國內(nèi)外大黃素研究的網(wǎng)絡(luò)可視化分析*

厲博文，于文濤，張 蕊，侯 慧

（1. 河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050200； 2. 河北省心腦血管病中醫(yī)藥防治研究重點實驗室，河北 石家莊 050091）

大黃素為大黃、何首烏、虎杖等中藥的活性成分，具有抗腫瘤、抗炎、抑菌等多種藥理作用［1］。其在抗癌、抗炎及聯(lián)合用藥方面具有良好的臨床應(yīng)用前景，如大黃素可抑制人甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的增殖、侵襲及遷移［2］，抑制過氧化氫誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的線粒體功能障礙和炎性因子的釋放［3］，與偽麻黃堿聯(lián)用可改善模型大鼠急性肺損傷狀態(tài)［4］。此外，大黃素具有肝腎毒性，其化合物極性小，生物利用度低［1，5］。其臨床應(yīng)用價值和作用機制目前尚未完全明確。為進一步研究與開發(fā)大黃素，本研究中應(yīng)用CiteSpace 軟件［6］快速尋找大黃素研究領(lǐng)域的重要知識和關(guān)鍵文獻［7］，探索大黃素的研究熱點。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中國知網(wǎng)以“大黃素”為主題詞檢索，檢索時限為1922 年至2022 年（6 月），得到中文文獻3 333 篇，去除學(xué)位論文、報紙、新聞等文獻類型，得到2 563 篇文獻，去重后最終得到有效文獻2 313 篇。在PubMed 以“emodin”為主題詞檢索，檢索時限同前，得到英文文獻2 870篇，去除同類型文獻后，得到2 546篇文獻。

1.2 研究方法

采用CiteSpace 6.1.R2 軟件進行數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)化，生成機構(gòu)名，設(shè)置時間跨度（timespan）為1922年至2022年，時間切片（time slice）為5 年，選擇Cosine 算法計算網(wǎng)絡(luò)節(jié)點關(guān)聯(lián)強度，時間片閾值為50，選擇尋徑網(wǎng)絡(luò)算法（pathfinder network scaling）和路徑簡化網(wǎng)絡(luò)（pruning sliced networks）進行網(wǎng)絡(luò)的修正裁剪。分別建立年發(fā)文量、作者合作、研究機構(gòu)合作、發(fā)文國家合作、關(guān)鍵詞共現(xiàn)等圖譜。

2 結(jié)果

2.1 年發(fā)文量統(tǒng)計

1922年至2022年的相關(guān)研究年發(fā)文量總體呈上升趨勢。其中，首篇英文文獻發(fā)表于1950 年，2000 年后的年發(fā)文量大幅增長，并保持快速增長趨勢；首篇中文文獻發(fā)表于1962 年，年發(fā)文量同樣于2000 年后大幅增長，2010年后趨于平緩，呈穩(wěn)中有降趨勢。詳見圖1。

圖1 1922年至2022年大黃素研究的年發(fā)文量趨勢Fig.1 Trend of annual quantity of publication in emodin research from 1922 to 2022

2.2 作者合作網(wǎng)絡(luò)可視化分析

中文文獻圖譜中，節(jié)點數(shù)（N）= 1 109，連線數(shù)（E）=1 514，整體密度（density）=0.002 5。各研究團隊內(nèi)部合作較多，研究團體分布較分散，缺乏相互合作；共涉及1 186 名作者，發(fā)文量排名前10 的為林勝璋（30 篇）、馮素香（16 篇）、李麗（14 篇）、王成章（14 篇）、孟憲麗（13 篇）、王伽伯（13 篇）、竇志華（12 篇）、肖小河（12 篇）、李蕓霞（11 篇）、馬雙成（11 篇）和王平（11 篇）。詳見圖2 A。

圖2 作者合作網(wǎng)絡(luò)可視化分析圖譜A.Authors of Chinese studies B.Authors of English studiesFig.2 Visualization analysis map of author-cooperation network

英文文獻圖譜中，N=515，E=719，density=0.005 4。各研究團隊內(nèi)部及之間的合作均較多，作者間連線密集，共涉及514 名作者，發(fā)文量排名前10 的為WANG Y（49 篇）、CHEN Y（42 篇）、LIU Y（39 篇）、WANG X（38 篇）、LI Y（37 篇）、WANG J（36 篇）、WANG Z（36 篇）、ZHANG Y（36 篇）、LI J（32 篇）和LI X（29 篇）。詳見圖2 B。

2.3 研究機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)可視化分析

中文文獻圖譜中，N=187，E=58，density=0.005 4。共涉及242 個研究機構(gòu)，主要為北京中醫(yī)藥大學(xué)、南京中醫(yī)藥大學(xué)、中國中醫(yī)科學(xué)院等高校及附屬醫(yī)院、科研單位和企業(yè)。研究團體之間的合作較少；團體間合作以各自地域范圍內(nèi)為多，跨區(qū)域的合作較少。詳見表1 及圖3 A。

表1 發(fā)文量排名前10的研究機構(gòu)Tab.1 Top 10 research institutions with large quantities of publication

英文文獻圖譜中，N=360，E=249，density=0.003 9。共涉及259 個研究機構(gòu)，主要為以School of Pharmacy，Department of Chemistry，Department of Pharmacy 等為代表的研究團體。不同研究機構(gòu)間合作較緊密。詳見表1及圖3 B。

2.4 發(fā)文國家合作網(wǎng)絡(luò)可視化分析

英文文獻圖譜中，N = 436，E = 557，density =0.005 9。共涉及68 個國家，發(fā)文國家之間的聯(lián)系較少，以各國內(nèi)部合作為多。發(fā)文量排名前10 的國家為中國（CHINA，1 541 篇；未納入港澳臺數(shù)據(jù)）、美國（USA，264 篇）、韓國（KOREA，137 篇）、印度（INDIA，114 篇）、日本（JAPAN，92 篇）、德國（GERMANY，77 篇）、意大利（ITALY，38篇）、巴西（BRAZIL，36篇）、俄羅斯（RUSSIA，25 篇）和沙特阿拉伯（SAUDI ARABIA，23 篇），它們的中介中心性分別為0.19，0.14，0.01，0.02，0.02，0.05，0.00，0.00，0.00，0.03，中國與美國、日本、印度等國均有合作關(guān)系。詳見圖4。

圖4 發(fā)文國家合作網(wǎng)絡(luò)可視化分析圖譜Fig.4 Visualization analysis map of publishing - country cooperation network

2.5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化分析

2 313 篇中文文獻包含546 個關(guān)鍵詞，其中24 個的頻次≥30，12個頻次≥54，與大黃素密切相關(guān)的關(guān)鍵詞為細(xì)胞凋亡、凋亡、內(nèi)毒素、細(xì)胞周期、抑制作用、抑制率等。含量測定、化學(xué)成分和提取工藝是與其密切相關(guān)的研究方向。詳見圖5 A及表2。

表2 文獻高頻關(guān)鍵詞Tab.2 Keywords with high frequency of studies

圖5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)可視化分析圖譜A.Chinese keywords B.English keywordsFig.5 Visualization analysis map of keyword co-occurrence network

2 546 篇英文文獻包含186 個關(guān)鍵詞，其中12 個的頻次≥11，與大黃素密切相關(guān)的關(guān)鍵詞為traditional Chinese medicine，polygonum multiflorum，molecular docking，natural product，aloe emodin，oxidative stress，network pharmacology，reactive oxygen species 等。詳見圖5 B及表2。

2.6 關(guān)鍵詞聚類網(wǎng)絡(luò)可視化分析

中文文獻關(guān)鍵詞聚類可視化分析網(wǎng)絡(luò)圖譜中，采用Log likelihood Ratio 算法生成聚類標(biāo)簽，不同色塊代表不同聚類種類；Modularity Q =0.613 1（＞0.3），Mean Silhouette =0.890 3（＞0.7），表明聚類有效，聚類成員一致性較高。共聚為12類，主要涉及抗氧化、免疫、生長性能、肉仔雞、肉品質(zhì)和大黃等關(guān)鍵詞。不同種類之間重疊較多，表明各種類之間緊密聯(lián)系，相關(guān)性強。詳見圖6 A及表3。

表3 關(guān)鍵詞聚類分析Tab.3 Keyword clustering analysis

英文文獻關(guān)鍵詞分析參數(shù)為Modularity Q=0.836 4（＞0.3），Mean Silhouette = 0.918 3（＞0.7），表明聚類有效，聚類成員一致性較高。共聚為7類，涉及traditional Chinese medicine，polygonum multiflorum，molecular docking，natural product，oxidative stress，network pharmacology，reactive oxygen species 等關(guān)鍵詞。不同種類之間重疊較少，表明各種類之間聯(lián)系較少，相關(guān)性不強。詳見圖6 B及表3。

2.7 研究熱點與前沿可視化分析

通過分析關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖和時區(qū)圖，梳理研究進程，得出研究熱點及研究前沿。中文文獻關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析得到17 個突現(xiàn)詞。其中1922 年起出現(xiàn)“免疫”“抗氧化”“肉仔雞”“肉品質(zhì)”“生長性能”；2002 年起出現(xiàn)“大黃酚”“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”；2007 年起出現(xiàn)“細(xì)胞凋亡”“肝移植”“蒽醌”“梔子苷”；2012 年起出現(xiàn)“綠原酸”“肝毒性”“聚類分析”“沒食子酸”；2017 年起出現(xiàn)“指紋圖譜”“作用機制”。各突現(xiàn)詞持續(xù)時間詳見圖7 A。

圖7 文獻關(guān)鍵詞突現(xiàn)圖譜A.Chinese studies B.English studiesFig.7 Keyword burst map of studies

英文文獻關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析得到17 個突現(xiàn)詞，其中2012 年起出現(xiàn)“emodin”“aloe emodin”“rhein”“chrysophanol ”“reactive oxygen species”“physcion”“physcione”“rat plasma”“rhubarb anthraquinone”“cell cycle arrest”“antibacterial activity”；2017 年 起 出 現(xiàn)“cell cycle”“chronic kidney disease”“Chinese herbal medicine”“polygoni multiflora radix”“nf-κb pathway”“breast cancer”。各突現(xiàn)詞持續(xù)時間詳見圖7 B（△表示其出現(xiàn)頻率最高）。

綜合分析大黃素中英文文獻的關(guān)鍵詞突現(xiàn)，2002年至2022年大黃素的研究領(lǐng)域呈高熱度、多元化等特點。大黃素的肝毒性、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥理活性、臨床疾病和作用機制是其研究的熱點及前沿。

時間間隔設(shè)置為3年，對大黃素研究文獻關(guān)鍵詞聚類的時間線進行可視化分析，中文文獻聚類標(biāo)簽中#0時間跨度最長并延續(xù)至今，表明大黃素抗氧化活性一直為檢索熱點；此外，#1、#2、#3、#5 的時間跨度較長，表明何首烏、凋亡、大黃、含量測定為與大黃素緊密相關(guān)的研究熱點。英文文獻聚類標(biāo)簽中*1、*2、*3、*4 的時間跨度較長并延續(xù)至今，表明與大黃素相關(guān)的中藥、腸道菌群、分子對接和急性侇腺炎為檢索熱點。綜合分析文獻突現(xiàn)詞，大黃素的藥理活性和作用機制等方面為國內(nèi)外學(xué)者持續(xù)研究的熱點。詳見圖8。

圖8 關(guān)鍵詞聚類時間線圖譜A.Chinese studies B.English studiesFig.8 Time-line map of keyword clustering analysis

3 討論

本研究中應(yīng)用CiteSpace 6.1. R2 軟件對大黃素相關(guān)文獻的數(shù)據(jù)進行可視化分析，繪制了年發(fā)文量及作者合作、機構(gòu)合作、國家合作的圖譜。自1993年起，大黃素中英文文獻的年發(fā)文量均超過10 篇，在2000 年后出現(xiàn)大幅增長，英文文獻的增長量大于中文文獻。研究團體主要為高校、科研院所和醫(yī)院，發(fā)文國家主要為中國、美國、韓國等，其中中國、美國、韓國和印度的發(fā)文量均超過100篇。從整體上分析，中文文獻的作者和研究機構(gòu)較分散，缺乏研究團體間的合作，提示中文文獻研究應(yīng)加強團體合作，形成包含多個研究中心的研究網(wǎng)絡(luò)。

根據(jù)大黃素關(guān)鍵詞的分析結(jié)果，化學(xué)研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥理活性與作用機制為大黃素研究的熱點，特別是在抗癌、抗炎作用方面已進行動物、細(xì)胞和分子水平的研究，如大黃素能顯著降低牙周炎模型大鼠牙周組織血清中丙二醛（MDA）水平，提高血清中超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）水平［8］，并可通過線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、死亡受體途徑促進肝癌細(xì)胞凋亡［9］。此外，大黃素可通過調(diào)節(jié)Hif-1α/VEGF-A信號通路來抑制炎性因子的表達，減輕腦缺血再灌注損傷［10］。

大黃素關(guān)鍵詞分析中出現(xiàn)如虎杖苷、綠原酸等與其非相關(guān)成分，這可能是由于大黃素、虎杖苷、綠原酸等成分常來源于同一種中藥及中藥制劑，如大黃、虎杖等［11-12］，三者常放在一起進行研究，如虎杖苷與大黃素配伍對高尿酸血癥模型大鼠的保護作用［13］，虎杖中指標(biāo)性成分虎杖苷和大黃素等血藥濃度測定及其在高脂血癥模型大鼠體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)研究［14］，金茵清熱口服液中綠原酸和大黃素血藥濃度及其在大鼠體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)研究［15］。因此，在關(guān)鍵詞分析中出現(xiàn)虎杖苷、綠原酸。

研究前沿分析結(jié)果顯示，中文文獻突現(xiàn)詞從“免疫”“抗氧化”到“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”“細(xì)胞凋亡”和“肝移植”到“聚類分析”“肝毒性”“指紋圖譜”“作用機制”；英文文獻突現(xiàn)詞從“reactive oxygen species”到“antibacterial activity”再到“cell cycle”“nf-κb pathway”“breast cancer”。中文文獻研究前沿從抗氧化活性開始到指紋圖譜和作用機制，如大黃素可顯著改善肉仔雞的肉品質(zhì)，提高其抗氧化能力［16］，可應(yīng)用于松梔丸高效液相色譜指紋圖譜研究和模式識別［17］，可抑制腦組織炎性級聯(lián)反應(yīng)和提高腦保護細(xì)胞因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）等的水平［18］。英文文獻研究前沿從活性氧開始到細(xì)胞周期、NF - κB 信號通路，如大黃素可調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c［19］，其能通過疏水相互作用與蛋白結(jié)合發(fā)揮抗菌作用［20］，調(diào)節(jié)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的周期［21］，通過NF-κB 和HMGB1 信號通路減輕敗血癥介導(dǎo)的肺損傷［22］。中英文文獻關(guān)鍵詞的分析結(jié)果顯示，與大黃素相關(guān)的中藥、藥理活性和作用機制為中英文文獻共同的研究熱點，動物和細(xì)胞實驗研究文獻居多，并出現(xiàn)大黃素治療的臨床疾病研究，如急性胰腺炎［23］，表明大黃素具有藥物開發(fā)的潛力。

綜上所述，大黃素中文文獻研究團隊之間、研究機構(gòu)之間的合作均有待加強。中英文文獻均以實驗研究為主，并存在臨床應(yīng)用的相關(guān)研究；研究熱點為化學(xué)研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、藥理活性和作用機制，未來可借鑒創(chuàng)新產(chǎn)學(xué)研合作模式進行大黃素的深入研究與開發(fā)。