肺淋巴管平滑肌瘤病2例病例報道并文獻復(fù)習(xí)

徐文君 張建全 周黃超 王亞磊 劉念

肺淋巴管肌瘤病(pulmomary lymphangioleiomyomatosis,PLAM),又稱肺淋巴管平滑肌瘤病,以雙肺彌漫性囊性變?yōu)橹饕卣?伴有呼吸困難或胸痛,或乳糜胸及復(fù)發(fā)表現(xiàn)的氣胸,一些患者可能會在沒有癥狀的情況下發(fā)現(xiàn)影像學(xué)異常,不能及時治療疾病發(fā)展最終會導(dǎo)致呼吸衰竭。雖然該病罕見,但臨床癥狀等均無特異性,常出現(xiàn)漏診和誤診。既往強調(diào)確診依據(jù)需要獲得大塊肺組織的病理,因此該病的診斷手段還是有限,而且診斷后應(yīng)該首選何種治療方式、藥物劑量、療程均有待進一步探討?，F(xiàn)報告我科近期收治的 2 例育齡期婦女因氣胸和乳糜胸就診而診斷PLAM的診治及預(yù)后,結(jié)合文獻復(fù)習(xí),以提高診斷及治療的認識。

病例資料

病例1:患者,女性,33歲,酒店客房服務(wù)員,2020年6月10日搬重物后左側(cè)胸痛,與呼吸相關(guān),伴胸悶,活動后氣短。6月11日外院胸片示“左側(cè)氣胸,肺組織壓縮約95%”,6月19日入住我科。既往無氣胸發(fā)作史。育有2子,均體健。余直系親屬均體健,且胸部CT均未見異常。入院后予胸腔穿刺閉式引流術(shù)后癥狀好轉(zhuǎn),行胸部CT檢查提示雙肺多發(fā)肺氣囊、肺大皰,考慮肺淋巴管平滑肌瘤病可能(圖1 A);并提示左腎上極多發(fā)脂肪密度灶,肝S2段脂肪密度結(jié)節(jié),考慮血管平滑肌脂肪瘤可能。血氣分析(FiO233%)PH 7.42,氧分壓157 mmHg,二氧化碳分壓35 mmHg,氧飽和度99%。肺功能提示FEV12.56L,FEV1占預(yù)計值百分比為88.35%,FEV1/FVC% 72.27%,結(jié)果提示肺的通氣功能正常;彌散功能檢查DLCO 5.19 mmol/min/kPa,占預(yù)計值百分比為59.5%,DLCO/Va 1.12mmol/min/kPa/L, 占預(yù)計值百分比為61.3%,提示肺彌散功能中度下降。血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血沉、HIV、腫瘤標志物、性激素六項、心肌標志物、BNP等均未見明顯異常。6月23日復(fù)查胸片提示氣胸吸收,辦理出院。后至廣州呼吸病研究院進一步診治,該院檢查:胸腹部CT平掃+增強示雙肺、肝臟、腎臟多發(fā)病變,雙腎周見混雜脂肪密度環(huán)繞,以右腎為著(圖1B),考慮淋巴管平滑肌瘤病與結(jié)節(jié)性硬化的全身表現(xiàn)鑒別,前者可能性大;顱腦核磁共振考慮散在脫髓鞘灶,未除外多發(fā)性硬化;眼底檢查未見異常;泌尿系彩超提示雙腎實質(zhì)部可見較多高回聲團,大的約30mm×21mm(右側(cè)),32mm×30mm(左側(cè))。

圖1 病例1的影像及病理資料A:入院時的CT見雙肺多發(fā)大小不一薄壁氣囊,左側(cè)氣胸;B:雙腎多發(fā)囊狀低密度影,雙腎周見混雜脂肪密度環(huán)繞;C:胸腔鏡下見肺表面大片散在分布串狀肺大泡簇;D:腫瘤細胞陽性表達SMA(SP法×200);E:腫瘤細胞陽性表達HMB-45(SP法×200);F:腫瘤細胞陽性表達Catenin(SP法×200);G:腫瘤細胞陽性表達ER(SP法×200)

7月16日患者晨起后突發(fā)左側(cè)胸悶,胸片示“左側(cè)氣胸,左肺壓縮約70%”,血氣分析(FiO221%)示氧分壓105mmHg,氧飽和度98%。再次入住我科,行胸腔穿刺閉式引流術(shù)效果不佳,7月27日在全麻下行經(jīng)胸腔鏡肺大皰切除術(shù)+胸膜固定術(shù),術(shù)中見患者左肺上葉、斜裂、左肺下葉見大片、散在分布呈串狀肺大泡簇(圖1C),最大約3cm×4cm,左肺下葉、斜裂粘連,局部肺大泡與胸壁粘連,其它血管、神經(jīng)未見粘連。術(shù)后左肺病理報告(HE結(jié)合免疫組化):SMA(+)(圖1D)、HMB-45(+)(圖1E)、Catenin-B(+)(圖1F)、ER(+)(圖1G),結(jié)合臨床符合肺淋巴管平滑肌瘤病。依據(jù)病理結(jié)果診斷為肺淋巴管平滑肌瘤病并腎血管平滑肌脂肪瘤;建議患者完善基因檢測,因經(jīng)濟問題患者拒絕。確診后患者接受西羅莫司每日1mg口服治療,出院后患者起初按此劑量服藥,不再從事酒店工作,可處理日常家務(wù),3月后復(fù)查胸部CT提示肺部囊性變大致同前,氣胸未復(fù)發(fā);肺功能提示FVC 3.51L,FEV12.30L,FEV1占預(yù)計值百分比為77.9%,FEV1/FVC% 65.57%,結(jié)果提示輕度阻塞性通氣功能障礙。建議患者調(diào)整西羅莫司劑量為每日2mg,患者拒絕。后患者因經(jīng)濟問題,16月后自行減量為0.5mg qd po治療,日常家務(wù)可耐受,20月時患者在餐館工作中再次出現(xiàn)氣胸發(fā)作在當?shù)刂委熀笫гL。

病例2:患者女性,43歲,保潔員,2020年12月20日開始陣發(fā)性咳嗽,咳嗽劇烈時伴左側(cè)背部肩胛骨下隱痛,伴活動后氣促,2021年1月2日胸部CT平掃:1.左側(cè)胸腔中等量積液并左下肺膨脹不全;2.雙肺透亮度增加,可見彌漫多發(fā)大小不一的類圓形透亮影(圖2 A)并入住我科。育有1女,女兒體健(因經(jīng)濟原因不愿行胸部CT檢查)。入院后查血氣分析:PH 7.43,PCO236 mmHg,PO262 mmHg,O2SAT 93 %,氧合指數(shù)305 mmHg;血常規(guī)、大小便常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血沉、HIV、腫瘤標志物、性激素六項、心肌標志物、BNP、腹部及泌尿系彩超等均未見明顯異常。后予胸腔閉式引流術(shù),引流出乳糜樣胸腔積液共4000mL(圖2 B),癥狀改善。胸水乳糜定性檢查陽性(++++);胸水常規(guī):乳白色,渾濁,無凝塊,白細胞 7758×106/L, 細胞分類多形核細胞50 %,單形核細胞50 %;蛋白定性(Rivalta) 無法判斷。胸水生化:總蛋白38.15 g/L,葡萄糖6.09 mmol/L,乳酸脫氫酶 163.76 U/L,腺苷脫氨酶 12.76U/L,堿性磷酸酶 131.41 U/L;胸水脂類分析:總膽固醇2.44 mmol/L,甘油三酯4.34 mmol/L。肺功能檢查FEV11.27 L,FEV1占預(yù)計值百分比為64.13%,FEV1/FVC% 62.37%,提示中度阻塞性通氣功能障礙;彌散功能檢查DLCO 3.50 mmol/min/kPa,占預(yù)計值百分比為50.8%,DLCO/Va 1.26 mmol/min/kPa/L,占預(yù)計值百分比為67.7%,提示肺彌散功能中度下降?；颊卟辉敢庑厍荤R檢查,臨床診斷為肺淋巴管平滑肌瘤病并左側(cè)乳糜胸。1月13日開始予西羅莫司每日1mg口服治療,2021年2月27日復(fù)查胸部CT仍提示左側(cè)胸腔積液(圖2C),故調(diào)整西羅莫司劑量為每日2mg,2021年7月16日復(fù)查胸部CT提示左側(cè)胸腔積液基本吸收,雙肺彌漫小含氣囊腔同前(圖2D);2021年10月29日肺功能提示FEV12.21 L,FEV1占預(yù)計值百分比為105.42%,FEV1/FVC% 70.50%。彌散功能檢查DLCO 4.90 mmol/min/kPa, 占預(yù)計值百分比為69%,DLCO/Va 1.20 mmol/min/kPa/L, 占預(yù)計值百分比為64.9%,提示肺彌散功能輕度下降。2022年5月27日復(fù)查胸部CT提示雙肺彌漫性分布大量小含氣囊腔,同前。隨訪至今,患者癥狀控制良好。

圖2 病例2患者接受西羅莫司治療前后胸部CT影像及胸腔積液A:予西羅莫司治療前胸部CT見雙肺彌漫多發(fā)類圓形薄壁透亮影并左側(cè)胸腔積液;B:乳糜樣胸腔積液;C:每日1mg西羅莫司治療3月后胸部CT提示左側(cè)胸腔積液未吸收,肺部囊性變同前;D:加量為西羅莫司每日2mg約4月后胸部CT見左側(cè)胸腔積液完全吸收,肺部囊性變未見明顯改變

文獻復(fù)習(xí)

對中國知網(wǎng)、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、重慶維普數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫進行了系統(tǒng)的檢索,檢索關(guān)鍵詞為“l(fā)ymphangiomyoma”、“l(fā)ymphangiomyomatosis”、“l(fā)ymphangioleiomyoma”、“l(fā)ymphangioleiomyomatosis”、“淋巴管平滑肌瘤病”,檢索時間為2012年3月至2022年3月。檢索患者的納入標準為:年齡≥18歲的個案報道或病例系列報道。收集資料包括:患者的年齡、性別、生育史、首次出現(xiàn)的癥狀、是否合并氣胸或乳糜胸、累及部位、肺部CT表現(xiàn)、肺功能、肺組織活檢的結(jié)果、接受何種治療。所有患者符合 LAM病(ERS,2010)的診斷標準[1](表1)。

表1 LAM病的診斷標準(ERS,2010)

根據(jù)檢索策略和檢索患者的納入標準,共31篇英文文獻,32例患者;46篇中文文獻,124例患者,總計156例患者。此156例患者發(fā)病年齡為19～86歲。因大部分文獻未能描述生育情況,在此未做統(tǒng)計。氣胸患者中共有36例初始治療行胸膜固定術(shù)治療,僅有1例氣胸未再發(fā)作,22例均有反復(fù)氣胸發(fā)作,其中7例聯(lián)合口服西羅莫司后氣胸未在發(fā)作;乳糜胸患者中7例接受胸膜固定術(shù)治療,3例乳糜胸復(fù)發(fā),后予西羅莫司治療未再復(fù)發(fā),其中11例診斷后立即予“西羅莫司”治療,乳糜胸控制可。所有接受西羅莫司治療的患者呼吸困難有改善,服藥后FEV1%預(yù)計值較治療前提高,部分患者因藥物劑量不夠癥狀改善不佳,加量后癥狀控制可,胸部CT提示肺部囊性變未得到改善,停藥后癥狀反復(fù)(見表2)。

表2 156例LAM病患者的資料

討 論

肺淋巴管肌瘤病(PLAM)是一種罕見的疾病,以雙肺彌漫性囊性變?yōu)橹饕卣鞯?、罕見的多系統(tǒng)低度惡性腫瘤性疾病,主要發(fā)生于育齡期女性[1-2],大約每百萬人中有五人發(fā)病[3],但也有成年男子發(fā)病的報告[4]。病程中可能出現(xiàn)的癥狀包括呼吸困難或胸痛(通常與自發(fā)性氣胸有關(guān))或兩者均有[1, 5]。一些患者可能會在沒有癥狀的情況下發(fā)現(xiàn)影像學(xué)異常,包括囊性肺病、胸腔積液或腹部腫瘤。

從文獻回顧的資料來看,PLAM常見的呼吸系統(tǒng)癥狀有呼吸困難、自發(fā)性氣胸、乳糜胸、咯血、胸痛等,極少數(shù)無癥狀為體檢發(fā)現(xiàn);常伴有氣胸和乳糜胸、或同時發(fā)生氣胸和乳糜胸,多為LAM的首發(fā)癥狀,并且可反復(fù)發(fā)生。部分患者可同時伴有腹部腫瘤,包括血管平滑肌脂肪瘤和淋巴管肌瘤。

PLAM的胸部HRCT有典型的特征性改變,主要表現(xiàn)為雙肺彌漫性薄壁囊性改變,伴或不伴有氣胸或者乳糜胸。但臨床要與其它表現(xiàn)為彌漫性肺囊性改變的疾病鑒別,包括Birt-Hogg-Dube(BHD)綜合征、肺朗格漢斯細胞組織細胞增生癥(PLCH)、淋巴細胞間質(zhì)性肺炎(LIP)等。BHD綜合征患者肺部病變主要表現(xiàn)為囊狀改變,常為雙側(cè)、多發(fā)性;肺部囊狀改變?yōu)楸”?形狀不規(guī)則,大小不一,多位于雙下肺及鄰近縱隔[6]。PLCH 早期HRCT以雙肺對稱性、彌漫性分布的小結(jié)節(jié)為主,多位于雙肺中上肺野[7];隨著疾病的進展,CT表現(xiàn)為大量的囊腔影,可見薄壁或厚壁囊腔,可彌漫于全肺,亦可只累及中上肺野,囊腔形態(tài)各異、大小不一;至疾病的晚期,開始出現(xiàn)明顯的肺纖維化或形成肺大皰,有時可呈肺氣腫或蜂窩肺樣改變[8]。LIP患者高分辨率CT(HRCT)主要表現(xiàn)為彌散分布的磨玻璃樣改變、模糊的小葉中心結(jié)節(jié)和胸膜下小結(jié)節(jié)(1～4mm),小葉間隔增厚、支氣管血管束增厚、散在的薄壁囊泡。在 HRCT上68% ～82%LIP患者可見到薄壁的囊泡,囊泡直徑1～3mm,數(shù)量較少,不到10%肺部受累,而且多重疊在磨玻璃樣改變中[9]。

本組資料看到,PLAM患者多數(shù)肺功能有異常(85.7%),主要表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙(64.3%),或以阻塞性為主的混合型通氣功能障礙(12.5%),少數(shù)表現(xiàn)為單純的限制性通氣功能障礙(8.9%),或肺通氣功能正常(14.3%)。所有通氣功能障礙的患者均出現(xiàn)肺彌散功能下降。這與既往文獻[8]報道的PLAM患者多數(shù)肺功能有異常,主要表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙及彌散功能障礙,或以阻塞性為主的混合型通氣功能障礙,極少數(shù)表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙相一致。

對于PLAM的診斷,病理依據(jù)是診斷的金標準,最常見的是通過胸腔鏡或經(jīng)支氣管鏡肺活檢獲得;特征性的病理改變?yōu)槎喟l(fā)含氣囊腔和異常增生的平滑肌樣細胞(又稱LAM細胞),免疫組化顯示抗平滑肌肌動蛋白抗體(SMA)和黑色素瘤相關(guān)抗原HMB-45陽性,雌激素(ER)和孕激素(PR)受體常陽性。HMB-45 陽性在本病發(fā)生、發(fā)展中的作用尚不清楚,但眾多學(xué)者的研究認為,HMB-45 陽性為該病特征性表現(xiàn),具有診斷意義[10];SMA及Catenin-B陽性可能提示平滑肌來源;ER陽性目前臨床意義尚不明確,其在發(fā)病機制上可能與雌激素相關(guān)。但臨床診斷并不一定需要病例結(jié)果,根據(jù)2010 年歐洲呼吸學(xué)會制定并頒布的 LAM 第一個國際指南的診斷標準[1](如表1)。本文病例1符合LAM病的診斷標準(ERS,2010)確診依據(jù)的第一條,診斷為肺淋巴管平滑肌瘤病(PLAM)。病例2依據(jù)LAM病的診斷標準(ERS,2010)的確診依據(jù)的第二條,可以確診為肺淋巴管平滑肌瘤病。

鑒于PLAM患者氣胸的高復(fù)發(fā)風(fēng)險,每次治療氣胸的費用可能很高,因此對于PLAM患者首次氣胸發(fā)作時選擇何種治療方式備受關(guān)注。2017年美國胸科學(xué)會/日本呼吸學(xué)會官方臨床實踐指南[11]建議在自發(fā)性氣胸首次發(fā)作時立即進行胸膜固定術(shù),但該指南中也指出該建議的證據(jù)等級較低,且對行胸膜固定術(shù)后防止氣胸復(fù)發(fā)的效果信心不足。但本組資料提示,氣胸患者中共有36例初始治療行胸膜固定術(shù)治療,僅有1例氣胸未再發(fā)作,22例均有反復(fù)氣胸發(fā)作,其中7例聯(lián)合口服西羅莫司后氣胸未再發(fā)作。目前研究證實,LAM 發(fā)病的重要機制之一是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(m-TOR)通路的過度激活。西羅莫司可特異性抑制m-TOR活性,被列為治療LAM的首選藥物[12]。中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會2018西羅莫司治療淋巴管肌瘤病專家共識[12]指出PLAM合并肺外病變,如腎或腹膜后病灶,腫瘤最大直徑≥3cm時,推薦使用西羅莫司;西羅莫司的成人常用劑量為1～2 mg,1次/天,最初的臨床研究設(shè)置的目標為全血谷濃度為5～15ug/L。病例1規(guī)律予“每日1mg西羅莫司”口服治療期間未再出現(xiàn)氣胸發(fā)作,減量后氣胸復(fù)發(fā)。2016年ATS/JRS指南[10]指出:對于肺功能異常/下降的乳糜積液的PLAM患者,建議使用西羅莫司治療;西羅莫司治療的目的是穩(wěn)定肺功能,改善臨床癥狀,提高整體生活質(zhì)量。西羅莫司被證明[13-15]能有效減少乳糜物質(zhì)的積累,是PLAM中乳糜并發(fā)癥的首選一線治療,而不是侵入性手術(shù)[10]。同時回顧的資料提示;乳糜胸患者中7例接受胸膜固定術(shù)治療,3例乳糜胸復(fù)發(fā),后予西羅莫司治療未再復(fù)發(fā),另11例診斷后立即予“西羅莫司”治療,乳糜胸控制可。我們的病例2診斷PLAM后,起始予每天1mg西羅莫司治療約3月后復(fù)查胸部CT提示乳糜胸較前進展,調(diào)整西羅莫司為2mg/天口服治療3月后復(fù)查乳糜胸完全吸收。從2例病例的治療中我們發(fā)現(xiàn),足量的長期口服西羅莫司對于控制氣胸、乳糜胸及臨床癥狀有更好的療效。因此對于PLAM病患者首次氣胸發(fā)作或合并乳糜胸患者,結(jié)合文獻資料,我們更加推薦首先接受“足量西羅莫司”的藥物治療,而不是胸膜固定術(shù),希望未來能有大樣本的研究結(jié)果提出更高推薦等級的證據(jù)來讓這類患者獲益。當然,如果通過西羅莫司血藥濃度監(jiān)測指導(dǎo)臨床的應(yīng)用可能是更好的方法。

隨訪過程中發(fā)現(xiàn),予西羅莫司治療后患者氣胸以及乳糜胸明顯得到控制,呼吸困難等癥狀緩解,而不規(guī)則減量可導(dǎo)致病情的反復(fù)并加重,足量的長期口服西羅莫司可以明顯獲益,最早改善的臨床癥狀與活動耐力,氣胸與乳糜胸的控制,穩(wěn)定或改善肺功能,而胸部CT提示肺部囊性變改善較慢或無進一步加重。這與西羅莫司可穩(wěn)定肺功能并減緩囊腫增大或新囊腫的形成的結(jié)果相似[16]。MILES試驗[17]是一項隨機對照試驗,其中確診為PLAM且FEV1≤70% 預(yù)測值的患者以雙盲方式隨機分配接受西羅莫司或安慰劑 1 年,隨后觀察 1 年,結(jié)果顯示西羅莫司可穩(wěn)定中度嚴重PLAM 患者的肺功能。PLAM病為慢性進程,有研究[18]指出估計PLAM患者的中位無移植存活時間為癥狀開始后29年,診斷后23年,估計10年無移植存活時間為86%。這就表明PLAM患者從癥狀或診斷開始的中位生存期比以前描述的要長得多。因此需要進一步研究以確定 PLAM 患者的最佳西羅莫司給藥策略,以最大限度地提高療效并平衡不良事件的風(fēng)險。

結(jié) 論

總之,育齡期婦女發(fā)作氣胸和乳糜胸是PLAM病診斷的重要線索,結(jié)合典型胸部影像學(xué)表現(xiàn)以及病理結(jié)果有助于診斷。針對PLAM首次氣胸及乳糜胸患者,首先推薦西羅莫司治療;足量的長期口服西羅莫司對于控制PLAM患者氣胸和乳糜胸的復(fù)發(fā)有更好的療效,同時對于改善患者的臨床癥狀以及肺功能,但對于患者肺部囊性變改善緩慢。