中醫(yī)藥聯(lián)合免疫療法治療晚期肺鱗癌1例

王瑞立 陳云鳳

1 成都中醫(yī)藥大學(xué),四川省成都市 610075; 2 成都市第一人民醫(yī)院

隨著醫(yī)藥科學(xué)的不斷發(fā)展,免疫治療進(jìn)入了人們的視野,關(guān)于其開展的一系列臨床研究為晚期非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的治療帶來了新的思路[1-3]。但在臨床實際應(yīng)用中,免疫相關(guān)不良事件(Immune-related adverse events,ir-AEs)的發(fā)生也不容忽視[4]。因此應(yīng)用中醫(yī)辨證論治聯(lián)合免疫檢查點抑制劑(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)治療晚期NSCLC患者,臨床在獲益的同時可減少其不良反應(yīng)。本文報道1例中醫(yī)藥綜合治療方案聯(lián)合度伐利尤單抗及TP化療方案治療的老年性晚期肺鱗癌(Squamous cell lung cancer,SQCLC)患者,截至投稿時患者病情穩(wěn)定,耐受性良好,臨床獲益明顯。

1 病例資料

患者男,63歲,既往“慢阻肺、高血壓、肺結(jié)核”病史。患者4年前出現(xiàn)反復(fù)咳嗽咳痰,于外院明確診斷為“慢阻肺”,患者未接受規(guī)范治療,每次癥狀加重時自服抗生素可好轉(zhuǎn)。2020年10月份患者咳嗽咳痰、喘息氣促再次加重,遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,完善相關(guān)檢查后診斷為“左側(cè)氣胸、雙肺占位、慢性阻塞性肺病、高血壓病3級 高?！钡?經(jīng)胸腔閉式引流、抗感染、解痙平喘等對癥治療后患者癥狀明顯緩解,氣胸基本復(fù)張,但仍有咳嗽咳痰故再次于我院就診。2020年10月13日完善胸部平掃+增強(qiáng)CT(見圖1)提示：右肺下葉軟組織占位,考慮腫瘤性病變可能性大;肺門及縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;胸椎骨質(zhì)密度欠均勻,多個椎體局灶稍高密度影,轉(zhuǎn)移待排;右上胸膜局部結(jié)節(jié)樣增厚;雙肺另見數(shù)個結(jié)節(jié),性質(zhì)待定。雙肺呈“慢支炎、肺氣腫”樣改變,少許肺大泡形成;雙肺少許慢性炎性灶。故于10月14日行EBUS-TBNA術(shù),EBUS提示4組、7組淋巴結(jié)區(qū)見3cm×3cm、3cm×3.5cm大小超聲低密度影,于上述2處行EBUS-TBNA各2次,標(biāo)本可。將取材標(biāo)本送檢,查見惡性上皮源性腫瘤,結(jié)合免疫組化及組織形態(tài)學(xué),支持為非小細(xì)胞肺癌,傾向鱗狀細(xì)胞癌。肺癌組織標(biāo)本基因檢測結(jié)果提示：EGFR、ALK、ROS1、BRAF均為(-),TMB 25.92個突變/Mb,PD-L1 TPS 0%。2020年11月26日患者完善PET-CT,結(jié)合上述檢查明確診斷為“右肺下葉鱗癌伴縱隔淋巴結(jié)、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移cT2aN3M0 ⅢB期”。經(jīng)與患方溝通于2020年11月30日開始行TP化療,白蛋白紫杉醇260mg/m2,400mg ivgtt d1+順鉑75mg/m2(總量分3d)40mg ivgtt d1～3 q3w。在患者進(jìn)行第3周期的化療時,同時予以度伐利尤單抗620mg免疫治療。截至2022年2月18日患者共行TP方案化療5個周期,度伐利尤單抗620mg免疫治療13個周期,其間定期復(fù)查胸部CT(見圖2～6)。最佳療效評價：PR。

圖1 2020年10月13日胸部CT 圖2 2021年1月19日胸部CT

圖3 2021年3月22日胸部CT 圖4 2021年5月5日胸部CT

圖5 2021年10月17日胸部CT 圖6 2022年1月14日胸部CT

在上述化療+免疫治療的過程中,患者不可避免地出現(xiàn)了骨髓抑制、消化道反應(yīng)、皮膚瘙癢、雙下肢酸脹疼痛等化療和免疫治療所帶來的不良反應(yīng),甚至影響了化療方案的如期進(jìn)行。而在后續(xù)治療中,將中醫(yī)藥治療方案加入其中,采用中西醫(yī)結(jié)合治療的方案大大減輕了患者的不良反應(yīng),提高了患者化療和免疫治療的耐受性,同時也改善了患者的生活質(zhì)量,提高了患者治療的信心與依從性。具體來說,在注射劑方面,先后使用了康萊特注射液、康艾注射液;在口服藥物方面,使用了地榆升白片、楂術(shù)平胃片等藥物。此外,根據(jù)中醫(yī)辨證論治通過望聞問切也為患者開具了中草藥湯劑口服,中醫(yī)藥治療貫穿其后續(xù)的治療。在接下來的篇幅中,將逐一討論每項治療措施,以期為同道提供參考。

2 討論

靶向治療為晚期NSCLC患者帶來了福音,但是針對無基因突變的患者來說獲益仍不甚理想,所幸免疫治療的出現(xiàn)打開了晚期肺癌治療的新局面,帶來了新希望。在免疫治療的過程中,程序性死亡受體1(PD-1)是一種免疫抑制分子,其通過與細(xì)胞程序性死亡—配體 1(PD-L1)結(jié)合啟動T細(xì)胞程序性死亡,從而使腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸,而抑制其二者的結(jié)合可以避免腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸,使人體自身免疫系統(tǒng)能夠識別并殺傷腫瘤細(xì)胞[5]。在肺癌免疫治療的系列研究中,KEYNOTE-001[6]、KEYNOTE-010[2]、KEYNOTE-024[1]等證實,PD-L1≥50%人群可以從一線免疫單藥獲得更好的無進(jìn)展生存時間(PFS),提高疾病控制率(DCR),而針對PD-L1低表達(dá)甚至不表達(dá)的患者,聯(lián)用或不聯(lián)用傳統(tǒng)抗腫瘤療法均較之前可獲得更好的臨床獲益。在本次病例報告中,患者使用的度伐利尤單抗是中國第一個上市的PD-L1抑制劑,它是一種選擇性、高親和力人源化免疫球蛋白G1型單克隆抗體,能阻斷PD-L1與PD-1及CD80的結(jié)合,從而使得T細(xì)胞能夠識別和殺滅腫瘤細(xì)胞,針對該類不可切除的Ⅲ期NSCLC患者開展了PACIFIC研究,它是首個評估ICIs用于該類患者療效的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究,其研究結(jié)果直接改變了不可切除的Ⅲ期治療模式,4年總生存時間(OS)率高達(dá)50%[7-8]。TP化療方案在此不再贅述。

在中醫(yī)藥治療方面,將從以下三個方面展開闡述：第一,靜脈輸液。在抗腫瘤中成藥注射劑的使用中,選擇了攻補(bǔ)兼施類中的康萊特注射液和康艾注射液?？等R特注射液的主要有效成分為薏苡仁油,配以大豆磷脂、注射用甘油制成水包油型白色乳狀液體,其可用于治療不宜手術(shù)的氣陰兩虛、脾虛濕困型非小細(xì)胞肺癌;康艾注射液是由人參、黃芪、苦參素的提取物為主要成分,具有補(bǔ)中益氣、清熱利濕、散結(jié)止痛的功效。先后使用這兩類中成藥注射液,在攻邪的同時注意顧護(hù)患者的正氣,起到攻邪不傷正的作用。關(guān)于此兩種藥也開展了很多的臨床研究,其中,劉麗英[9]進(jìn)行的相關(guān)研究顯示化療與康萊特注射液聯(lián)合治療肺癌,可加快癌變組織內(nèi)部癌細(xì)胞凋亡速度,有效抑制癌細(xì)胞增殖。第二,口服中成藥。在患者化療和免疫治療的過程中,出現(xiàn)了骨髓抑制,除了傳統(tǒng)使用重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液之外,筆者也給患者使用了地榆升白片,它是由地榆單味藥加工制成的片劑,其有提升外周血白細(xì)胞與血小板水平的作用, 同時可刺激骨髓持續(xù)造血, 促進(jìn)造血干細(xì)胞的增殖與分化。楂術(shù)平胃片為我院的院內(nèi)制劑,其主要作用為寬中導(dǎo)滯,用于中脘痞脹、食少噯氣等。本例患者化療后食欲低下、不思飲食,予以楂術(shù)平胃片可健脾益氣、行氣散瘀,患者服用之后飲食轉(zhuǎn)佳,從而為后續(xù)的治療奠定了良好的基礎(chǔ)。第三,口服中藥湯劑?；颊咚诜闹兴帨珓┚鶠樗拇ㄊ∶嗅t(yī)陳云鳳所開具,根據(jù)整體觀念與辨證論治,以二陳湯合三子養(yǎng)親湯加減所成,患者咳嗽咳痰、氣短喘息,便干尿黃,舌紅苔薄白脈滑,處方如下：法半夏15g、陳皮10g、茯苓10g、甘草6g、炒紫蘇子10g、炒芥子15g、太子參30g、山茱萸30g、山藥30g、矮地茶30g、獨活15g、桑寄生30g、竹茹30g、白術(shù)15g、姜厚樸15g、藿香15g、佩蘭10g;后續(xù)患者出現(xiàn)了化療與免疫治療的不良反應(yīng),咳嗽咳痰減輕,但出現(xiàn)了手指麻木、膝關(guān)節(jié)疼痛、足膝酸軟等癥狀,在保留了法半夏10g、陳皮10g、茯苓15g、甘草6g、炒紫蘇子10g、炒芥子15g的基礎(chǔ)之上,新加麩炒白術(shù)15g、雞血藤30g、絲瓜絡(luò)30g、薏苡仁30g、知母15g、獨活15g、桑寄生30g、桃仁10g、山茱萸30g、威靈仙15g、桑枝30g?；颊咦栽V服藥后上述癥狀明顯好轉(zhuǎn);在接下來的治療中,患者感覺乏力、納差、精神萎靡,小便黃赤、大便干結(jié),在基礎(chǔ)方之上新加太子參30g、麥冬15g、五味子10g、竹茹30g、雞血藤30g、絲瓜絡(luò)30g、矮地茶30g、麩炒白術(shù)15g、當(dāng)歸10g、黃芪30g等。后續(xù)根據(jù)患者的疾病變化分別又給予了多次的方劑調(diào)整,患者自覺狀態(tài)良好。

目前,患者病情穩(wěn)定,繼續(xù)規(guī)律隨訪中。