原發(fā)性失眠與MR-Fazekas量表腦白質(zhì)高信號的相關(guān)性研究

孫 蘊，姚林艷，張?zhí)m花（通信作者）

（1清華大學(xué)醫(yī)院放射科 北京 100084）

（2上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科 上海 200137）

原發(fā)性失眠（primary insomnia，PI）是指患者在相當長的一段時間內(nèi)出現(xiàn)入睡困難、維持困難或者早醒癥狀，并排除其他精神、重大機體疾病或藥物等因素影響[1]，是最常見的一種睡眠障礙，可發(fā)生于各個年齡階段。據(jù)統(tǒng)計，原發(fā)性失眠的成人發(fā)病率約為10%～15%，長期失眠可誘發(fā)許多疾病的發(fā)生，如高血壓、心臟病、高脂血癥、老年性癡呆等，嚴重危害人們的健康。腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）是指位于腦白質(zhì)大小不一的信號異常，MRI影像學(xué)表現(xiàn)為T1WI序列為等或稍低信號（較腦脊液信號高），T2WI及FLAIR序列呈高信號。血管源性的WMH是腦小血管病的典型影像學(xué)標志之一，它在腦血管疾病中的意義有很多研究報道；但關(guān)于腦白質(zhì)高信號評價原發(fā)性失眠患者睡眠障礙的研究罕見報道。目前臨床最常用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評估患者治療效果及預(yù)后。本研究通過采用Fazekas量表分級對原發(fā)性失眠患者的MRI腦白質(zhì)異常信號進行評價，研究睡眠障礙程度與腦白質(zhì)病變的關(guān)系，對該病癥的治療及預(yù)后具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年2月確診的原發(fā)性失眠患者共130例，其中101例由上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院確診，29例由清華大學(xué)醫(yī)院確診。失眠患者的臨床表現(xiàn)為間斷性或持續(xù)性入睡困難、多夢易醒、記憶力減退、注意力不集中、頭昏頭疼頭暈等?；颊咧心行?3例，女性77例；年齡14～60歲，平均（38.07±8.20） 歲，病程3個月～20余年不等；其中合并高血壓11例，冠心病6例，輕型抑郁癥3例，認知功能減退4例。本研究方案經(jīng)上海市第七人民醫(yī)院道德倫理委員會、清華大學(xué)倫理委員會（項目編號：20200086）批準，所有患者及其家屬均對檢測項目和研究方法知情同意，并簽署知情同意書。

原發(fā)性失眠患者納入標準：①符合睡眠障礙國際分類第3版（ICSD-3）關(guān)于失眠的診斷標準[2]；②年齡14 ～60歲者；③入組前兩周停用治療失眠及可能影響本研究的藥物；④無腦部及影響腦部功能的其他系統(tǒng)疾病。排除標準：①合并顱腦器質(zhì)性損傷或其他精神障礙；② 兩周內(nèi)用過鎮(zhèn)靜催眠、抗精神病、抗抑郁類藥物；③ 有明確病因?qū)е碌乃哒系K；④腦發(fā)育障礙、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病、精神發(fā)育遲滯、藥物濫用；⑤安裝心臟起搏器的患者、孕婦；⑥幽閉恐懼癥患者；⑦有研究者認為不適合參加本項研究情況的患者。

根據(jù)顱腦磁共振掃描T2WI/FLAIR序列圖像是否有高信號，判斷有無腦白質(zhì)高信號（WMH），采用Fazekas量表對腦白質(zhì)病變進行評價；將患者分為睡眠障礙伴WMH組82例（病例組）和睡眠障礙不伴WMH組48例（對照組）。將病例組分為WMH輕癥組（FazekasⅠ級，22例）、WMH中癥組（Fazekas Ⅱ級，43例）、WMH重癥組（Fazekas Ⅲ級，17例）。

1.2 方法

儀器采用Siemens Skyra 3.0T磁共振掃描儀（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院），Philips Prodiva CX 1.5T磁共振掃描儀（清華大學(xué)醫(yī)院），Philips Ingenia 3.0T磁共振掃描儀（清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院）。

1.2.1 Fazekas量表評分分級

腦白質(zhì)病變是指位于腦白質(zhì)區(qū)域內(nèi)，在MRI上T1WI呈等低信號，T2WI、FLAIR呈高信號，但與腦脊液信號不同，F(xiàn)LAIR為最佳觀測序列。采用Fazekas分級[3]評價腦白質(zhì)高信號嚴重程度。具體評分標準見表1。

表1 Fazekas腦白質(zhì)病變視覺評分量表

對腦室旁及皮質(zhì)下深部腦白質(zhì)高信號進行評分，將兩部分分數(shù)相加得出總分。根據(jù)總分進行分級，F(xiàn)azekas 0級：0分；Fazekas 1級：1～2分；Fazekas 2級：3～4分；Fazekas 3級：5～6分。分級評定分別由兩名影像科副主任醫(yī)師和兩名經(jīng)過培訓(xùn)的影像科主治醫(yī)師根據(jù)患者頭顱MRI所見，按Fazekas評分標準進行分級評定。Fazekas評分分級MRI所示見圖1～圖3。

圖1 Fazekas評分1級MRI

圖2 Fazekas評分2級MRI

圖3 Fazekas 評分3級MRI

1.2.2 匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分

PSQI評分由接診的神經(jīng)內(nèi)科、精神科醫(yī)師及研究組成員完成評估，共有24個問題，其中包括19個自評題目和5個他評題目。他評問題僅供臨床參考，不計入總分。其中前4題是開放式問題，其余自評題中針對7類指標進行評分，包括主觀睡眠質(zhì)量、睡眠潛伏時間、總睡眠時間、睡眠效率、睡眠紊亂、用藥和日間功能情況。每題的評分范圍為0～3，總分0～21分。得分越高，說明睡眠質(zhì)量越差。總分0～5分，代表睡眠質(zhì)量很好；6～10分，代表睡眠質(zhì)量較好；11～15分，代表睡眠質(zhì)量一般；16～21分，代表睡眠質(zhì)量很差。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。對四位影像科醫(yī)師給出的Fazekas評分進行一致性分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（± s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間采用方差分析；計數(shù)資料以頻數(shù)（n）、百分率（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 顱腦磁共振掃描及Fazekas分級結(jié)果

所有患者均行顱腦MRI掃描，其中病例組82例有不同程度的WMH，對照組48例顱腦MRI表現(xiàn)正常。按照Fazekas量表評分細則對研究組患者的WMH進行打分，82例患者WMH的Fazekas總分值在1～6分不等，其中評分為1～2分22例、3～4分43例、5～6分17例，將其依次分為Fazekas 1、2、3 級（如圖1～圖3）。四位影像科醫(yī)師給出的Fazekas評分進行一致性分析，選取Alpha模型，數(shù)據(jù)為0.97，遠大于0.7，故四位醫(yī)師給出的Fazekas評分具有高度的一致性。

2.2 一般資料比較

四組樣本性別比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；組間年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。無WMH組與WMH重癥組年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.035，P＜0.05），WMH輕癥組與WMH中癥組年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.012，P＜0.05），WMH輕癥組與WMH重癥組年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.003，P＜0.05），其余兩組間年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 各組的一般資料比較

2.3 病例組與對照組PSQI評分比較結(jié)果

分析無WMH組、WMH輕癥組、WMH中癥組、WMH重癥組患者PSQI總體評分，其中無WMH組PSQI得分最低，WMH重癥組得分最高。四組間PSQI評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。除WMH輕癥組與WMH中癥組PSQI評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.648，P＞0.05）外，其余兩組間PSQI評分差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）?？紤]到患者年齡可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響，故將年齡做為協(xié)變量進行多因素方差分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Fazekas評分分值對PSQI評分影響顯著（F=25.304，P＜0.01），而年齡對PSQI評分影響不顯著（F=0.656，P＞0.05）。所以，隨著失眠患者病情加重，白質(zhì)異常信號范圍呈擴大趨勢，F(xiàn)azekas分級增加，PSQI評分亦隨之增高。

表3 無WMH組、WMH輕癥組、WMH中癥組、WMH重癥組PSQI評分比較（ ± s，分）

表3 無WMH組、WMH輕癥組、WMH中癥組、WMH重癥組PSQI評分比較（ ± s，分）

組別 PSQI評分無WMH組（n=48） 7.42±0.35 WMH輕癥組（n=22） 13.00±0.37 WMH中癥組（n=43） 13.19±0.28 WMH重癥組（n=17） 15.17±0.32 F 57.423 P＜0.001

3 討論

研究表明，原發(fā)性失眠患者隨著病程進展及年齡增長，繼發(fā)疾病的風(fēng)險不斷增加，如高血壓、心臟病、抑郁癥、老年癡呆等，嚴重危害人們的身心健康[4]。腦白質(zhì)的結(jié)構(gòu)及功能的損傷在MRI上表現(xiàn)出異常信號。由于腦白質(zhì)是大腦內(nèi)部神經(jīng)纖維聚集的區(qū)域，其內(nèi)部小動脈大多為終末動脈，多種因素綜合作用下易導(dǎo)致腦白質(zhì)的非特異性損傷，即腦白質(zhì)小血管病變，在MRI上表現(xiàn)為T2WI/FLAIR序列腦白質(zhì)高信號（WMH），它是腦小血管?。╟erebral small vascular disease，CSVD）的經(jīng)典影像學(xué)特征之一。CSVD主要累及腦內(nèi)小動脈、微動脈、毛細血管、微靜脈和小靜脈[5]，可由反復(fù)腦白質(zhì)缺血和氧化應(yīng)激所致[6]。本研究采用Fazekas視覺分級量表評估腦白質(zhì)病變嚴重程度，該方法可靠性強、操作性穩(wěn)定。

本研究結(jié)果顯示，原發(fā)性失眠患者PSQI評分為0～10分的患者，T2WI/FLAIR像主要表現(xiàn)為無病變信號、皮層下腦白質(zhì)僅見點狀高信號或腦室旁白質(zhì)薄層高信號；PSQI評分為11～15分的患者，T2WI/FLAIR像主要表現(xiàn)為皮層下及深部腦白質(zhì)高信號融合和（或）腦室旁白質(zhì)暈狀高信號；PSQI評分為16～21分的患者，T2WI/FLAIR像主要表現(xiàn)為廣泛的皮層下及深部腦白質(zhì)高信號融合成片和（或）腦室旁腦白質(zhì)高信號延伸至深部白質(zhì)內(nèi)。

本研究通過對無WMH組、WMH輕癥組、WMH中癥組、WMH重癥組患者PSQI評分比較后發(fā)現(xiàn)，四組間PSQI得分存在顯著性差異，且評分隨著WMH分級的增高而增高，表明腦白質(zhì)異常信號范圍隨失眠嚴重程度而加重，與Alosco等[7]的研究結(jié)論一致。本研究結(jié)果顯示，輕度WMH可能對睡眠影響相對較小，中重度WMH對睡眠存在顯著影響，這提示W(wǎng)MH對睡眠的影響可能存在程度上的依賴。有研究指出，原發(fā)性失眠與CSVD相關(guān)機制是患者白質(zhì)結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)拓撲結(jié)構(gòu)的破壞[8]。另有研究指出，腦白質(zhì)病變患者膽堿能神經(jīng)調(diào)節(jié)出現(xiàn)障礙，膽堿能神經(jīng)元興奮性增強，引起睡眠-覺醒系統(tǒng)異常，導(dǎo)致患者出現(xiàn)睡眠障礙；而長期的睡眠障礙可增高腦白質(zhì)疏松發(fā)病率[9]。CSVD通過影響局部腦血流量變化、神經(jīng)回路與神經(jīng)內(nèi)分泌變化等,導(dǎo)致患者出現(xiàn)睡眠障礙。此外，CSVD引起的腦萎縮、卒中后抑郁均與睡眠障礙相關(guān)，睡眠障礙會傷及腦血管自動調(diào)節(jié)功能、血腦屏障，加大CSVD發(fā)生的風(fēng)險[10]。因此，不同疾病引起的腦白質(zhì)病變與睡眠障礙可能相互影響，互為因果[11]，增加了研究的復(fù)雜性，未來需要較大樣本量來進一步深入研究其與WMH的關(guān)系及其相關(guān)機制。Del Brutto等[12]對237名60歲以上受試者進行PSQI評分及顱腦MRI檢查，腦白質(zhì)病變Fazekas 2/3級與睡眠質(zhì)量下降有關(guān)，與本研究結(jié)論相符。也有研究利用睡眠障礙癥狀問卷（sleep disturbance symptom questionnaire，SDSQ）來評估睡眠質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)SDSQ評分與WMH分級呈正相關(guān)（r=0.337，P=0.001），其機制可能是皮層下及腦室周圍的病變累及大腦深部結(jié)構(gòu)，如基底節(jié)區(qū)或下丘腦等，這些結(jié)構(gòu)可能與大腦對睡眠的調(diào)節(jié)有關(guān)，從而引起睡眠障礙[13]。還有研究指出，CSVD會引起慢性區(qū)域性腦血流灌注減少，從而引起腦白質(zhì)病變，而快速動眼睡眠期對于血流量及代謝量需求增加，所以會導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂[14]。

現(xiàn)在研究普遍認為，年齡是腦白質(zhì)病變的獨立危險因素[15]。本研究在對無WMH組、WMH輕癥組、WMH中癥組、WMH重癥組四組一般資料分析后發(fā)現(xiàn)，年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=3.96，P＜0.05）；其中無WMH組與WMH重癥組、WMH輕癥組與WMH中癥組、WMH輕癥組與WMH重癥組兩組間年齡差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這提示W(wǎng)MH的嚴重程度可能有隨年齡的增大而加重的趨勢。Fazekas分級與年齡相關(guān)性分析也顯示，F(xiàn)azekas分級與年齡呈正相關(guān)（r=0.248，P＜0.05）。歐洲一項針對老年人的大樣本研究[16]發(fā)現(xiàn)，超過90%的被檢者存在不同程度的腦白質(zhì)病變，超過80歲的受檢者100%有腦白質(zhì)病變，這一發(fā)現(xiàn)支持了本研究結(jié)果，提示年齡是腦白質(zhì)病變的重要危險因素之一。

目前有研究指出，性別可能是導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的另一個重要因素。Sijens等[17]研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變患者中，女性患者多于男性患者；但在本研究中，發(fā)現(xiàn)四組性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.45，P＞0.05)，這與Seo等[18]的研究結(jié)果類似。這說明腦白質(zhì)病變發(fā)病率及程度在男性和女性之間差別不大，推測可能與原發(fā)性失眠患者發(fā)病年齡特征有關(guān)，由于年齡過大或過小受到的干擾因素較多，繼發(fā)性睡眠障礙危險因素也增加，故本研究納入受試者的年齡限制在14～60歲。

本研究試圖探討原發(fā)性失眠與Fazekas分級之間的規(guī)律，但因失眠患者就診過程較為復(fù)雜，病史采集主觀性較強，如合并高血壓等慢性病則與失眠的因果關(guān)系更難以界定，因此可能影響結(jié)果的準確性，希望未來研究的設(shè)計方案更加精細嚴謹。

原發(fā)性失眠患者隨著病情加重，腦白質(zhì)高信號范圍呈擴大趨勢，MRI Fazekas分級評分亦增加。Fazekas評分為臨床綜合評估失眠癥提供了較為客觀的影像學(xué)評價指標。