基于CT紋理特征預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變的可行性研究

左 衛(wèi)，李健能

（廣東省第二人民醫(yī)院影像科 廣東 廣州 510317）

肺癌在我國(guó)具有高發(fā)病率與高死亡率的特點(diǎn)，且85%以上的肺癌屬于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）[1]。目前治療非小細(xì)胞肺癌進(jìn)入精準(zhǔn)化階段，分子靶點(diǎn)治療是目前治療非小細(xì)胞肺癌術(shù)后的有效聯(lián)合手段[2]。NSCLC治療的靶點(diǎn)最常見的是表皮生長(zhǎng)因子受體的突變，即EGFR突變。然而，非小細(xì)胞肺癌的基因突變需要進(jìn)行術(shù)后基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在CT平掃診斷中無法辨別是否發(fā)生EGFR突變，因此，尋找一種新方法進(jìn)行EGFR突變的診斷，能有效幫助無法進(jìn)行手術(shù)的患者實(shí)施NSCLC進(jìn)行靶點(diǎn)治療，同時(shí)也可以大大減少因基因檢測(cè)帶來的高昂費(fèi)用。CT平掃圖像紋理特征分析是一種將病變內(nèi)在細(xì)節(jié)像素變化的特征轉(zhuǎn)為可視化的一種分析方法[3]。目前紋理特征分析已在多種腫瘤鑒別中廣泛使用[4]，能發(fā)現(xiàn)肉眼無法觀察的組織病理病變，幫助發(fā)現(xiàn)非小細(xì)胞肺癌微小特征。因此，本研究擬采用CT平掃圖像紋理特征進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變的預(yù)測(cè)，幫助臨床制定術(shù)后方案與對(duì)無法手術(shù)的患者進(jìn)行靶點(diǎn)治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年10月在廣東省第二人民醫(yī)院經(jīng)病理診斷為非小細(xì)胞肺癌的64例患者的臨床資料及CT圖像。所有患者均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①檢出非小細(xì)胞肺癌并進(jìn)行胸腔鏡肺部分切除術(shù)或全切術(shù)的患者并取得術(shù)后病理標(biāo)本；②病理標(biāo)本進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷屬于肺癌其他類型或肺轉(zhuǎn)移瘤的患者。

1.2 方法

分組方法：獲得術(shù)后病理結(jié)果，將EGFR基因突變納入A組（n=30），非EGFR基因突變納入B組（n=34），記錄患者臨床資料與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。設(shè)備采用飛利浦256排螺旋CT（Philips Brilliance iCT 256）掃描，采用迭代重建技術(shù)重建，管電流采用ATCM技術(shù)，管電壓100 kV，矩陣1 024×1 024，掃描層厚0.625 mm×128 mm，機(jī)架轉(zhuǎn)運(yùn)速度0.8 s/r，螺距0.8，掃描范圍包括整個(gè)肺部。

1.3 紋理特征提取

將CT平掃軟組織窗原始數(shù)據(jù)以DICOM格式導(dǎo)入Omni-Kinetics軟件進(jìn)行勾畫肺部腫瘤所有層面并將所有層面進(jìn)行融合獲得容積ROI，軟件內(nèi)置提取功能提取ROI中的67個(gè)圖像紋理特征，其中包括基于灰度直方圖（29個(gè)）、基于空間灰度共生矩陣（28個(gè)）、灰度游程步長(zhǎng)矩陣（10個(gè)），見圖1。

圖1 非小細(xì)胞肺癌勾畫與紋理特征提取流程圖

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布以中位數(shù)與四分位間距M（Q1，Q3）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)（n）、百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素有意義參數(shù)納入二元Logistics回歸分析，篩出非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變預(yù)測(cè)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素并建立模型。對(duì)非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素與Logistics預(yù)測(cè)模型進(jìn)行受試者工作特征（ROC）曲線分析診斷效能。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較

兩組患者年齡、性別比例、癌胚抗原、糖類抗原125、神經(jīng)元特異性烯醇化酶差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料、腫瘤標(biāo)志物比較

2.2 紋理特征比較

非小細(xì)胞肺癌圖像紋理特征共提取67個(gè)，其中4個(gè)紋理特征值差異顯著（P＜0.01），見表2、圖2a，其余63個(gè)紋理特征差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義紋理特征組間比較圖

表2 兩組紋理特征值比較[M（Q1，Q3）]

2.3 預(yù)測(cè)模型建立

二元Logistics回歸方程示mean absolute deviation、uniformity、high gray level emphasis為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌ECFR基因突變獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，見表3，建立預(yù)測(cè)模型為：Logit（P）=1.255+mean absolute deviation×2.572+uniformity×2.192+high gray level emphasis×3.546，Logit（P）的ROC曲線下面積為0.912，取閾值為8.657時(shí)，靈敏度及特異度分別為90.2%、81.8%，見圖2b。

表3 單因素差異指標(biāo)二元Logistics回歸分析

3 討論

目前肺癌中85%的類型為非小細(xì)胞肺癌，非小細(xì)胞肺癌手術(shù)治療后常規(guī)進(jìn)行放療、化療、靶向藥物治療等手段，目前針對(duì)EGFR基因突變的患者使用特定靶向藥物能有效提高患者生存期與生存質(zhì)量[5]，靶向藥物主要針對(duì)基因突變而設(shè)計(jì)，因此需要對(duì)術(shù)后進(jìn)行腫物病理的基因檢測(cè)，其缺點(diǎn)在于費(fèi)用高昂、晚期患者拒絕手術(shù)無法取得病理。因此如何預(yù)測(cè)EGFR基因突變是目前的影像腫瘤研究方向。進(jìn)行本研究?jī)山M患者主要肺癌腫瘤標(biāo)志物（癌胚抗原、糖類抗原125、神經(jīng)元特異性烯醇化酶）均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明肺癌腫瘤標(biāo)志物只能表明肺癌的可能發(fā)生，但無法預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌是否發(fā)生EGFR基因突變。

本研究中67個(gè)紋理特征中4個(gè)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），可為非小細(xì)胞肺癌是否發(fā)生EGFR基因突變進(jìn)行判別。本研究所有患者均進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌切除術(shù)，術(shù)后取得病理切片后進(jìn)行基因檢測(cè)，以基因檢測(cè)是否發(fā)生EGFR基因進(jìn)行分組研究，單因素分析結(jié)果顯示mean absolute deviation、uniformity、high gray level emphasis為預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，以獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素建立模型為L(zhǎng)ogit（P）=1.255+mean absolute deviation×2.572+uniformity×2.192+high gray level emphasis×3.546的ROC曲線下面積為0.912，取閾值為8.657時(shí)，靈敏度及特異度分別為90.2%、81.8%。在聯(lián)合預(yù)測(cè)模型Logit（P）中的紋理特征mean absolute deviation、uniformity、high gray level emphasis分別描述的是非小細(xì)胞肺癌圖像中的紋理頻率譜中心對(duì)稱性、圖像中位數(shù)差值像素變化與非小細(xì)胞肺癌像素灰度分布均勻性的參數(shù)具體數(shù)值[6-8]。uniformity、high gray level emphasis能進(jìn)行非小細(xì)胞肺癌EGFR基因的預(yù)測(cè)主要原因是EGFR基因突變會(huì)導(dǎo)致腫瘤分化程度、液化壞死、瘤周表達(dá)不均勻等，在病變之間存在異常血管生成[9-10]。本研究利用CT平掃腫瘤軟組織圖像為基礎(chǔ)提取紋理特征顯示：平均絕對(duì)偏差、均勻性、最大概率、長(zhǎng)游程高灰度調(diào)強(qiáng)能預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌是否發(fā)生ECFR基因突變，利用二元Logistics回歸過濾混雜因素得到聯(lián)合預(yù)測(cè)模型，聯(lián)合預(yù)測(cè)模型Logit（P）能有效預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者的EGFR基因突變，在未來臨床應(yīng)用場(chǎng)景中能發(fā)揮重要作用。

綜上所述，對(duì)于非小細(xì)胞肺癌患者的軟組織窗紋理特征提取能有效預(yù)測(cè)EGFR基因突變，為臨床手術(shù)后續(xù)治療或不耐受手術(shù)患者提供新的治療參考信息。