生物標(biāo)志物及評(píng)分在慢性阻塞性肺疾病診治中的研究進(jìn)展

任帥 鞠帥 霍建民

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一組常見的以持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限為特征的,可以預(yù)防和治療的疾病[1]。主要表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、氣短或呼吸困難等。其病因包括吸煙、職業(yè)粉塵和化學(xué)物質(zhì)、空氣污染、感染因素、免疫因素及氣道高反應(yīng)性等,其中吸煙是重要的發(fā)病因素。發(fā)病機(jī)制包括蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化應(yīng)激、炎癥機(jī)制及自主神經(jīng)功能失調(diào)等,先天性α1-抗胰蛋白酶缺乏多見于北歐血統(tǒng)的人群,中國(guó)未見明確的報(bào)道。Adeloye等人[2]指出COPD的全球患病率從2006年的8.9%,2019年達(dá)到約13.1%, Wang等人的研究表明中國(guó)約有9990萬COPD患者。對(duì)于生物標(biāo)志物及評(píng)分的研究可以更好的認(rèn)識(shí)COPD,評(píng)估嚴(yán)重程度,有助于優(yōu)化對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病患者的管理、提高治療效率、降低醫(yī)療成本,進(jìn)一步改善患者的預(yù)后及死亡率。近年來眾多學(xué)者在此病上進(jìn)行了深入的研究,并得出可以應(yīng)用于臨床的成果,現(xiàn)對(duì)上述研究成果進(jìn)行綜述。

一、DOSE指數(shù)

DOSE指數(shù)是由Jones等人[3]提出的包含mMRC呼吸困難量表(D)、阻塞程度(O)、吸煙情況(S)和前一年加重次數(shù)(E)用于評(píng)估COPD嚴(yán)重程度的工具,并指出當(dāng)評(píng)分≥4,與隨后一年的住院風(fēng)險(xiǎn)(OR=8.3 ,95%CI為4.1～17)和呼吸衰竭(OR=7.8,95%CI為3.4～18.3)相關(guān)(P<0.05)。Sundh等人[4]同樣驗(yàn)證了前人的結(jié)論,并得出當(dāng)達(dá)到6～7分時(shí),死亡風(fēng)險(xiǎn)比為(OR=8, 95%CI為4.67～13.7)。ADO指數(shù)是較常用的有關(guān)COPD的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的指標(biāo),能夠很好預(yù)測(cè)COPD的風(fēng)險(xiǎn)[5]。Jones等人[6]在進(jìn)行多維系統(tǒng)評(píng)估時(shí)發(fā)現(xiàn)DOSE指數(shù)在患者健康狀況、運(yùn)動(dòng)能力、病情加重及住院率等方面密切相關(guān)。陶燕霞等人[7]認(rèn)為合理運(yùn)用DOSE指數(shù)可以預(yù)測(cè)COPD患者的生活質(zhì)量,并可以作為評(píng)估生活質(zhì)量的客觀依據(jù)。綜上所述,DOSE指數(shù)包含四項(xiàng)指標(biāo),但能夠更好的識(shí)別急性加重及入院的高風(fēng)險(xiǎn)人群,未來的研究需要進(jìn)一步驗(yàn)證此指數(shù)的可行性,或者進(jìn)一步改進(jìn),使其更加方便應(yīng)用于臨床。

二、30秒椅子站立試驗(yàn)和6分鐘步行試驗(yàn)

30秒椅子站立試驗(yàn)(30sCST)是一項(xiàng)計(jì)算30s內(nèi)患者重復(fù)起坐的次數(shù)進(jìn)而評(píng)估身體機(jī)能的實(shí)驗(yàn),旨在測(cè)試?yán)夏耆讼轮α?只需要具備秒表和椅子,便可在各種情況被使用[8]。已被多位學(xué)者應(yīng)用在心臟病、糖尿病、多發(fā)硬化癥等領(lǐng)域[9-12]。6分鐘步行試驗(yàn)(6MWT)已被歐洲呼吸學(xué)會(huì)及美國(guó)胸科學(xué)會(huì)進(jìn)一步標(biāo)準(zhǔn)化,可以較好的預(yù)測(cè)COPD患者住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)[13]。Kato等人[14]指出6MWT常因嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)的中斷甚至失敗,而30sCST能夠更好的評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)耐受性。H?glund等人[15]進(jìn)行一項(xiàng)97例COPD患者的隊(duì)列研究,在隨訪34個(gè)月后,重復(fù)次數(shù)>11次和<4次與相對(duì)應(yīng)的6MWD中250～349米和<250米之間的死亡率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上存在意義(HR:3.09,95%CI:1.02～9.37,P=0.046)和(HR:3.57,95%CI:1.26～10.1,P=0.016),在總體結(jié)果中也提示存在相關(guān)性(r=0.61,P<0.001)。綜上所述,當(dāng)患者病情及環(huán)境不允許進(jìn)行6MWT,30sCST是更加方便的可替代的方式,6MWT及30sCST是兩種不同的測(cè)試方法,兩者結(jié)合是否可以起到更好的預(yù)測(cè)作用,未來的研究可以進(jìn)一步的探討。

三、糖化血紅蛋白

糖化血紅蛋白(HbA1c)是紅細(xì)胞中血紅蛋白與血糖結(jié)合的產(chǎn)物,其濃度反映著過去8～12周的平均血糖水平。越來越多的證據(jù)指出平均血糖水平和許多的肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病、肺間質(zhì)纖維化及肺癌等的發(fā)生和發(fā)展存在著很強(qiáng)的相關(guān)性,且相關(guān)肺疾病的全球發(fā)病率正在上升[16]。眾所周知,造成COPD急性加重的常見誘發(fā)原因是感染。Baker等人[17]指出葡萄糖是細(xì)菌的良好培養(yǎng)基,氣道表面的葡萄糖濃度是血液中的1/12,高血糖水平可增加氣道表面的葡萄糖濃度,增加感染風(fēng)險(xiǎn)。Casta-Abad等人[18]在患有和不患糖尿病的COPD的患者中發(fā)現(xiàn),第二年急性加重入院的比例分別是18.2%和8.9%(P=0.006),提示平均血糖水平的升高增加了COPD惡化住院的風(fēng)險(xiǎn)(OR2.64,95%CI:1.09～6.56;P=0.033)。Chen等人[19]招募526例COPD患者,依靠HbA1c水平分為低水平(<5.7%)、中度水平(5.7%～6.4%)和高水平(>6.4%),進(jìn)行為期18個(gè)月的隨訪,其至少發(fā)生一次嚴(yán)重惡化的比例分別為20.6%、25.5%及36.3%(P<0.01)。綜上所述,對(duì)于COPD患者,無論是平穩(wěn)期還是急性加重期,均需要警惕血糖的平均水平,也就是反映平均血糖水平的糖化血紅蛋白。雖然其與疾病的惡化相關(guān),但是沒有研究指出其與不良的臨床結(jié)局是否相關(guān),未來的研究可以往此方面考慮。

四、紅細(xì)胞指數(shù)

紅細(xì)胞指數(shù)(RCI)是由Guang等人[20]通過(紅細(xì)胞計(jì)數(shù)×血紅蛋白)/(淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)×血小板)得到的數(shù)值。當(dāng)血液中氧供不足時(shí),紅細(xì)胞和血紅蛋白會(huì)代償性增加以此彌補(bǔ)呼吸功能的不足[21]。當(dāng)RCI<1.6,FEV1/FVC為(0.65±0.18);當(dāng)RCI處于1.6～2.6時(shí),FEV1/FVC為(0.52±0.18);當(dāng)RCI>2.6時(shí),FEV1/FVC為(0.52±0.14)(P=0.008)。相對(duì)應(yīng)PaCO2分別為(42.36±7.90) mmHg、(43.98±12.35) mmHg和(53.24±20.21)mmHg(P=0.005)。當(dāng)RCI>2.3時(shí),陽性率達(dá)64.4%(P<0.05)[20]。Huang等人[22]在進(jìn)行COPD患者組和健康人組對(duì)照研究時(shí)發(fā)現(xiàn)RCI(2.10±1.44vs1.64 ±0.64,P=0.004),當(dāng)取RCI臨界值為1.75時(shí),FEV1%[44.25%(29.37%～59.13%)vs34.10%(21.53%～46.67%),P=0.001],在RCI較高的COPD患者中可以發(fā)現(xiàn)FEV1[1.05 (0.56～1.54) Lvs0.84 (0.5～1.18) L,P=0.016],FVC[1.97 (1.24～2.7)Lvs1.67 (1.13～2.21) L,P=0.027]。Yuan等人[23]在進(jìn)行回顧性研究時(shí)再次驗(yàn)證了RCI在COPD中的提示作用,在考慮臨床不良結(jié)局時(shí)得出RCI≥3.2時(shí),(OR: 0.8,95%CI: 1.2～1.4,P<0.001)。綜上所述,RCI與肺功能相關(guān),且肺功能越差的COPD患者的RCI也相應(yīng)越高,也就是說RCI與COPD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),RCI是一種可以用來評(píng)估COPD嚴(yán)重程度的新型生物標(biāo)志物,其在排除COPD的診斷也具有潛在的價(jià)值。

五、肺表面活性蛋白D

肺表面活性蛋白D(SP-D)是一種凝集素,通過結(jié)合和清除肺部入侵的微生物以此來保護(hù)宿主,也可調(diào)節(jié)肺泡中脂質(zhì)的物理結(jié)構(gòu)以及表面活性劑功能和代謝[24-25]。Winkler等人[26]在對(duì)COPD患者與健康吸煙及不吸煙人群作對(duì)比進(jìn)行肺泡灌洗液分析時(shí),COPD中位數(shù)為129(68)ng/mL,吸煙的健康人(年輕人:299(190)ng/mL,老年人:296(158)ng/mL;P<0.01),不吸煙健康人(967(708)ng/mL;P<0.01)。Lv等人[27]進(jìn)行臨床研究時(shí)分為健康人(n=20)、慢性支氣管炎急性加重(n=20)和COPD(n=85),其三組SP-D分別為(66.31±21.95)kDa,(44.58±32.98)kDa及(85.21±54.03)kDa(P=0.002)。對(duì)COPD組根據(jù)全球慢性阻塞性肺疾病倡議(GOLD)指南進(jìn)一步分為A組(FEV1%pred ≥50%)和B組(FEV1%pred<50%),其兩組SP-D分別為(30.98±4.61)kDa和(23.71±2.34) kDa(P<0.001)。綜上提示,SP-D是評(píng)估COPD的進(jìn)展和預(yù)后的潛在指標(biāo),需要擴(kuò)大樣本量、深入研究。

六、其它生物標(biāo)志物

V-DECAF評(píng)分是由Shi Q.等人[28]收集112位連續(xù)需要機(jī)械通氣的AECOPD患者提出的可預(yù)測(cè)臨床結(jié)局的評(píng)分,首先得出v-DECAF評(píng)分[OR:3.00(95%CI:1.658～5.445),P<0.001]是90天全因死亡率的預(yù)測(cè)因子,繪制ROC曲線時(shí)v-DECAF為0.852(95%CI0.766～0.938),DECAF為0.777(95%CI0.676～0.878)。以上研究表明,v-DECAF評(píng)分能夠預(yù)測(cè)在使用機(jī)械通氣的AECOPD患者的臨床結(jié)局。

低密度脂蛋白與淋巴細(xì)胞比值(LLR)是由Güne等人[29]提出的可以預(yù)測(cè)急性腦梗死的住院死亡率。Huang等人[30]取LLR的臨界值1.57時(shí),低LLR組與高LLR組相比,FEV1為[0.88(0.68～1.33)Lvs0.74(0.59～1.02)L,P=0.033],FEV1%為[44.15%(30.70%～55.68%)vs34.70%(26.15%～46.65%),P=0.009],GOLD為[3(2～3)級(jí)vs3(3～4)級(jí),P=0.001]。以上研究表明,LLR有潛力作為預(yù)測(cè)COPD患者嚴(yán)重程度的新型標(biāo)志物。

紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是反映外周血紅蛋白體積變化和擴(kuò)散程度的參數(shù),其升高在臨床的許多領(lǐng)域均有一定的意義[31]。Lan等人[32]進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究時(shí)發(fā)現(xiàn)相對(duì)于低RDW組,中與高RDW組28天全因死亡率風(fēng)險(xiǎn)較高。以上研究表明,RDW的增加與28天全因死亡率的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。

miR-423-5p是miRNA其中的一個(gè)片段,Luo等人[33]發(fā)現(xiàn)抑制其的表達(dá),可以有效減少缺血性腦卒中的發(fā)生。Zhang等人[34]在GEO數(shù)據(jù)庫篩選COPD中差異表達(dá)的miRNA,通過繪制ROC曲線,miR-423-5p的AUC為0.965,(P<0.001),其水平與吸煙持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.5251,P<0.001),提示miR-423-5p可用于識(shí)別潛在的COPD患者。

七、總結(jié)與展望

COPD是全世界的常見病,其急性加重率、住院率及死亡率構(gòu)成了重大的衛(wèi)生保健負(fù)擔(dān),但是醫(yī)療保健專業(yè)人員準(zhǔn)確診斷疾病、合理判斷預(yù)后的能力仍然存在相當(dāng)大的挑戰(zhàn)。已發(fā)現(xiàn)的簡(jiǎn)單的生物標(biāo)志物及評(píng)分可以更好地對(duì)COPD患者的病情進(jìn)行及時(shí)準(zhǔn)確評(píng)估,進(jìn)而提前干預(yù),合理運(yùn)用醫(yī)療資源,對(duì)于及時(shí)發(fā)現(xiàn)的危重癥患者也可以進(jìn)行更加有效的搶救及時(shí)采取相應(yīng)的措施?，F(xiàn)各種標(biāo)志物及評(píng)分的研究還不夠完善,需要多中心、大樣本的前瞻性研究驗(yàn)證。但是我們需要相信敏感性更強(qiáng)、準(zhǔn)確性更高的生物標(biāo)志物及評(píng)分在進(jìn)一步的探究中一定能開發(fā)出來。