復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合他克莫司軟膏及308 nm準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)皮損的修復(fù)效果觀察

[摘要]目的：探討復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合他克莫司軟膏及308 nm準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)的療效。方法：選取2022年3月-2022年9月南方醫(yī)科大學(xué)附屬小欖醫(yī)院收治的80例白癜風(fēng)患者，隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組40例。對照組給予他克莫司軟膏及308 nm準(zhǔn)分子光治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用復(fù)方甘草酸苷片，持續(xù)治療12周，比較兩組皮損修復(fù)情況、血清指標(biāo)及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組治療有效率82.50%，高于對照組的62.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，觀察組皮損面積小于對照組，皮損色素積分高于對照組（P＜0.05）；觀察組治療后血清炎性因子白介素4（IL-4）水平高于對照組，白介素17（IL-17）、干擾素-γ（IFN-γ）水平低于對照組（P＜0.05）；治療后，觀察組外周血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合他克莫司軟膏及308 nm準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)，可顯著減少患者皮損面積，減少炎性損傷，改善免疫功能紊亂。

[關(guān)鍵詞]白癜風(fēng)；皮損修復(fù)；308 nm準(zhǔn)分子光；他克莫司；復(fù)方甘草酸苷片

[中圖分類號(hào)]R758.41? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2023）04-0084-04

Repair Effect of Compound Glycyrrhizin Tablet Combined with Tacrolimus Ointment and 308 nm Excimer Light on Skin Lesions in Vitiligo

XU Wanni1，LIU Jing1，YANG Guangzhi2

（1.Department of Dermatology，the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou 510405，Guangdong，China; 2.Department of Dermatology，Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University，Zhongshan 528415，Guangdong，China）

Abstract： Objective? To explore the repair effect of compound glycyrrhizin tablet combined with tacrolimus ointment and 308 nm excimer light on skin lesions in vitiligo. Methods? A total of 80 patients with vitiligo and skin lesions in Xiaolan Hospital Affiliated to Southern Medical University were enrolled and randomly divided into control group （40 cases， tacrolimus ointment and 308 nm excimer light） and observation group （40 cases， compound glycyrdine tablets on basis of control group） between March and September 2022. All were treated for 12 weeks. The skin lesions repair， serum indexes and occurrence of adverse reactions in the two groups were compared. Results? The response rate of treatment was higher in observation group than control group （82.50% vs 62.50%， P＜0.05）. After treatment， area of skin lesions was smaller， and score of skin lesion pigment was higher in observation group （P＜0.05）. After treatment， level of serum interleukin-4 （IL-4） was higher in observation group than control group， while levels of interleukin-17 （IL-17） and interferon-γ （IFN-γ） were lower in observation group （P＜0.05）. After treatment， levels of peripheral blood immunoglobulins （IgA， IgG， IgM） were lower in observation group than control group （P＜0.05）. The incidence of adverse reactions in the two groups was similar （P＞0.05）. Conclusion? Compound glycyrrhizin tablet combined with tacrolimus ointment and 308 nm excimer light can significantly reduce area of skin lesions， relieve inflammatory injury and improve immune dysfunction in vitiligo patients.

Key words： vitiligo; skin lesion repair; 308 nm excimer light; tacrolimus; compound glycyrrhizin tablet

白癜風(fēng)臨床上較為常見，臨床表現(xiàn)為皮膚乳白色皮損，皮損處光滑、無皮疹、界限清晰，常見于手臂、顏面部及生殖器處[1]。白癜風(fēng)可發(fā)生于任何年齡段，且以青壯年更為多見，全球患病率達(dá)1%～3%[2]。目前，治療白癜風(fēng)的方式較多，患者不同個(gè)體療效差異較大。作為新型光療法，308 nm準(zhǔn)分子光屬UVB范疇，具有靶向作用和光化學(xué)分解作用，激光達(dá)真皮淺層后，清除白斑浸潤淋巴細(xì)胞，刺激皮損部位的黑色素分泌，達(dá)到白斑消除作用[3]。他克莫司為免疫調(diào)節(jié)抑制劑，可抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶活性，促進(jìn)酪氨酸酶表達(dá)，加強(qiáng)黑色素生成，同時(shí)還可通過影響角質(zhì)形成細(xì)胞達(dá)到黑素細(xì)胞及其母細(xì)胞的生長，為黑素細(xì)胞的遷移提供有利環(huán)境[4]。復(fù)方甘草酸苷片中甘草酸可減緩類固醇，具有類糖皮質(zhì)激素以及抗炎作用，減少黑素細(xì)胞損傷，促進(jìn)黑素細(xì)胞功能恢復(fù)[5]。本研究將復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合應(yīng)用于他克莫司軟膏及308 nm準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)患者中，旨在為白癜風(fēng)的臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2022年3月-2022年9月筆者醫(yī)院收治的80例白癜風(fēng)患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組40例。觀察組男19例，女21例；年齡21～58歲，平均（35.56±5.61）歲；病程8個(gè)月～7年，平均（3.58±1.10）年；疾病分型：局限性14例，散發(fā)性10例，泛發(fā)性5例，肢端性11例；對照組男18例，女22例；年齡23～59歲，平均（36.26±4.93）歲；病程7個(gè)月～8年，平均（3.73±1.09）年；疾病分型：局限性16例，散發(fā)性9例，泛發(fā)性5例，肢端性10例。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，患者及家屬均知情同意。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《臨床皮膚病學(xué)》白癜風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②皮損6個(gè)月內(nèi)變化不明顯，處于穩(wěn)定期；③入組前2個(gè)月內(nèi)，未應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期服用免疫抑制劑者；②合并嚴(yán)重器質(zhì)、功能性疾病者；③合并嚴(yán)重內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、腫瘤疾病等；④存在紫外線過敏情況或有其他相關(guān)治療禁忌證者；⑤有白內(nèi)障或青光眼病史者；⑥合并抗凝血障礙者；⑦妊娠或哺乳期女性。

1.3 方法：對照組采用308 nm準(zhǔn)分子光（武漢奇致，型號(hào)ML-7085）照射，光斑大小、照射距離分別為6.0cm×3.0 cm、1.5 cm，2次/周。初始能量100～500 mJ/cm2，在正常皮膚上測定MED作為初始能量，對于面部與大腿內(nèi)側(cè)則調(diào)低能量；而對于四肢末端，可將皮損能量調(diào)高。依首次療效調(diào)整后續(xù)治療能量，未出現(xiàn)紅斑則調(diào)節(jié)能量至100 mJ/cm2；紅斑出現(xiàn)但持續(xù)不足24 h時(shí)則將能量提升10%～30%；紅斑出現(xiàn)且持續(xù)24～72 h，則能量不變；紅斑出現(xiàn)且持續(xù)72 h以上，則將能量降低10%～30%。外涂他克莫司軟膏（四川明欣藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20123430），2次/天，以白斑為界，持續(xù)治療12周；觀察組他克莫司軟膏及308 nm準(zhǔn)分子光治療方式與頻率同對照組，在此基礎(chǔ)上加用復(fù)方甘草酸苷片[Akiyama Jozai Co.，Ltd.（日本），衛(wèi)材（中國）藥業(yè)有限公司分裝，J20130077]口服，給藥劑量50～75 mg，3次/天，持續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效評估：于治療12周后進(jìn)行療效評估，參照《黃褐斑和白癜風(fēng)的診療標(biāo)準(zhǔn)》[7]。痊愈：白斑完全消退；顯效：皮損恢復(fù)50%以上；好轉(zhuǎn)：皮損恢復(fù)10%～49%；無效：皮損恢復(fù)面積不足10%。

1.4.2 皮損面積和皮損色素積分：于治療前及治療12周后評估，皮損面積測量方法：標(biāo)記皮損邊緣，以1 mm×1 mm透明網(wǎng)格紙測量，采取四舍五入。皮損色素積分[8]：0分：皮損為純白色，未有色素沉著；1分：皮損呈淡白色，色素少量沉著；2分：皮損呈現(xiàn)淡褐色，存在較多色素沉著；3分：皮損呈黃褐色，接近正常。

1.4.3 血液指標(biāo)：于治療前及治療12周后取患者空腹靜脈血5 ml，免疫球蛋白IgM、IgG、IgA測定采用免疫比濁法。另外2 ml進(jìn)行離心處理（室溫，3 000 r/min，10 min），將血清分離，炎性因子白細(xì)胞介素17（IL-17）、白細(xì)胞介素4（IL-4）、干擾素-γ（IFN-γ）水平檢測均采用化學(xué)發(fā)光法，試劑盒來自南京艾拓生物，嚴(yán)格按說明書操作。

1.4.4 不良反應(yīng)：比較兩組治療過程中皮膚灼熱、皮膚瘙癢、紅斑、水皰等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料滿足正態(tài)分布且方差齊性以（x?±s）表示，組間比較通過獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較：觀察組治療有效率82.50%，高于對照組的62.50%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。觀察組典型病例見圖1～2。

2.2 兩組皮損面積與皮損色素積分比較：觀察組治療后皮損面積小于對照組，皮損色素積分高于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組炎性指標(biāo)水平比較：兩組治療前炎性指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后血清IL-4水平較治療前升高，且觀察組高于對照組，IL-17、IFN-γ水平較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組外周血免疫球蛋白水平比較：兩組治療前外周血免疫球蛋白水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后外周血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

3? 討論

關(guān)于白癜風(fēng)病因病機(jī)尚存在一定的爭議，目前認(rèn)為自身免疫因素、多種易感基因與環(huán)境致黑素細(xì)胞免疫破壞是疾病發(fā)生的重要原因，外周血、皮損處細(xì)胞因子相互作用可引起患者病情加重[9]。

308 nm準(zhǔn)分子光可抑制朗格漢斯細(xì)胞表面復(fù)合體Ⅱ表達(dá)，降低三磷酸腺苷酶活性，使皮損浸潤T淋巴細(xì)胞凋亡，促進(jìn)多種炎性因子釋放，刺激毛根鞘黑素細(xì)胞分化，增加黑色素生成，加速復(fù)色，使白斑消退[10]。他克莫司由鏈霉菌產(chǎn)物提取，是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制，具免疫調(diào)節(jié)活性，可靶向作用于淋巴細(xì)胞，抑制其免疫活性，阻止白癜風(fēng)的進(jìn)展。他克莫司軟膏與308 nm準(zhǔn)分子光治療不僅可減少T淋巴細(xì)胞活化，促進(jìn)殘留黑素細(xì)胞增殖，同時(shí)參與炎癥和免疫過程，達(dá)到縮小或消除白斑的目的。復(fù)方甘草酸苷片中，甘草酸可減緩糖皮質(zhì)激素代謝，可改善機(jī)體異常免疫，幫助黑素細(xì)胞功能恢復(fù)[11]。本研究在他克莫司軟膏及308 nm準(zhǔn)分子光治療的基礎(chǔ)上將復(fù)方甘草酸苷片應(yīng)用于白癜風(fēng)患者的治療中，療效較佳。

本研究顯示，觀察組治療有效率82.50%，高于對照組62.50%，同時(shí)治療后觀察組皮損面積小于對照組，皮損色素積分高于對照組，提示復(fù)方甘草酸苷片、他克莫司軟膏及308 nm準(zhǔn)分子光治療具有協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用效果較佳。白癜風(fēng)患者機(jī)體自身免疫出現(xiàn)異常，IFN-γ屬于Th1細(xì)胞，是黑素細(xì)胞旁分泌抑制劑，可促進(jìn)生成一氧化氮合酶，損害黑素細(xì)胞；IL-4屬于Th2細(xì)胞，Th1/Th2保持平衡，才可有效維持機(jī)體免疫穩(wěn)定。IL-17為早期致炎啟動(dòng)因子，可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞等，破壞微環(huán)境平衡[12-13]。本研究中觀察組治療后IL-4水平高于對照組，IFN-γ、IL-17水平低于對照組，表明聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷片可減少炎癥因子對黑素細(xì)胞產(chǎn)生的損傷，刺激其增殖，從而提升治療效果，復(fù)方甘草酸苷直接與磷脂酶A2結(jié)合，作用于花生四烯酸，抑制其活化，發(fā)揮抗炎作用。相關(guān)研究顯示免疫因素是白癜風(fēng)發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素，但其機(jī)制不清，白癜風(fēng)的發(fā)病與自身免疫功能紊亂密切相關(guān)。自身免疫活動(dòng)中，IgA、IgM和IgG主要生理功能為結(jié)合抗原、活化補(bǔ)體、促進(jìn)致病菌吞噬和溶解，獨(dú)特型抗體形成復(fù)雜免疫網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)行免疫替代與調(diào)節(jié)雙重作用，增強(qiáng)機(jī)體抗感染功能[14]。既往研究顯示[15]白癜風(fēng)患者體液免疫亢進(jìn)，IgA、IgM、IgG呈現(xiàn)高表達(dá)水平。本研究中觀察組治療后IgA、IgG水平低于對照組，提示白癜風(fēng)患者經(jīng)復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合治療后可改善患者體液免疫亢進(jìn)，可能是由于應(yīng)用復(fù)方甘草酸苷片可增強(qiáng)Th細(xì)胞活性，促進(jìn)各種類型細(xì)胞因子生成，另外，對細(xì)胞免疫的影響還可能提高B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞的活性，使免疫球蛋白恢復(fù)至正常，從而促進(jìn)免疫功能恢復(fù)。本研究的不足之處在于未對白癜風(fēng)治療后復(fù)發(fā)情況作隨訪研究，后續(xù)將作進(jìn)一步隨訪，觀察疾病復(fù)發(fā)情況。探討復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合他克莫司軟膏及308 nm準(zhǔn)分子光治療在白癜風(fēng)復(fù)發(fā)控制方面的效果。

綜上，復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合他克莫司軟膏及308 nm準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)可顯著減少患者皮損面積，減少炎性損傷，改善免疫功能紊亂。

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[收稿日期]2023-01-31

本文引用格式：徐婉妮，劉靖，楊廣智，等.復(fù)方甘草酸苷片聯(lián)合他克莫司軟膏及308 nm準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)皮損的修復(fù)效果觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2023，32（4）：84-87.