脾胃培源方聯(lián)合瑞巴派特治療慢性萎縮性胃炎增效作用及機(jī)制研究

梅 語，孫 琴，裴 蓓，李學(xué)軍*

（1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，合肥 230031；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，合肥 230061）

慢性萎縮性胃炎（CAG）是胃黏膜持續(xù)性損傷的慢性進(jìn)展性疾病[1]。作為“炎-癌轉(zhuǎn)化”的關(guān)鍵階段，延緩、阻斷、逆轉(zhuǎn)慢性萎縮性胃炎的進(jìn)展，成為中西醫(yī)共同的研究熱點(diǎn)[2]。瑞巴派特可緩解炎癥、改善慢性萎縮性胃炎臨床癥狀。中醫(yī)藥以辨證施治為原則，整體調(diào)理為主[3]，臨床療效逐漸受到患者認(rèn)可。李學(xué)軍教授基于“調(diào)平歸源”的學(xué)術(shù)思想，創(chuàng)立了脾胃培源方。本研究探討脾胃培源方聯(lián)合瑞巴派特治療慢性萎縮性胃炎的增效作用及可能的作用機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院2021 年1月—12 月收治的76 例脾胃虛弱型慢性萎縮性胃炎患者，按納入者意愿分為觀察組與對(duì)照組，各38 例。觀察組中男25 例，女13 例，年齡33 ～70 歲，平均（47.74±13.6）歲；對(duì)照組中男32 例，女6 例，年齡38 ～67 歲，平均（50.35±5.57）歲。本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2022-zj-37）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）脾胃虛弱型慢性萎縮性胃炎患者內(nèi)鏡及病理診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2017 年《中國慢性胃炎共識(shí)意見》[4]；2）脾胃虛弱證診斷符合《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）呼氣試驗(yàn)診斷 Hp 陽性者；2）胃黏膜病理有重度異性增生或癌變者；3）合并有消化器質(zhì)性病變者；4）無法控制的嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；5）無法遵循治療、配合復(fù)查者。

1.3 治療方法

對(duì)照組三餐前口服瑞巴派特片（購于浙江大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20020541，每片0.1 g），每次0.1 g。觀察組加用脾胃培源方顆粒劑（購自我院制劑室）治療。脾胃培源方方藥組成：白術(shù)20 g，炙黃芪18 g，石斛15 g，白芍10 g，香附10 g，劉寄奴6 g，溫水沖服，1 次1 袋，每天2 次。2 組均需規(guī)范服藥3 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 胃黏膜病理評(píng)分及療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中國慢性胃炎共識(shí)意見》[4]將慢性炎癥、活動(dòng)度、萎縮、腸化生分為無、輕、中、重4 個(gè)等級(jí)，分別計(jì)0、1、2、3 分?；顧z取材：取胃竇胃角3 塊、胃體2 塊，深度盡可能達(dá)到黏膜肌層，均由本院內(nèi)鏡室完成，交由本院病理科同一位醫(yī)師盲法閱片，保證病理結(jié)果的客觀性。

1.4.2 臨床癥狀療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 收集患者胃脘疼痛、上腹部脹滿、納差、噯氣反酸、便溏、神疲乏力癥狀指標(biāo)的積分，參照《中國慢性胃炎共識(shí)意見》中CAG 的分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)[4]和《慢性萎縮性胃炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)意見》脾胃虛弱證候特點(diǎn)[5]，根據(jù)程度分為無、輕、中、重4 個(gè)等級(jí)，分別計(jì)1、2、3、4 分。癥狀療效判定標(biāo)準(zhǔn)：1）臨床痊愈：本項(xiàng)積分較3 個(gè)月前降低≥95%。2）顯效：本項(xiàng)積分較3 個(gè)月前降低≥70%。3）好轉(zhuǎn)：本項(xiàng)積分較3 個(gè)月前降低≥30%。4）無效：本項(xiàng)積分較3 個(gè)月前降低程度＜30%。癥狀改善有效率=（總例數(shù)-無效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.4.3 血清指標(biāo)檢測 治療前后采用ELISA 法檢測2 組血清超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）、血清表皮生長因子（EGF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），嚴(yán)格遵照試劑說明書執(zhí)行。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，滿足正態(tài)分布應(yīng)用t檢驗(yàn)，不滿足正態(tài)分布應(yīng)用單因素方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后胃黏膜病理積分比較

見表1。

表1 2 組治療前后胃黏膜病理積分比較（±s，n = 38） 分

表1 2 組治療前后胃黏膜病理積分比較（±s，n = 38） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別時(shí)間慢性炎癥活動(dòng)度萎縮腸化生對(duì)照組治療前2.61±0.881.72±0.634.17±2.004.72±1.85治療后2.05±0.86#1.15±0.43#4.07±1.89#4.24±1.18#觀察組治療前2.24±0.921.48±0.454.19±1.664.55±1.89治療后1.53±0.44#△0.92±0.20#△2.99±1.10#△3.70±1.29#△

2.2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較

見表2。

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，n = 38） 分

表2 2 組治療前后中醫(yī)證候積分比較（±s，n = 38） 分

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別時(shí)間胃脘疼痛上腹部脹滿納差噯氣反酸便溏神疲乏力對(duì)照組 治療前2.44±0.491.13±0.612.14±0.411.24±0.492.97±0.073.46±0.25治療后1.23±0.52#0.74±0.35#1.40±0.45#1.20±0.25#1.05±0.50#2.43±0.28#觀察組 治療前1.29±0.541.25±0.622.10±0.721.38±0.572.12±0.183.97±0.17治療后0.86±0.43#△0.55±0.29#△1.09±0.40#△0.90±0.50#△1.52±0.16#△3.94±0.16#△

2.3 2 組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

見表3。

表3 2 組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s，n= 38）

表3 2 組治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)比較（±s，n= 38）

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別時(shí)間SOD/（nmol·L-1)NO/（nmol·L-1）MDA/（μmol·L-1）對(duì)照組治療前 79.50±8.5941.21±5.165.95±1.72治療后 80.73±9.00#79.76±5.76# 4.76±0.98#觀察組治療前 83.71±9.0042.55±5.275.99±1.63治療后122.73±14.76#△87.75±9.10#△3.80±1.03#△

2.4 2 組治療前后血清生長因子指標(biāo)比較

見表4。

表4 2 組治療前后血清生長因子指標(biāo)比較（±s，n = 38） μg·L-1

表4 2 組治療前后血清生長因子指標(biāo)比較（±s，n = 38） μg·L-1

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對(duì)照組比較，△P ＜0.05

組別時(shí)間EGFVEGF對(duì)照組 治療前53.64±7.32 8.17±2.20治療后39.60±10.96#10.74±1.46#觀察組 治療前51.00±7.32 8.22±1.80治療后37.52±6.82#△12.00±2.20#△

2.5 2 組臨床療效結(jié)果比較

見表5。

表5 2 組臨床療效結(jié)果比較（n= 38） 例

3 討論

幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染在慢性萎縮性胃炎的致病因素中占主要地位[6]，但目前并無研究表明，根除Hp，就可以完全消除慢性萎縮性胃炎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，Hp 陰性的慢性萎縮性胃炎患者發(fā)病機(jī)制和治療方案也需不斷探討和完善。近年來，胃黏膜微循環(huán)障礙在慢性萎縮性胃炎進(jìn)展中的影響逐漸受到關(guān)注。慢性萎縮性胃炎患者的胃黏膜微環(huán)境處于缺血缺氧狀態(tài)：一方面，此狀態(tài)下易形成氧自由基等炎性介質(zhì)，會(huì)造成血管內(nèi)皮損傷，引發(fā)炎癥反應(yīng)和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[7]；另一方面，會(huì)導(dǎo)致胃壁防御功能減退，使得胃黏膜更易被致病因素攻擊，出現(xiàn)胃黏膜損傷，進(jìn)一步加重黏膜萎縮[8]。

瑞巴派特作為多靶點(diǎn)的胃黏膜保護(hù)劑，抑制炎細(xì)胞生長，促進(jìn)前列腺素生成，增加胃黏液分泌和胃黏膜血流量，還可緩解損傷后的應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)黏膜微小血管新生，有助于修復(fù)胃黏膜[9]，目前常用于慢性萎縮性胃炎的臨床治療，但仍不能滿足減少組織病理損傷方面的臨床需要。作為胃黏膜保護(hù)因子，EGF、VEG 和PG 等多種細(xì)胞因子會(huì)參與受損的胃黏膜的愈合過程。EGF 的胃保護(hù)作用和血管擴(kuò)張作用是通過NO 途徑實(shí)現(xiàn)的[10]。VEGF 可通過調(diào)節(jié)NO 和PG的分泌促進(jìn)黏膜血管舒張[11]。NO 可以改善應(yīng)激所致的胃黏膜損傷，并通過維持血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞連續(xù)性，保持胃黏膜完整性，使胃黏膜的血流量穩(wěn)定在一定的基礎(chǔ)水平[12]。

慢性萎縮性胃炎屬于中醫(yī)“胃痛”“痞滿”范疇。患者先天體弱、情志影響、年老病久等損傷，脾胃損傷、氣血生化不足，胃黏膜會(huì)萎縮[13]。脾胃氣虛、肝胃不和、氣滯血瘀是慢性萎縮性胃炎的核心證候。因此，中醫(yī)治療慢性萎縮性胃炎需遵循“虛則補(bǔ)之”原則，以健脾培源為主導(dǎo)，同時(shí)注重理氣活血化瘀。李學(xué)軍依“益氣和中、培補(bǔ)脾胃”的制方依據(jù)創(chuàng)立的脾胃培源方。方中黃芪、白術(shù)益脾胃，扶正氣，為君。香附解肝郁，白芍補(bǔ)脾血，石斛養(yǎng)胃陰，益胃養(yǎng)陰，調(diào)和營衛(wèi)，三藥共為臣。劉寄奴消積行氣，為佐使藥。諸藥合用，補(bǔ)氣健脾、滋陰活血、固本培源。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究[14]表明，黃芪的多糖類成分可以調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)神經(jīng)，減少炎性遞質(zhì)的釋放，緩解黏膜損傷。隋海濤等[15]的臨床研究表明，黃芪注射液治療多次后，血清中SOD 升高，MDA 降低。MDA 反映了細(xì)胞受氧自由基損傷的程度，SOD 可以清除自由基。白術(shù)多糖減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)引起的免疫功能障礙，還可有效抑制胃黏膜上皮細(xì)胞的凋亡；白術(shù)提取物促進(jìn)潰瘍愈合的機(jī)制，可能與其可以刺激腸上皮細(xì)胞遷移和增殖的功能有關(guān)[16]。香附可以促進(jìn)血液循環(huán)，增強(qiáng)胃動(dòng)力，促進(jìn)平滑肌增殖，修復(fù)潰瘍，對(duì)胃黏膜具有保護(hù)作用；還可以通過減少NO 的生成、SOD 上升來完成抗炎、抗氧化應(yīng)激、抑制腫瘤生長的作用[17]。白芍能抑制局部NO 和PGE2 合成和釋放、降低氧化應(yīng)激損傷、改善微炎癥狀態(tài)，還可以維持黏膜的血流量[18]。石斛可以顯著提高損傷后胃組織中的EGF 蛋白的表達(dá)水平，EGF可以增加胃黏膜的血流量[19]；劉寄奴能增強(qiáng)機(jī)體氧自由基清除能力、抑制炎性因子的聚集與釋放，改善萎縮胃黏膜的微循環(huán)灌注，并建立側(cè)支循環(huán)，使缺血缺氧狀態(tài)得到改善，降低胃黏膜損傷，其發(fā)揮藥理作用可能與EGF 有關(guān)[20]。

本研究結(jié)果顯示，2 組臨床癥狀改善，胃黏膜病理積分下降，SOD、NO、VEGF 水平升高，EGF、MDA 含量降低，且觀察組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組?？紤]可能與兩藥協(xié)同應(yīng)用，一方面可以增強(qiáng)消除自由基的功能，減少氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)胃黏膜的損傷；另一方面，可能與兩藥應(yīng)用后增加胃黏膜血流量，改善黏膜微循環(huán)缺血缺氧的狀態(tài)，并促進(jìn)損傷黏膜細(xì)胞的再生，增強(qiáng)黏膜屏障的能力有關(guān)。

綜上，脾胃培源方聯(lián)合瑞巴派特可以減輕慢性萎縮性胃炎患者臨床癥狀和胃黏膜損傷，在改善機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)和促進(jìn)血管內(nèi)皮生長方面療效明顯，對(duì)使用瑞巴派特有增效作用。近些年，中西醫(yī)結(jié)合治療因治療方案個(gè)性化、不良反應(yīng)小而成為慢性萎縮性胃炎重要治療方式之一?；诖?，本團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步探究脾胃培源方的作用機(jī)制及臨床指導(dǎo)意義。