基于數(shù)據(jù)挖掘骨肉瘤化療方案的推薦與選擇

陳倩 鄭凱 徐明 于秀淳

骨肉瘤是最常見的原發(fā)性惡性骨腫瘤[1]，男性多于女性，發(fā)病年齡呈現(xiàn)兩個(gè)高峰，第一個(gè)高峰出現(xiàn)在青少年，這與骨骼快速生長有關(guān)，第二個(gè)高峰出現(xiàn)在 65 歲以上，與繼發(fā)性腫瘤惡變有關(guān)[2]。手術(shù)和化療在內(nèi)的多模式治療已成為四肢非轉(zhuǎn)移性高級(jí)別骨肉瘤患者治療的金標(biāo)準(zhǔn)[3]。除手術(shù)切除外，由于本病的高轉(zhuǎn)移率和易產(chǎn)生耐藥性，單藥化療效果不佳，往往需要采用多藥聯(lián)合新輔助化療和輔助化療以控制腫瘤的進(jìn)展[4]。在過去的 30 年里，隨著化療藥物的廣泛應(yīng)用，骨肉瘤的愈后有了顯著的改善，對(duì)于沒有轉(zhuǎn)移的患者，化療和手術(shù)聯(lián)合治療使 5 年生存率從 10%～20% 提高至 60%～70%[5]。CSCO 經(jīng)典型骨肉瘤診療指南推薦 MAPI、MAP、AP、DIA 為新輔助化療方案，輔助化療方案根據(jù)術(shù)前組織學(xué)壞死率進(jìn)行相應(yīng)變動(dòng)。目前有大量證據(jù)[6-8]證明基于三藥 [ 甲氨蝶呤 (MTX)、順鉑 (DDP)、多柔比星 (ADM) 聯(lián)合的方案較兩藥 (DDP、ADM)方案 5 年 EFS (58%vs.48%) 和骨肉瘤 OS (70%vs.62%) 明顯提高，術(shù)前采用 MAP 方案的組織學(xué)壞死率高于 AP 方案。

由于國內(nèi)外各中心對(duì)四肢高級(jí)別非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤化療用藥及方案仍存在爭(zhēng)議，本研究擬通過對(duì)骨肉瘤化療相關(guān)英文文獻(xiàn)進(jìn)行整理及回顧性分析，達(dá)到以下目的：(1) 探尋最佳術(shù)前化療方案，提高保肢率及組織學(xué)壞死率；(2) 比較不同化療方案并發(fā)癥發(fā)生率，減少住院次數(shù)，提高患者依從性；(3)探索各種化療藥物聯(lián)合使用的規(guī)律，為臨床用藥提供參考。

資料與方法

一、檢索策略

以“osteosarcoma”、“bone sarcoma”、“sarcoma”、“malignant bone tumor”、“osteogenic sarcoma”、“neoadjuvant chemotherapy”、“adjuvant chemotherapy”、“chemotherapy”、“drug therapy”、“drug”、“therapy”為主要檢索詞。檢索 PubMed、Embase 英文文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。

二、文獻(xiàn)來源

選用 2000 年 1 月至 2020 年 12 月臨床研究英文文獻(xiàn)。閱讀題目及摘要進(jìn)行第一輪初篩，閱讀全文進(jìn)行第二輪篩選，提取論文中具體數(shù)據(jù)，對(duì)同一單位重復(fù)應(yīng)用的患者數(shù)據(jù)進(jìn)行第三輪篩選剔除，最終共收入文獻(xiàn) 30 篇。

三、納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 術(shù)前采用同一種化療方案；(2) 文章中有明確化療方案、周期、劑量；(3) 文章中有明確的組織學(xué)壞死率、并發(fā)癥等；(4) 對(duì)于疾病的診斷符合國內(nèi)、國際標(biāo)準(zhǔn)。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 綜述及 Meta 分析；(2) 非四肢高級(jí)別骨肉瘤；(3) 初診時(shí)即有轉(zhuǎn)移。

四、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化及數(shù)據(jù)庫的建立

1.數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化：建立標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)庫前，參考骨肉瘤診療 NCCN 指南 2021 版，對(duì)方案及藥物進(jìn)行規(guī)范化處理。

2.數(shù)據(jù)庫的建立：用 Excel 表建立骨肉瘤化療方案數(shù)據(jù)庫，并將其導(dǎo)入 SPSS 21.0 進(jìn)行描述性分析及聚類分析；應(yīng)用 IBM SPSS Modeler 18 進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

結(jié) 果

一、檢索結(jié)果

共檢索到 8981 篇相關(guān)文獻(xiàn)，通過閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，因重復(fù)或與本研究內(nèi)容不符排除 8951篇，最終納入 30 篇文獻(xiàn)的順序[7,9-37](圖1)。

二、化療藥物頻次分析

對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)的化療藥物頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)共涉及藥物 9 種，應(yīng)用頻次共計(jì) 19 657 次。應(yīng)用頻次較多的藥物依次為：DDP、ADM、MTX、異環(huán)磷酰胺 (IFO) (表1，圖2)。

圖2 化療藥物頻次Fig.2 Frequency of chemotherapy drugs

表1 文獻(xiàn)中主要化療藥物Tab.1 Major chemotherapy agents in the literature

三、化療方案頻次分析

對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)的 8 種化療方案進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，應(yīng)用頻次共計(jì) 6083 次 (表2，圖3)。圖表顯示目前骨肉瘤新輔助化療及輔助化療常用的方案依次為：MAP、MAPI、AP 及 DIA。這 4 種方案使用頻次共計(jì) 5802 次，占總頻次的 95.38%。

圖3 化療方案頻次Fig.3 Frequency of chemotherapy regimen

表2 文獻(xiàn)中主要化療方案Tab.2 Major chemotherapy regimens in the literature

四、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

根據(jù) Apriori 算法產(chǎn)生的藥物關(guān)聯(lián)中，最小支持度為 45.902%，最大支持度為 98.361%，最小置信度為 96.667%，最大置信度為 100%，最小提升度為1.017%，最大提升度為 1.386% (圖4)。

圖4 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖Fig.4 Association rule network diagram

五、藥用聚類分析

通過 SPSS 對(duì)出現(xiàn)頻次最高的前 6 種化療藥物進(jìn)行聚類分析，其中頂端橫坐標(biāo)為歐式距離，左邊縱坐標(biāo)為變量，以分組距離 > 10，< 25 作為藥物聚類分類條件，可以將其分為 2 類常用藥物，第 1 類：MTX、CDP、ADM；第 2 類：IFO、EPI、VP-16(圖5)。

圖5 藥用聚類分析Fig.5 Medicinal cluster analysis

六、不同化療方案并發(fā)癥比較分析

3 組化療方案常見并發(fā)癥為腎毒性、耳毒性、粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱、神經(jīng)毒性及心臟毒性；采用 MAP化療組并發(fā)癥的發(fā)生率均低于 MAPI 及 DIA 方案組，且 3 組方案之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (表3)。

表3 不同化療方案并發(fā)癥發(fā)生率比較 [ n (%) ]Tab.3 Comparison of complication rate among different chemotherapy regimens [ n (%) ]

七、3 種化療方案比較

3 種化療方案共治療 1296 例，其中 157 例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。MAPI 方案肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率為 12.1% (103 /850)，MAP 方案的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率 25.8% (42 / 163)，DIA 方案的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率為 4.2% (12 / 283)。3 種化療方案的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2= 45.017，P= 0.000)；MAP 方案組局部復(fù)發(fā)率較其它方案低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2= 30.493，P=0.000)；3 種化療方案的骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2= 1.170，P= 0.557) (表4)。

表4 不同化療方案療效比較 [ n (%) ]Tab.4 Comparison of efficacy of different chemotherapy regimens[ n (%) ]

八、術(shù)前化療方案及組織學(xué)壞死率分析

比較目前臨床上[38]關(guān)注最多的 3 種術(shù)前化療方案與組織學(xué)反應(yīng)率的關(guān)系，MAPI 方案中統(tǒng)計(jì)壞死率的例數(shù)為 990 例，其中組織學(xué)壞死率好 (壞死率 ≥ 90%，Ⅲ～Ⅳ 級(jí)) 的患者為 632 例 (64.3%)，組織學(xué)壞死率差 (壞死率 < 90%，Ⅰ～Ⅱ 級(jí)) 的患者為 358 例 (35.7%)；MAP 方案中統(tǒng)計(jì)壞死率的例數(shù)為 1750 例，其中組織學(xué)壞死率好的患者和為965 例 (55.0%)，組織學(xué)壞死率差的患者為 785 例(45.0%)；AP 方案中統(tǒng)計(jì)壞死率的例數(shù)為 432 例，其中組織學(xué)壞死率好的患者為 273 例 (44.7%)，組織學(xué)壞死率差的患者為 159 例 (55.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2= 23.475，P= 0.000) (表5)。

表5 術(shù)前化療方案與組織學(xué)壞死率Tab.5 Preoperative chemotherapy regimen and histological necrosis rate

討 論

骨肉瘤為惡性間葉源性腫瘤，約 80% 的病例發(fā)生在四肢長骨，青少年多見，有明顯的夜間痛且服用止痛藥物無效。常見的組織學(xué)分型為成骨細(xì)胞型骨肉瘤、成軟骨細(xì)胞型骨肉瘤、成纖維細(xì)胞型骨肉瘤、毛細(xì)血管擴(kuò)張型骨肉瘤、富含巨細(xì)胞型肉瘤、小細(xì)胞型肉瘤及硬化型肉瘤[39]。1970 s 隨著化療藥物的廣泛應(yīng)用及新輔助化療的開展，患者保肢率及生存率明顯提高。Zhang 等[40]例指出，新輔助化療有以下幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：(1) 可以消除因手術(shù)延遲及低耐藥性引起的早期微轉(zhuǎn)移；(2) 控制原發(fā)腫瘤，減少手術(shù)腫瘤擴(kuò)散的機(jī)會(huì)；(3) 可評(píng)估化療效果，指導(dǎo)術(shù)后化療。NCCN 骨腫瘤臨床實(shí)踐指南 2021 版將DDP + ADM (AP)，MTX + DDP + ADM (MAP) 作為首選方案，MTX + DDP + ADM + IFO (MAPI) 為其它推薦方案[41]。

通過聚類分析發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤化療高頻藥物可分為兩類：第 1 類組合為 MTX、DDP、ADM，合用組成 MAP 方案；第 2 類組合為 IFO、EPI、VP-16。另外通過對(duì)高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到多個(gè)核心藥物組合，核心藥物為 MTX、DDP、ADM。將不同藥物組成的化療方案在組織學(xué)壞死率、化療后毒副反應(yīng)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等方面再次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和對(duì)比，進(jìn)行以下分析。

一、術(shù)前化療方案與組織壞死率

Bielack 等[42]認(rèn)為由于骨樣基質(zhì)的存在，即使化療藥物有效，骨肉瘤細(xì)胞也會(huì)長時(shí)間存在，肉眼可見的腫瘤體積縮小并不能完全反應(yīng)化療效果，因此術(shù)前化療反應(yīng)的評(píng)估必須對(duì)切除的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)檢查。EURAMOS-1 和 OS2006 試驗(yàn)的結(jié)果也證實(shí)了術(shù)前新輔助化療誘導(dǎo)的組織學(xué)壞死率是預(yù)測(cè)生存及愈后的重要因素[6]。經(jīng)研究得出，MTX 作為一種細(xì)胞周期特異性藥物，作用于細(xì)胞周期的 S期，通過抑制二氫葉酸還原酶影響腫瘤組織中嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的效果。ADM、DDP 和 IFO 均為細(xì)胞周期非特異性藥物。ADM 通過拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅱ 發(fā)揮作用，穩(wěn)定拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅱ 的中間產(chǎn)物“裂解 DNA”并抑制再鏈接[43]；同時(shí)，它還可以破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，引發(fā)細(xì)胞凋亡；DDP 通過與 DNA 結(jié)合形成鉑化合物，抑制 DNA 復(fù)制和癌細(xì)胞分裂。IFO 通過與 DNA 交叉聯(lián)結(jié)，抑制 DNA 的合成，也可以干擾 RNA 的功能，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞。ADM、DDP、IFO 具有協(xié)同作用，可顯著降低腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物耐藥性的發(fā)生[44]。在本研究中，術(shù)前采用 MAPI方案腫瘤壞死百分比 > 90% 的患者占比最高，與幾項(xiàng)單一研究得出結(jié)論基本一致[45-47]，說明骨肉瘤細(xì)胞對(duì)四藥聯(lián)合的化療更加敏感。因此，本研究在臨床術(shù)前 2 個(gè)周期的新輔助化療中，更推薦采用 MAPI方案，以期提高組織學(xué)壞死率。

二、肺轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移

研究指出，骨肉瘤有高度的侵襲性且極易出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移及局部或遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移[1]。本研究中出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的 157 例，采用 DIA 方案的肺轉(zhuǎn)移率為 4.2%，較其它兩組方案的肺轉(zhuǎn)移率低，而骨轉(zhuǎn)移沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能是由于截至目前尚未得到文獻(xiàn)中的原始數(shù)據(jù)所造成的偏移。CT 掃描是目前影像學(xué)鑒別和定位轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的“金標(biāo)準(zhǔn)”[48]。Harting 等[48]的研究顯示出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行積極手術(shù)切除后，5 年生存率較保守治療明顯提高 (12.0%vs.2.6%)。Saumet 等[49]收集了 2006 年至 2012 年，在法國兒童癌癥協(xié)會(huì)接受射頻消融術(shù)的 16 例骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移患者，得出射頻消融治療骨肉瘤是可行的，它能有效地局部控制直徑 < 3 cm 的轉(zhuǎn)移灶。研究顯示立體定向放射治療和手術(shù)治療在 4 年 PFS、PROS 方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[50]，對(duì)于在臨床上不能進(jìn)行手術(shù)治療或拒絕接受手術(shù)治療的患者，立體定向放療可以作為一種潛在選擇。隨著米伐木肽 (MTP-PE) 在歐洲等地區(qū)的廣泛應(yīng)用，Chou 等[51]得出在復(fù)發(fā)性轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者中加入 MTP-TE 可以提高 5 年 EFS (42%vs.26%)，但是在 OS 方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于轉(zhuǎn)移性疾病，可考慮局部控制轉(zhuǎn)移，例如手術(shù)、SBRT 和(或) 冷凍消融，以減輕疾病負(fù)擔(dān)[3]。

三、IFO 是否作為常規(guī)用藥及其相關(guān)毒性

是否在術(shù)前或術(shù)后組織學(xué)反應(yīng)率差的骨肉瘤患者中加用 IFO 仍然存在爭(zhēng)議[6]。Ferrari 等[52]認(rèn)為IFO 僅適用于對(duì)術(shù)前采用 MAP 方案化療組織學(xué)反應(yīng)差的患者，作為解救性治療；部分研究中心將 IFO與 VP-16 聯(lián)合用于治療復(fù)發(fā)性難治性骨肉瘤[53]；一項(xiàng)薈萃分析顯示 3 種藥物方案和 4 種藥物方案在無病生存率及總生存率沒有顯著差異[8]。

在本研究中，含有 IFO 的兩組化療方案中均出現(xiàn)了明顯的腎毒性，其中 MAPI 方案腎毒性發(fā)生率為 5.3%，DIA 方案腎毒性發(fā)生率為 0.7%；這是由于 MTX 及其代謝產(chǎn)物在腎小管內(nèi)沉積，會(huì)導(dǎo)致腎毒性的發(fā)生[54-55]；IFO 也可導(dǎo)致高達(dá) 30% 的患者出現(xiàn)臨床腎毒性。IFO 誘導(dǎo)腎毒性的主要危險(xiǎn)因素是累積劑量，中等或嚴(yán)重腎毒性通常發(fā)生在接受的總劑量 > 100 g / m2時(shí)，在 119 g / m2以上的風(fēng)險(xiǎn)最高，在84 g / m2以下的頻率顯著降低；然而，這一低水平并不能消除風(fēng)險(xiǎn)[55]。美司鈉 (Mesna) 是一種合成的巰基化合物，可解毒尿液中的代謝物，在預(yù)防 IFO 誘導(dǎo)的出血性膀胱炎方面有效。Longhi 等[54]指出接受IFO 治療超過 30 g / m2的男性患者，不育也是一個(gè)顯著的晚期副作用。

接受 MAPI 方案組的患者神經(jīng)毒性發(fā)生率為2.1%，DIA 方案組為 0.4%，MAP 方案未出現(xiàn)相關(guān)記錄，與 IFO 相關(guān)的神經(jīng)癥狀最常出現(xiàn)在輸液開始期間或之后不久，神經(jīng)毒性通常在停止給藥后 1～3 天內(nèi)完全逆轉(zhuǎn)，高劑量和短時(shí)間靜脈滴注的神經(jīng)毒性發(fā)生率更高，最常見的癥狀是精神錯(cuò)亂；錐體外系和小腦癥狀，腦神經(jīng)異常，癲癇發(fā)作等均較少見。亞甲基藍(lán)成為預(yù)防和治療 IFO 相關(guān)腦病的首選[55]。

四、ADM 與心臟毒性的關(guān)系

盡管與其它化療副反應(yīng)相比，心功能不全較少見且容易被忽視，但 3 種化療方案中均出現(xiàn)了不同程度的心臟毒性，在骨肉瘤治療方案中，ADM 是惟一引起心臟毒性的藥物，并且心臟毒性在化療結(jié)束后仍會(huì)持續(xù)存在一段時(shí)間，這是限制藥物療效的最突出的嚴(yán)重副作用。服用 550 mg / m2后心力衰竭的發(fā)生率顯著增加。根據(jù)不同的研究，給藥指南也不完全相同，ADM 的累積劑量范圍在 375～480 mg / m2[36,55]。骨肉瘤治療方案的每療程劑量在 60～90 mg / m2范圍波動(dòng)，每日給藥劑量在 20～45 mg / m2范圍內(nèi)變化。為了限制心臟毒性所帶來的風(fēng)險(xiǎn)，近年來更安全的蒽環(huán)類藥物，如脂質(zhì)體 ADM已在臨床上廣泛推薦與應(yīng)用[56]。李遠(yuǎn)等[57]指出脂質(zhì)體 ADM (多美素) 作為新型蒽環(huán)類藥物，與普通ADM 相比，治療骨肉瘤的療效相當(dāng)，研究中脂質(zhì)體ADM 組白細(xì)胞減少和血小板減少發(fā)生率更低，使用脂質(zhì)體 ADM 代替 ADM 可獲得更高的安全性，同時(shí)心臟毒性、骨髓抑制、脫發(fā)、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)也會(huì)顯著降低；CSCO 指南 2020 版推薦對(duì)于體力狀態(tài)評(píng)分較差、左心室功能不全、老年、兒童青少年等患者，可用脂質(zhì)體 ADM 替代傳統(tǒng) ADM。

在本研究中，MAP 方案較 MAPI 及 DIA 方案腎毒性、耳毒性、粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱等并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，并發(fā)癥的發(fā)生會(huì)影響患者的住院頻率及依從性，部分患者因長期頻繁入院而放棄后續(xù)治療。高劑量 MTX (HDMTX) 通常以 1～12 g / m2的劑量進(jìn)行長時(shí)間靜脈注射，近 2% 接受 HDMTX 治療的患者出現(xiàn)腎毒性，化療過程中要嚴(yán)格檢測(cè)血藥濃度和肝腎功能，在正常細(xì)胞遭受致命損害前，及時(shí)給予四氫葉酸解救。腎毒性也是影響 DDP 用量的關(guān)鍵因素，DDP 的腎毒性可表現(xiàn)為腎小球功能下降、電解質(zhì)紊亂或兩者兼而有之，在電解質(zhì)紊亂中，低鎂血癥的發(fā)病率高達(dá) 90%。絕大多數(shù)接受 DDP 化療的患者還會(huì)出現(xiàn)感覺神經(jīng)的病變，當(dāng)累積劑量超過 300 mg / m2時(shí)，出現(xiàn)神經(jīng)病變癥狀的風(fēng)險(xiǎn)變得顯著；累積劑量 > 500 mg / m2時(shí)，神經(jīng)毒性的發(fā)生率在 50%～85% 之間，更高的劑量 (高達(dá) 600 mg / m2)會(huì)導(dǎo)致虛弱的感覺性共濟(jì)失調(diào)[55,58-59]。在 DDP 化療期間補(bǔ)充維生素 E (300 mg / 天) 連續(xù) 3 個(gè)月，可降低外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。36% 的患者在基于 DDP 的治療方案后出現(xiàn)少精子癥或無精子癥，尤其是累積劑量為 400 mg / m2的患者中，19%的患者會(huì)受到性腺功能障礙的影響，如果累積劑量為 600 mg / m2，則會(huì)增加到 47%。

Meyers 等[60]指出 MAP 方案和 MAPI 方案治療非轉(zhuǎn)移性高級(jí)別骨肉瘤在 6 年 EFS (63%vs.64%) 和OS (73%vs.75%) 上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；Collins 等[61]研究顯示，四藥聯(lián)合方案和三藥聯(lián)合方案在 5 年EFS 和 OS 上并沒有出現(xiàn)差異。CSCO 指南將 MAP 方案作為 ⅠA / Ⅰ 級(jí)專家推薦，對(duì)于不能進(jìn)行 MTX 血藥濃度檢測(cè)的單位可將 AP 方案作為首選。綜上所述本研究推薦使用三藥聯(lián)合 (MAP) 方案作為非轉(zhuǎn)移性高級(jí)別肢體骨肉瘤的常規(guī)輔助化療方案，肢體骨肉瘤各部位化療方案不存在差異。

本研究存在一定的局限性。首先本研究是基于英文數(shù)據(jù)庫，納入的多為回顧性研究和國外人群的治療方案，這些數(shù)據(jù)可能存在不完整性和隨機(jī)誤差等；不同種族存在差異性，且與西方人相比，亞洲人群更容易出現(xiàn)腎毒性[62]，無法保證相同的治療藥物、劑量及劑量強(qiáng)度在國人身上也可達(dá)到同樣的臨床效果，只能為國內(nèi)骨肉瘤的治療提供經(jīng)驗(yàn)和借鑒；其次，本研究試圖聯(lián)系調(diào)查人員 (索引文獻(xiàn)的第一作者) 獲取原始數(shù)據(jù)，然而，這一策略失敗了，這也是本研究沒有將 AP 方案納入并發(fā)癥及療效比較的原因。因此，對(duì)于不同化療方案的選擇仍須進(jìn)行不斷的臨床研究與探索。