查頻率；持續(xù)組織開(kāi)展培訓(xùn)，提升藥品監(jiān)管人員的綜合業(yè)務(wù)素質(zhì)，培養(yǎng)出更多能“找得到重點(diǎn)、抓得住風(fēng)險(xiǎn)”的藥品檢查員。

隨著集中采購(gòu)的不斷推進(jìn)，管理和制造體系較完善、技術(shù)領(lǐng)先、成本低、擁有制劑企業(yè)的原料藥生產(chǎn)企業(yè)將越做越強(qiáng)，加之平臺(tái)建設(shè)投入加大，如連續(xù)制造技術(shù)的引進(jìn)，在合規(guī)性方面也將面臨新的挑戰(zhàn)。